慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考1目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾2COPD是IA的中危因素之一西班牙肺真菌感染共識2013RevEspQuimioter2013;26(2):173-188JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i5歐洲多位專家關于絲狀真菌感染高危因素的共識COPD是IA的中危因素之一西班牙肺真菌感染共識2013Re3臨床表現-癥狀呼吸困難的典型表現：住院期間原有呼吸系統癥狀已好轉，突然出現的呼吸困難從出現癥狀至診斷IPA的時間平均8-13天常見臨床表現-癥狀臨床表現-癥狀呼吸困難的典型表現：住院期間原有呼吸系統癥狀已4臨床表現-影像學一般認為halosign多見于粒缺患者50例非粒缺患者（40例SOT，10例HSCT）與60例粒缺患者，均為確診/臨床診斷IPA，比較兩組患者CT表現差異，該研究是迄今為止最大規模的相關報道。Journalofinfection.2011,63:447-456臨床表現-影像學一般認為halosign多見于粒缺患者Jo5慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件6慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件7慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件8COPD患者影像學特點廣州軍區總醫院2006-2009年30例COPD+IAClinMicrobiolInfect2012;18:403–408COPD患者影像學特點廣州軍區總醫院2006-2009年309臨床表現—GM實驗血清GM實驗對于COPD+IA患者陽性率偏低，僅25%-55%，因此有學者建議使用肺泡灌洗液GM檢測。InternationalJournalofCOPD2009:4279–287JournalofInfection,2012,65:447-452常見臨床表現-GM臨床表現—GM實驗血清GM實驗對于COPD+IA患者陽性率偏10單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM實驗的臨床應用價值CriticalCare2012,16:R138常見臨床表現-GM單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液11激素非粒缺：粒細胞炎？

化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFECTIONANDIMMUNITY,Jan.2005,p.494–503激素作用機制侵襲性曲霉菌病兩種免疫模式的推測兩性霉素B治療無效兩性霉素B治療有效激素非粒缺：粒細胞炎？化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFEC12粒缺

HSCT非粒缺AmJClinPathol2007;127:349-355激素作用機制粒缺患者與HSCT患者呈現長而多量的曲霉菌絲，粒細胞稀少非粒缺患者呈現短而多量的曲霉菌絲，粒細胞較多粒缺13激素對免疫的調節作用

