心臟外科國手術期連續(xù)性腎臟替代治療專家共識（完整版）心臟手術相關急性腎損傷（cardiacsurgeryassociated-acutekidneyinjury，CSA-AKI）是心臟手術后常見的嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率為1%?40%,其中10%?20%的患者需行連續(xù)性腎臟替代治療（continuousrenalreplacementtherapy,CRRT），病死率為40%?80%。早期使用CRRT，尤其在嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)之前進行治療，有助于改善患者的腎功能、降低病死率。中國心臟重癥CRRT專家共識工作組基于循證醫(yī)學證據(jù)及臨床經(jīng)驗制定心臟外科圍手術期CRRT應用專家共識。共識的推薦強度由推薦級別及證據(jù)等級組成。推薦級別：工類，已證實和（或）一致公認有效；H類，有效性的證據(jù)尚有矛盾或有不同觀點；Ha類，有關證據(jù)和（或）觀點傾向于有效；Hb類：有關證據(jù)和（或）觀點尚不能充分說明有效；m類，已證實和（或）一致公認無效并在有些病例可能有害，不推薦應用。證據(jù)水平：證據(jù)水平A，資料來源于多項隨機臨床試驗或薈萃分析；證據(jù)水平B，資料來源于單項隨機臨床試驗或多項非隨機試驗；證據(jù)水平C,專家共識和（或）小型試驗結(jié)果。心臟外科CRRT應用指征臨床廣泛認同血流動力學狀態(tài)是決定啟動CRRT治療的主要因素。心臟外科手術患者要求血流動力學穩(wěn)定、避免容量超負荷，因此在選擇腎臟替代治療時，傾向于連續(xù)性的治療模式。改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）在2012年建議對血流動力學不穩(wěn)定的患者使用CRRT，而不是間歇性腎臟替代治療。CRRT在腎功能未恢復之前可避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，如代謝性酸中毒、高鉀血癥，容量超負荷等。對于心臟外科術后患者而言，血流動力學變化十分迅速，需要進行CRRT介入的時機要早于KDIGO3級。在心外科ICU使用CRRT治療的適應證總結(jié)為以下七點：.容量超負荷：當患者容量超出其循環(huán)負荷時，心臟室壁張力增加，心內(nèi)膜下心肌缺血，心肌氧耗增加，氧債增加，循環(huán)不穩(wěn)定，甚至出現(xiàn)低心排血量綜合征;肺間質(zhì)水腫，增加氧彌散面積，引起通氣血流比例失調(diào)，降低血氧分壓，加重氧債的出現(xiàn)；左心功能不全還會引起肺動脈高壓，加重右心功能不全，出現(xiàn)右心容量過負荷，導致體循環(huán)血液回流障礙，出現(xiàn)組織水腫；組織間隙水腫會加重細胞水腫，影響細胞對氧的利用，加重氧債。右心容量超負荷，引起中心靜脈壓力升高，也會導致腎臟淤血，降低腎臟灌注壓力，進一步加重腎功能不全。心臟外科手術患者是否處于容量超負荷狀態(tài)應根據(jù)患者原發(fā)心臟疾病、心臟結(jié)構(gòu)病理改變、心臟病理生理改變及處于疾病不同時期綜合判斷。吠塞米沖擊試驗是一項很好的預測利尿劑抵抗的方法，如試驗陰性，聯(lián)合應用多種類型利尿劑仍無效，則可診斷為利尿劑抵抗。推薦意見1(naA):容量超負荷，尿量＜0.5ml/(h-kg)連續(xù)6h伴或不伴利尿劑抵抗時，考慮開始CRRT治療。.嚴重代謝性酸中毒：心肌收縮力：酸中毒時H+與Ca2+競爭，抑制Ca2+與肌鈣蛋白鈣受體結(jié)合，降低心肌收縮力，使心室射血減少，引起低心排血量綜合征。毛細血管：H+濃度增加時毛細血管前括約肌對兒茶酚胺類的反應性降低，出現(xiàn)松弛擴張；但微靜脈、小靜脈此效應不敏感，仍能在一定H+濃度內(nèi)保持原有的管腔內(nèi)徑。這種前括約肌松弛而后括約肌緊張的微循環(huán)狀態(tài)，導致毛細血管容量不斷擴大，回心血量減少，血壓下降，嚴重時可發(fā)生休克。心律失常：細胞外液H+濃度升高時，H+進入細胞內(nèi)置換出K+，使血鉀濃度升高而出現(xiàn)高鉀血癥，表現(xiàn)為心臟傳導阻滯和室顫。神經(jīng)系統(tǒng)：代謝性酸中毒時神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙主要表現(xiàn)為抑制，嚴重者可發(fā)生嗜睡或昏迷。推薦意見2(HaB):患者嚴重代謝性酸中毒，pH值持續(xù)＜7.2，剩余堿＜-8mmoL/L時，可考慮開始CRRT治療。.代謝產(chǎn)物堆積：血清肌酐及尿素氮濃度升高會出現(xiàn)糖代謝障礙、脂質(zhì)代謝障礙、蛋白質(zhì)和氨基酸代謝失調(diào)等，影響細胞正常代謝及能量利用。對于心臟外科術后急性腎功能不全患者，肌酐和尿素氮升高不是進行血液凈化治療的主要原因，更多考慮的是腎臟外因素。早期給予CRRT治療清除代謝產(chǎn)物可有效提高住院患者30d生存率。因此，當血清尿素氮在43~168mg/dl(15?60mmol/L)、血清肌酐在3.6?4.3mg/dl(318-380mmol/L)時或較患者基線水平增加2倍時，可考慮開始CRRT治療，以期改善患者預后。推薦意見3(HaB):患者血清肌酐值處于KDIGO2級(血清肌酐值較基線水平增加2~2.9倍)時，可考慮開始CRRT治療。.高鉀血癥:血清鉀離子水平對于維持心肌細胞的靜息電位、興奮性和自律性有重大意義。高鉀血癥使細胞內(nèi)外鉀濃度差縮小，靜息電位降低，鈉離子內(nèi)流不足，動作電位0期上升速度及幅度降低，導致傳導變慢或消失，造成房內(nèi)、室內(nèi)及房室傳導阻滯，心肌興奮性受到抑制導致心臟停搏。高鉀血癥可致各種心律失常的發(fā)生，主要表現(xiàn)為竇性心動過緩、傳導阻滯和異位心律失常。推薦意見4(HaB):血鉀>6.0mmol/L且對胰島素和利尿治療不敏感時，應考慮給予CRRT治療。.橫紋肌溶解綜合征:主動脈夾層造成血管狹窄或閉塞，引起肢體或臟器缺血壞死，導致筋膜間隙綜合征，是大血管外科患者的特點。這類患者會出現(xiàn)肌肉牽拉痛、肌緊張、肢體腫脹、醬油色尿等表現(xiàn)，實驗室檢查可見血清磷酸激酶升高，血清及尿液中肌紅蛋白陽性。隨著橫紋肌溶解，大量肌紅蛋白進入血液，導致多器官功能障礙綜合征(MODS)，尤其對腎臟損傷更為嚴重。尿液pH<5.6時，進入腎小管的肌紅蛋白離解成鐵色素和鐵蛋白從而對腎小管上皮細胞產(chǎn)生毒性，同時大量肌紅蛋白管型阻塞腎小管引起急性腎功能衰竭（arf）。premru等研究發(fā)現(xiàn)，當血清中肌紅蛋白＞15000ug/L時，約有64.9%的患者出現(xiàn)急性腎損傷，其中28%需行血液凈化治療。對于有橫紋肌溶解者，當其肌酐水平較基線增加2倍時問考慮行CRRT治療。CRRT可明顯清除血液中肌紅蛋白，治療效果優(yōu)于單純進行水化及堿化尿液。如有條件，此類患者可考慮選擇高通量濾器及高劑量治療方案，以加快清除血液中的肌紅蛋白。推薦意見5（HaB）:橫紋肌溶解造成的高肌紅蛋白血癥合并筋膜間隙綜合征，及時給予CRRT治療可減少MODS的發(fā)生，尤其是急性腎功能不全。.