ImmunologyStudies免疫學研究,2014,2,5-10糖皮質激素是一種免疫調節劑，被廣泛的用于炎癥性疾病的治療。對大多數免疫細胞而言，糖皮質激素將抑制細胞活性。糖皮質激素對于中性粒細胞的調節作用較為復雜，既能抑制粒細胞凋亡，導致炎癥持續，又能抑制粒細胞趨化、細胞因子釋放和ROS。在Asthma患者中，糖皮質激素能有效減少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞與T細胞，但對于中性粒細胞的抑制作用常不明顯。CurrentDrugTargets,2011,12,556-562激素作用機制-激素與免疫系統激素對免疫的調節作用ImmunologyStudies14激素抑制中性粒細胞與巨噬細胞NADPH活性氧系統中性粒細胞及巨噬細胞的NADPH活性氧系統（ROS）被認為是固有免疫系統殺傷曲霉最主要的方式，激素能部分抑制ROS活性，導致細胞免疫失敗。激素也能通過抑制ROS系統，導致中性粒細胞凋亡減少；激素能活化ROS系統，加速T細胞的凋亡。Infect.Immun.2003,71(6):3034JImmunol2013;191:1287-1299AminoAcids(2010)39:29–43Inflammation,2002,26(5):215激素作用機制-激素與免疫系統激素抑制中性粒細胞與巨噬細胞NADPH活性氧系統中性粒細胞及15肺組織局部巨噬細胞和中性粒細胞ROS受到部分抑制，局部抵抗力下降早期中性粒細胞募集受到激素的抑制，但曲霉的持續生長導致細胞因子的持續釋放，大量ROS活性較低的中性粒細胞局部浸潤激素抑制粒細胞凋亡肺組織局部巨噬細胞和中性粒細胞ROS受到部分抑制，局部抵抗力16小結COPD合并IPA影像學缺乏特異性，文獻報道建議使用肺泡灌洗液GM檢測進行診斷。呼吸科非粒缺患者合并侵襲性曲霉菌感染時，大量粒細胞的浸潤導致肺組織的廣泛破壞，呈現粒細胞炎癥的特點小結COPD合并IPA影像學缺乏特異性，文獻報道建議使用肺泡17目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾18治療COPD+IA患者首選何種抗真菌藥物，目前尚無循證醫學證據。目前常用于抗曲霉菌治療的藥物，包括兩性霉素B、脂質體兩性霉素B、伏立康唑、以及卡泊芬凈。伏立康唑與脂質體兩性霉素B基于曲霉治療領域僅有的兩篇RCT研究，獲得了指南的一線推薦意見?？ú捶覂糁饕糜谇沟耐炀刃灾委?。治療COPD+IA患者首選何種抗真菌藥物，目前尚無循證醫學證19治療從動物實驗來看，兩性霉素B強效促炎作用，并不適用于該類患者以兩性霉素B為主要治療藥物的時代，該類患者的死亡率高達77%-95%EurRespirJ2007;30:782–800INFECTIONANDIMMUNITY,Jan.2005,p.494–503治療-AmB治療從動物實驗來看，兩性霉素B強效促炎作用，并不適用于該類患20Thisstudyincluded277patientsbutonly16werereceivingcorticosteroidsaspredisposingconditions;themajorityoftheremainingpatientshadhematologicalmalignancies.Therefore,theevidenceofthesuperiorityofvoriconazole

overamphotericinBforthetreatmentofIPAinpatientswithCOPDcannotbeinferredfromthisstudy.InternationalJournalofCOPD2009:4279–287治療-伏立康唑與L-AmBThisstudyincluded277patien21NEnglJMed2002;347:408-15ClinicalInfectiousDiseases2007;44:1289–97治療-伏立康唑與L-AmBNEnglJMed2002;347:408-15C22BMCInfectiousDiseases2010,10:182治療-卡泊芬凈BMCInfectiousDiseases2010,23COPD+IA+ICU患者整體死亡率為44.7%，candins37.8%（14/37)，Flu54.6%(53/97)，Itra45%(9/20)，Vori38.2%(42/110)統計學分析發現伏立康唑在生存率方面僅優于氟康唑，但是由于該研究為描述性研究，使用不同藥物人群基線情況是否一致并不清楚，棘白菌素組和伊曲康唑組病例數較少，因此上述數據是否可信仍有待進一步探討。從近些年的研究來看新型抗真菌藥物的使用使COPD患者IA死亡率明顯下降，一般維持在50%-60%左右。治療JME,14(2),2011,227–237COPD+IA+ICU患者整體死亡率為44.7%，candi24多烯類藥物-AmB脂質體衍生物三種AmB脂質體衍生物，ABCD有較為明顯的輸液反應，ABLC與L-AmB有著較為輕微的輸液反應。與之相對應的是ABCD促炎作用幾乎與AmB相同，ABLC與L-AmB促炎作用較輕。ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35治療-藥物免疫學多烯類藥物-AmB脂質體衍生物三種AmB脂質體衍生物，ABC25JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55,214–222治療-藥物免疫學JournalofAntimicrobialChemo26ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2007,p.1078–1081治療-藥物免疫學ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMO27三唑類藥物研究顯示唑類藥物與單核細胞、巨噬細胞、粒細胞存在協同作用。這種協同作用的具體機制尚未完全明了。有研究認為伏立康唑能夠誘導單核細胞表達TLR2，利用TLR2-NF-kb-TNF-α信號通路發揮作用。但是也有研究認為伏立康唑對于TLR2無誘導作用，而是通過TLR9信號通路發揮協同作用。FEMSImmunolMedMicrobiol60(2010)74–77ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35治療-藥物免疫學三唑類藥物研究顯示唑類藥物與單核細胞、巨噬細胞、粒細胞存在協28棘白菌素類藥物棘白菌素發揮免疫調理作用最主要的機制是通過改變真菌細胞壁結構，是β葡聚糖暴露增多，從而刺激機體免疫應答。ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35甘露聚糖Β-葡聚糖治療-藥物免疫學棘白菌素類藥物棘白菌素發揮免疫調理作用最主要的機制是通過改變29棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用是目前藥物免疫學研究的熱點之一MedMycol.2008Apr23:1-7.[Epubaheadofprint]治療-藥物免疫學棘白菌素類藥物對孢子與出芽有抑炎作用，對致病力強的菌絲是促炎的作用棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用是目前藥物免疫學研究的熱點之30小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下降；同時延長中性粒細胞壽命，導致中性粒細胞在病變局部持續募集，因此在激素+IA動物模型中觀察到以中性粒細胞炎癥為特征的IPA。突發呼吸困難是COPD+IA患者最常見的臨床表現。由于激素用量和粒細胞炎癥程度的不同，COPD+IA的影像學特征缺乏特異性，血清GM實驗的陽性率較低，BALGM實驗對于COPD+IA的診斷有一定的幫助。鑒于棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用，卡泊芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇。小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下31目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾32科賽斯?--突破性的作用機制331.KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.細胞核-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破壞真菌細胞壁真菌細胞壁-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬凈-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類核苷類似物科賽斯?--突破性的作用機制331.KartsonisNA科賽斯?--特異性作用靶點,療效、安全性的保障特異性抑制1,3-β-D-葡聚糖的合成毒副作用更少交叉耐藥性小破壞真菌細胞壁的完整性真菌細胞溶解、死亡-34-9.Curr.Med.Chem.–Anti-InfectiveAgents,2002;1:65-81.R9,P76,C1,Par2,L1-6;Par3,L6-11科賽斯?--特異性作用靶點,療效、安全性的保障特異性抑制毒34卡泊芬凈廣譜抗真菌