低心排出量綜合征（LCOS）:低心排時心肌收縮力下降造成腎臟灌注減少，急性腎損傷及腎功能不全發(fā)生率高。根據(jù)心肺功能情況選擇利尿治療，利尿劑抵抗現(xiàn)象多見，利尿效果不佳時可選擇增加利尿劑劑量、以持續(xù)泵入方式給藥、聯(lián)合不同作用機制利尿藥物、使用重組人腦利鈉肽。大部分現(xiàn)有利尿藥物均可不同程度增加腎臟損傷。當大劑量血管活性藥物不能良好維持循環(huán)穩(wěn)定、利尿劑抵抗、肺水腫、組織器官灌注不足酸中毒時應積極行CRRT。LCOS患者心肌收縮力減低，循環(huán)多不穩(wěn)定，需較大劑量血管活性藥物。血管活性藥物劑量可參考血管活性肌力藥物評分（VIS）,評分越高，提示循環(huán)越不穩(wěn)定，心臟功能越差，發(fā)生腎臟功能不全的概率越高。大部分LCOS患者進行腎臟替代治療目的在于容量及內(nèi)環(huán)境調(diào)整，同時減少心肌做功耗氧，以使心臟休息。對于相對容量超負荷的患者，可選擇單純超濾，如同時合并代謝產(chǎn)物堆積可選擇連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）或連續(xù)靜-靜脈透析濾過（CVVHDF）模式。在進行容量和內(nèi)環(huán)境調(diào)整過程中嚴密監(jiān)測患者循環(huán)改善情況，隨時調(diào)整目標治療劑量，做到個體化治療。推薦意見6（HaC）:LCOS導致腎功能不全利尿劑抵抗時行CRRT治療。推薦意見7（Ha8）:心臟外科術后急性腎損傷患者腎臟替代治療時機的選擇，應充分評估患者內(nèi)環(huán)境狀態(tài)，綜合分析血清電解質(zhì)（高鉀血癥及嚴重的高鈉血癥）、酸堿平衡、滲透壓、液體容量及心臟功能和代謝產(chǎn)物水平等，做到個體化治療。不必滿足所有條件才啟動CRRT治療，而是分析患者迫切需要解決的問題，選擇恰當時機開始CRRT治療。.重組人腦利鈉肽與CRRT:重組人腦利鈉肽可改善外周血管阻力（SVR）、左心室收縮末期壓力（LVESP）、左心室舒張末期壓力（LVEDP）、肺毛細血管楔壓（PCWP）和右心房壓力（RAP）等血流動力學參數(shù)，使心臟前后負荷有所降低，減低心肌氧耗，改善心臟功能，增加外周組織器官灌注。其可抑制醛固酮系統(tǒng)過度激活，改善腎臟灌注，使部分因心臟外科術后腎臟灌注不足造成的腎功能不全患者受益，降低CRRT治療的發(fā)生率，還可縮短住院率和180d死亡率。很多研究顯示重組人腦利鈉肽治療并不增加患者腎功能惡化、CRRT治療風險和患者全因死亡率。推薦意見8（nbC）：重組人腦利鈉肽可使因腎臟灌注不足造成的腎功能不全患者受益。超聲引導穿刺在CRRT通路建立中的價隨著重癥超聲技術的普及，超聲引導下穿刺越來越多地被應用于深靜脈置管操作中。超聲檢查可完成穿刺前目標血管的評估，避免血管位置解剖變異造成穿刺困難，穿刺前排除靜脈內(nèi)血栓形成，可避免盲穿后血管損傷形成血腫，同時也可評估目標血管的位置及深度，為準確穿刺創(chuàng)造良好基礎。在整個穿刺及置入血濾導管的過程中，超聲作為可視化無創(chuàng)監(jiān)測手段，對穿刺針的走行路徑，Seldinger導絲是否準確進入目標血管提供精準的可視化指導，減少穿刺并發(fā)癥，降低置管風險，改善預后，提高生存率。推薦意見9（工人）：對目標靜脈進行穿刺置管時，推薦超聲引導下完成操作。CRRT通路目標靜脈的選擇頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈及股靜脈均可作為心臟外科ICU患者CRRT通路備選靜脈。