有效覆蓋曲霉菌屬1616.科賽斯?說明書.僅供醫學藥學專業人士閱讀使用歐洲抗菌藥敏試驗委員會（DUCAST）檢測卡泊芬凈對念珠菌屬的殺菌效果時，其折點尚未確定。對于曲霉菌屬和其它絲狀真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未確定標準化藥敏試驗技術或解釋折點。卡泊芬凈廣譜抗真菌

有效覆蓋曲霉菌屬1616.科賽斯?說明書35曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性中國的數據ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構巢曲霉卡泊芬凈體內藥物濃度（≥1ug/ml)遠高于五種常見曲霉菌的MEC90值曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性ChineseMedica36卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性國外的數據M.A.Pfalleretal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease67(2010)56–60黃曲霉188株煙曲霉1187株黑曲霉114株土曲霉71株卡泊芬凈體內藥物濃度（≥1ug/ml)遠高于四種常見曲霉的MEC90值卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性M.A.Pfal37科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高

用藥1小時用藥4小時用藥24小時肺泡濃度(mg/L)72.8134.48.24血漿濃度(mg/L)8.976.312.74肺泡濃度/血漿濃度倍數8213參考文獻：BurkhardtO.Burhennahetal.Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis.IntJAntimicrobAgent.2009;34;491-492科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高38卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年10月～2010年12月呼吸內科診斷為IFI并接受卡泊芬凈治療的COPD患者的臨床資料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬凈治療老年COPD患者侵襲性肺部真菌感染36例臨床分析中國抗生素雜志,2011;36(11)患者比例卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年392016IDSA美國感染病協會曲霉菌治療指南(更新)經驗性治療和搶先治療曲霉菌預防2016IDSA美國感染病協會曲霉菌治療指南(更新)經驗性治40抗真菌藥物的不良反應MayoClinProc.2011;86(8):805-817抗真菌藥物的不良反應MayoClinProc.201141抗真菌藥物不良反應比較抗菌藥不良反應伏立康唑一過性視覺障礙(約21％)，可恢復正常并隨著反復給藥而減輕；皮疹(5.8％*)。嚴重肝臟毒性(不常見)，治療期間需檢測肝功能，伴有發熱和高血壓的輸液過敏性反應，幻覺。低血壓，電解質紊亂和間質性肺炎隨藥物濃度而增加；潛在藥物相互作用較高；個體差異伊曲康唑最常見的不良反應與劑量有關：惡心(10％)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8％)、嘔吐(6％)、膽紅素升高(6％)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8％)和血壓升高(3.2％)；有周圍神經病、精神障礙、心臟功能受損和嚴重肝衰竭的報道；有些藥物相互作用可能是致命的兩性霉素B-膽固醇復合體(兩性霉素B膠樣分散體)50%寒戰、33%發熱、12%-20%血清肌酐升高、6%血鈣降低、17%血鉀降低。肝毒性很常見(發生率1.5)卡泊芬凈轉氨酶升高,輸液部位瘙癢、輸液相關性頭痛/發熱/寒戰/嘔吐/腹瀉抗真菌藥物不良反應比較抗菌藥不良反應伏立康唑一過性視覺障礙(器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全伏立康唑注射液急性肝損無需調整Child-PughA/B維持劑量減半Child-PughC無臨床資料注意監測肝功能中重度慎用(Ccr<50ml/min)無影響伏立康唑片劑同上無影響無影響氟康唑注射液/膠囊無影響Ccr≤50ml/min劑量減半尖端扭轉型室速。Q-T間期延長伊曲康唑注射液需調整劑量肝酶升高、活動性肝病、藥物性肝損患者不應使用，除非利益大于風險輕中度慎用重度禁用(Ccr<30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于風險伊曲康唑口服液同上生物利用度下降應調整劑量同上卡泊芬凈Child-PughA無需調整Child-PughB維持劑量減半Child-PughC無臨床資料無影響無影響米卡芬凈慎用，注意監測肝功能無影響無影響器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全伏立康43小結卡泊芬凈抗菌譜廣，覆蓋曲霉菌，體外敏感率高。卡泊芬凈在肺部組織濃度非常高，臨床實踐中卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著2016IDSA曲霉病治療指南，卡泊芬凈作為經驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療首選。科賽斯安全性好，不良反應少。小結卡泊芬凈抗菌譜廣，覆蓋曲霉菌，體外敏感率高。44總結非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病，呈現粒細胞炎癥的特點。兩性霉素B、三唑類藥物單體為強促炎藥物，不適合COPD+IA的粒細胞炎治療。棘白菌素類藥物具有雙向免疫調節作用，卡泊芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇?？偨Y非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病，呈現粒45Thankyouforyourattention!Thankyouforyourattention!46單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM實驗的臨床應用價值CriticalCare2012,16:R138常見臨床表現-GM單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液47激素非粒缺：粒細胞炎？

化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFECTIONANDIMMUNITY,Jan.2005,p.494–503激素作用機制侵襲性曲霉菌病兩種免疫模式的推測兩性霉素B治療無效兩性霉素B治療有效激素非粒缺：粒細胞炎？化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFEC48激素對免疫的調節作用

ImmunologyStudies免疫學研究,2014,2,5-10糖皮質激素是一種免疫調節劑，被廣泛的用于炎癥性疾病的治療。對大多數免疫細胞而言，糖皮質激素將抑制細胞活性。糖皮質激素對于中性粒細胞的調節作用較為復雜，既能抑制粒細胞凋亡，導致炎癥持續，又能抑制粒細胞趨化、細胞因子釋放和ROS。在Asthma患者中，糖皮質激素能有效減少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞與T細胞，但對于中性粒細胞的抑制作用常不明顯。CurrentDrugTargets,2011,12,556-562激素作用機制-激素與免疫系統激素對免疫的調節作用ImmunologyStudies49小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下降；同時延長中性粒細胞壽命，導致中性粒細胞在病變局部持續募集，因此在激素+IA動物模型中觀察到以中性粒細胞炎癥為特征的IPA。突發呼吸困難是COPD+IA患者最常見的臨床表現。由于激素用量和粒細胞炎癥程度的不同，COPD+IA的影像學特征缺乏特異性，血清GM實驗的陽性率較低，BALGM實驗對于COPD+IA的診斷有一定的幫助。鑒于棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用，卡泊芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇。小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下50科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高

用藥1小時用藥4小時用藥24小時肺泡濃度(mg/L)72.8134.48.24血漿濃度(mg/L)8.976.312.74肺泡濃度/血漿濃度倍數8213參考文獻：BurkhardtO.Burhennahetal.Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis.IntJAntimicrobAgent.2009;34;491-492科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高51卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年10月～2010年12月呼吸內科診斷為IFI并接受卡泊芬凈治療的COPD患者的臨床資料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬凈治療老年COPD患者侵襲性肺部真菌感染36例臨床分析中國抗生素雜志,2011;36(11)患者比例卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年52小結卡泊芬凈抗菌譜廣，覆蓋曲霉菌，體外敏感率高。卡泊芬凈在肺部組織濃度非常高，臨床實踐中卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著2016IDSA曲霉病治療指南，卡泊芬凈作為經驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療首選。科賽斯安全性好，不良反應少。小結卡泊芬凈抗菌譜廣，覆蓋曲霉菌，體外敏感率高。53總結非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病，呈現粒細胞炎癥的特點。兩性霉素B、三唑類藥物單體為強促炎藥物，不適合COPD+IA的粒細胞炎治療。棘白菌素類藥物具有雙向免疫調節作用，卡泊芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇?？偨Y非粒缺患者的慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病，呈現粒54慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考55目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾56COPD是IA的中危因素之一西班牙肺真菌感染共識2013RevEspQuimioter2013;26(2):173-188JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i5歐洲多位專家關于絲狀真菌感染高危因素的共識COPD是IA的中危因素之一西班牙肺真菌感染共識2013Re57臨床表現-癥狀呼吸困難的典型表現：住院期間原有呼吸系統癥狀已好轉，突然出現的呼吸困難從出現癥狀至診斷IPA的時間平均8-13天常見臨床表現-癥狀臨床表現-癥狀呼吸困難的典型表現：住院期間原有呼吸系統癥狀已58臨床表現-影像學一般認為halosign多見于粒缺患者50例非粒缺患者（40例SOT，10例HSCT）與60例粒缺患者，均為確診/臨床診斷IPA，比較兩組患者CT表現差異，該研究是迄今為止最大規模的相關報道。Journalofinfection.2011,63:447-456臨床表現-影像學一般認為halosign多見于粒缺患者Jo59慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件60慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件61慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考課件62COPD患者影像學特點廣州軍區總醫院2006-2009年30例COPD+IAClinMicrobiolInfect2012;18:403–408COPD患者影像學特點廣州軍區總醫院2006-2009年3063臨床表現—GM實驗血清GM實驗對于COPD+IA患者陽性率偏低，僅25%-55%，因此有學者建議使用肺泡灌洗液GM檢測。InternationalJournalofCOPD2009:4279–287JournalofInfection,2012,65:447-452常見臨床表現-GM臨床表現—GM實驗血清GM實驗對于COPD+IA患者陽性率偏64單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM實驗的臨床應用價值CriticalCare2012,16:R138常見臨床表現-GM單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液65激素非粒缺：粒細胞炎？

化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFECTIONANDIMMUNITY,Jan.2005,p.494–503激素作用機制侵襲性曲霉菌病兩種免疫模式的推測兩性霉素B治療無效兩性霉素B治療有效激素非粒缺：粒細胞炎？化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFEC66粒缺