心臟外科術后患者多有頸內(nèi)靜脈中心靜脈導管、肺動脈漂浮導管，以監(jiān)測中心靜脈壓、肺動脈壓，測量心排血量、輸注血管活性藥物及輸液治療。為了避免血液中血管活性藥物水平不穩(wěn)定，甚至達不到治療劑量，盡量避免選擇頸內(nèi)靜脈作為CRRT通路；同時，心臟外科術后患者血流動力學不穩(wěn)定，需預留出體外膜肺氧合（ECMO）導管施工區(qū)域。血濾中心靜脈留置導管的直徑較粗，鎖骨下靜脈穿刺并發(fā)癥處理相對困難，不首選鎖骨下靜脈作為CRRT通路。心臟外科術后患者早期治療多在床單位內(nèi)進行，多以股靜脈作為目標靜脈。多項研究表明，股靜脈穿刺后給予嚴格皮膚消毒，其感染風險與頸內(nèi)靜脈無顯著差異，且能有效避免血液中藥物濃度不穩(wěn)定。推薦意見10（HaB）:股靜脈可為心外科術后CRRT通路的首選靜脈，右側(cè)頸內(nèi)靜脈為次選靜脈。近年來CRRT逐漸取代間斷透析替代治療（IHD）成為ICU中主流的治療方式。世界范圍內(nèi)采用CVVH模式較為多見，這種模式可通過對流方式清除體內(nèi)水溶性代謝產(chǎn)物，同時可進行超濾，清除體內(nèi)多余水分，維持液體平衡。有研究顯示，CVVHDF模式對于嚴重酸中毒治療效果優(yōu)于CVVH模式，這種模式通過對流和彌散方式清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物，同時也可進行超濾作業(yè)。隨著應用經(jīng)驗的積累和枸椽酸抗凝技術的優(yōu)化，CVVHDF的臨床應用范圍逐漸擴大。CVVHDF模式可通過調(diào)整置換液與透析液的比例，實現(xiàn)CVVH或CVVHD治療模式，在進行一套管道預充后，可選擇三種治療模式，無需更換治療模式和管路的連接，節(jié)約時間。同時CVVHDF模式的血液流速要比CVVH低，對于血流動力學欠穩(wěn)定的心臟外科術后患者更加安全。腎臟替代治療技術逐步發(fā)展，融合了IHD和CRRT兩種傳統(tǒng)治療手段的低劑量每日透析(SLEDD)開始應用于臨床，但目前臨床應用還比較有限，尚無大規(guī)模的臨床報道。推薦意見11(HaB):CVVHDF模式對于血流動力學欠穩(wěn)定的CSA-AKI患者更具有治療價值。抗凝方式選擇進行CRRT過程中，離體血液會與管道及濾器接觸，激發(fā)人體凝血系統(tǒng)，因此需要進行抗凝治療。目前臨床采用的抗凝方式有兩種：局部抗凝和全身抗凝。.局部抗凝：局部抗凝包括枸椽酸抗凝和肝素-魚精蛋白抗凝，目前臨床使用枸椽酸局部抗凝成為主流，后者較少使用。枸椽酸抗凝指血液離體進入管道后與枸椽酸混合，枸椽酸與血液內(nèi)鈣離子鰲合而發(fā)揮抗凝作用。經(jīng)過凈化的血液返回體內(nèi)前，補充離子鈣，恢復其凝血功能。濾器后游離鈣在0.2?0.4mmol/L即可達到良好抗凝效果，體內(nèi)游離鈣離子在1.0?1.2mmol/L即達到了良好的中和效果。目前的一體化枸椽酸技術可很好地將血泵與枸椽酸泵聯(lián)動，廢液泵與鈣泵聯(lián)動，避免抗凝不足或過度。局部抗凝對于使用后稀釋法治療者更為恰當，一方面可進行抗凝治療，延長濾器使用壽命，提高濾過效率；另一方面可減少肝素誘導血小板減少癥(HIT)的發(fā)生。心臟外科術后患者出血風險較高，局部抗凝減少對體內(nèi)凝血系統(tǒng)擾動，優(yōu)勢較全身抗凝明顯。2012年開始，KDIGO的AKI臨床實踐指南指出，無論患者出凝血狀態(tài)如何，只要沒有枸椽酸抗凝禁忌證，如重度肝功能不全、肝性腦病、嚴重的活動性出血等，枸椽酸局部抗凝都是行CRRT治療的抗凝首選。推薦意見12(HaB):枸椽酸局部抗凝是無枸椽酸抗凝禁忌證患者進行CRRT治療的首選抗凝方案。.全身抗凝:全身抗凝是指靜脈或血濾管道內(nèi)持續(xù)泵入肝素、阿加曲班、甲磺酸萘莫司他等抗凝藥物，或皮下注射低分子肝素，實現(xiàn)體內(nèi)與血濾管道共同抗凝治療，目前臨床應用最多還是肝素全身抗凝。泵入的肝素在體內(nèi)及血濾管道內(nèi)部同時存在，以發(fā)揮抗凝作用。這種抗凝方法臨床使用歷史長，抗凝方案相對成熟。肝素半衰期短，體內(nèi)存留時間有限，如出現(xiàn)出血需要進行中和時，可選用魚精蛋白，避免增加出血風險；但其依然存在破壞體內(nèi)自身凝血機制的風險，易出現(xiàn)顱內(nèi)及消化道出血等嚴重并發(fā)癥，且容易導致HIT的發(fā)生。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，可逆性結(jié)合抑制凝血酶，使用過程中在達到抗凝同時，可避免出現(xiàn)HIT，該藥對腎功能無影響，但當肝功能不全時，應調(diào)整劑量。目前對于阿加曲班抗凝還無統(tǒng)一的方案可循。甲磺酸萘莫司他是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，半衰期5?8min，全身抗凝效果較弱，且能被帶有負電荷的濾膜吸附，因此不能用于聚丙烯睛濾過膜的抗凝。推薦意見13(HaB):對于存在枸椽酸局部抗凝禁忌證者，可采用肝素、阿加曲班等進行全身抗凝，應用之前要充分評估患者出血風險。.抗凝有效性及安全性監(jiān)測:對于抗凝，既要監(jiān)測其有效性，又要重視其安全性。采用枸椽酸局部抗凝時，要監(jiān)測濾器后離子鈣濃度，同時也要進行血栓彈力圖的監(jiān)測，以便及時調(diào)整抗凝方案。對于肝功能異常者，需要監(jiān)測天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和總膽紅素（TBiL）水平。選擇肝素及低分子肝素全身抗凝者，需要監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT）在60~80s。同時監(jiān)測血小板數(shù)量變化，以便及時發(fā)現(xiàn)HIT，當血小板數(shù)量<50x109/L時需停止使用肝素。監(jiān)測這些指標的目的在于：（1）良好的掌握凝血功能變化，尤其對于肝功能不全者更加重要；（2）最大限度延長濾器壽命，以達到良好的治療效果；（3）避免在肝功能不全者中出現(xiàn)枸椽酸蓄積，以免導致低鈣血癥發(fā)生；（4）及時發(fā)現(xiàn)HIT，避免其引發(fā)的惡性并發(fā)癥。肝功能不全時枸椽酸抗凝：鈣離子為凝血過程中重要因子，可促進凝血因子皿、凝血酶和纖維蛋白的形成及激活血小板釋放反應等。枸椽酸根離子與血中鈣離子生成難解離的可溶性絡合物枸椽酸鈣，易溶于水但不易解離，使血中鈣離子減少，凝血過程受抑制，從而阻止血液凝固。枸椽酸鈉一般在肝臟內(nèi)經(jīng)過三竣酸循環(huán)完全氧化代謝，肝功正常時進行枸椽酸鈉體外抗凝治療不會產(chǎn)生不良反應。肝功能受損時，因枸椽酸鹽不能及時氧化，會出現(xiàn)低鈣血癥，出現(xiàn)枸椽酸中毒反應。枸椽酸中毒臨床表現(xiàn)為：心肌收縮力降低、出血傾向和血管張力降低，頑固性低血壓等。若在靜脈端將枸椽酸充分中和，不進入患者體內(nèi)，保證體內(nèi)鈣離子濃度在1.0?1.2mmol/L,可最大限度地避免枸椽酸中毒的發(fā)生。對于輕、中度肝功能不全者，只要做好監(jiān)測，保證有效中和枸椽酸，可保障其安全性，但一定要密切監(jiān)測肝功能指標的變化及總鈣和離子鈣水平，保證總鈣/離子鈣比值<2.5。如出現(xiàn)肝功能和內(nèi)環(huán)境指標惡化時，應選擇其他抗凝藥物。推薦意見14(nbB):肝功能和內(nèi)環(huán)境指標有惡化趨勢時，應考慮選擇其他抗凝藥物。CRRT^療劑量早期有部分單中心報道治療劑量在35?45ml/(kg-h)時，患者生存率較20ml/(kg-h)有明顯提高。尤其對于膿毒癥導致的腎功能不全，高劑量組生存率幾乎是低劑量組的兩倍"但RENAL研究證實，增加治療劑量并不改善患者預后，不能降低患者病死率及促進腎功能恢復。對于CRRT和SLEDD兩種治療方式，28d和90d死亡率無統(tǒng)計學差異。25?35ml/(kg-h)的劑量能夠在不縮短濾器使用壽命的情況下，在較短的時間內(nèi)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，是較為合適的劑量。如患者同時存在感染因素，應調(diào)高劑量，以便持續(xù)有效的清除炎癥介質(zhì)。推薦意見15(HaB):25?35ml/(kg-h)的劑量對于CSA-AKI患者較為合適。前后稀釋的選擇后稀釋法可提高CRRT后稀釋法可提高CRRT治療效率。有統(tǒng)計顯示，后稀釋法可較前稀釋法將小分子濾過率提高15%?19%,但后稀釋法會增加濾器內(nèi)血栓形成的風險，縮短濾器使用壽命，影響治療效果。前稀釋法對于有凝血傾向、紅細胞壓積＞40%者更為合適，雖然一定程度上降低濾過效率，但其延長濾器使用壽命，降低治療成本，因此前稀釋法對于臨床而言更為合適。推薦意見16(HbC):臨床需短時間達到濾過效果，推薦采用后稀釋法；為延長濾器壽命，推薦采用前稀釋法。CRR^療的終止對于臨床上何時終止CRRT治療尚無統(tǒng)一結(jié)論，目前廣泛接受的指標包括每日尿量在不利尿情況下恢復至發(fā)生AKI之前的水平；血清肌酐恢復至基線水平的1.10?1.25倍；或較最高峰值下降50%;既往慢性腎功能不全患者恢復之前的腎小球濾過率。但這些指標對于心臟外科術后指導作用較弱，結(jié)合心外科特點，通過胸部X線平片及心臟超聲來評估容量，若患者無容量超負荷表現(xiàn)，酸堿平衡穩(wěn)定，電解質(zhì)保持在正常水平，血管活性藥劑量不大，無嚴重感染證據(jù)，筋膜間隙綜合征得到良好控制的同時肌紅蛋白下降至正常范圍，每日尿量＞500ml,即可作為心臟外科術后終止CRRT治療的指標。如腎臟功能恢復較慢，不能有效排除代謝產(chǎn)物及水分，可考慮進行IHD治療。推薦意見17(HaB):患者循環(huán)穩(wěn)定、血管活性藥量不大、電解質(zhì)酸堿平衡穩(wěn)定、無嚴重感染的證據(jù)，筋膜間隙綜合征得到控制時肌紅蛋白下降至正常范圍，每日尿量＞500ml,可終止CRRT。CRRT^^M^aS^治療效果良好是臨床追求的目標，預先設定的治療劑量能否準確的傳遞到患者，液體和代謝產(chǎn)物的移除速度，炎性介質(zhì)的清除效率等問題，近年逐漸被臨床CRRT醫(yī)療團隊重視。Ronco等對全球多個中心進行橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非計劃性治療中斷、各種原因?qū)е碌难獮V器效能減退、血濾器內(nèi)血栓形成、欠佳的醫(yī)護團隊間溝通、血濾機器設置的錯誤均可導致CRRT治療質(zhì)量減低。目前尚無準確的CRRT治療效果評價體系，尚待進一步多中心數(shù)據(jù)進行總結(jié)。平均的血濾器使用時間、平均治療中斷時間、意