HSCT非粒缺AmJClinPathol2007;127:349-355激素作用機制粒缺患者與HSCT患者呈現長而多量的曲霉菌絲，粒細胞稀少非粒缺患者呈現短而多量的曲霉菌絲，粒細胞較多粒缺67激素對免疫的調節作用

ImmunologyStudies免疫學研究,2014,2,5-10糖皮質激素是一種免疫調節劑，被廣泛的用于炎癥性疾病的治療。對大多數免疫細胞而言，糖皮質激素將抑制細胞活性。糖皮質激素對于中性粒細胞的調節作用較為復雜，既能抑制粒細胞凋亡，導致炎癥持續，又能抑制粒細胞趨化、細胞因子釋放和ROS。在Asthma患者中，糖皮質激素能有效減少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞與T細胞，但對于中性粒細胞的抑制作用常不明顯。CurrentDrugTargets,2011,12,556-562激素作用機制-激素與免疫系統激素對免疫的調節作用ImmunologyStudies68激素抑制中性粒細胞與巨噬細胞NADPH活性氧系統中性粒細胞及巨噬細胞的NADPH活性氧系統（ROS）被認為是固有免疫系統殺傷曲霉最主要的方式，激素能部分抑制ROS活性，導致細胞免疫失敗。激素也能通過抑制ROS系統，導致中性粒細胞凋亡減少；激素能活化ROS系統，加速T細胞的凋亡。Infect.Immun.2003,71(6):3034JImmunol2013;191:1287-1299AminoAcids(2010)39:29–43Inflammation,2002,26(5):215激素作用機制-激素與免疫系統激素抑制中性粒細胞與巨噬細胞NADPH活性氧系統中性粒細胞及69肺組織局部巨噬細胞和中性粒細胞ROS受到部分抑制，局部抵抗力下降早期中性粒細胞募集受到激素的抑制，但曲霉的持續生長導致細胞因子的持續釋放，大量ROS活性較低的中性粒細胞局部浸潤激素抑制粒細胞凋亡肺組織局部巨噬細胞和中性粒細胞ROS受到部分抑制，局部抵抗力70小結COPD合并IPA影像學缺乏特異性，文獻報道建議使用肺泡灌洗液GM檢測進行診斷。呼吸科非粒缺患者合并侵襲性曲霉菌感染時，大量粒細胞的浸潤導致肺組織的廣泛破壞，呈現粒細胞炎癥的特點小結COPD合并IPA影像學缺乏特異性，文獻報道建議使用肺泡71目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾72治療COPD+IA患者首選何種抗真菌藥物，目前尚無循證醫學證據。目前常用于抗曲霉菌治療的藥物，包括兩性霉素B、脂質體兩性霉素B、伏立康唑、以及卡泊芬凈。伏立康唑與脂質體兩性霉素B基于曲霉治療領域僅有的兩篇RCT研究，獲得了指南的一線推薦意見?？ú捶覂糁饕糜谇沟耐炀刃灾委煛Ｖ委烠OPD+IA患者首選何種抗真菌藥物，目前尚無循證醫學證73治療從動物實驗來看，兩性霉素B強效促炎作用，并不適用于該類患者以兩性霉素B為主要治療藥物的時代，該類患者的死亡率高達77%-95%EurRespirJ2007;30:782–800INFECTIONANDIMMUNITY,Jan.2005,p.494–503治療-AmB治療從動物實驗來看，兩性霉素B強效促炎作用，并不適用于該類患74Thisstudyincluded277patientsbutonly16werereceivingcorticosteroidsaspredisposingconditions;themajorityoftheremainingpatientshadhematologicalmalignancies.Therefore,theevidenceofthesuperiorityofvoriconazole

overamphotericinBforthetreatmentofIPAinpatientswithCOPDcannotbeinferredfromthisstudy.InternationalJournalofCOPD2009:4279–287治療-伏立康唑與L-AmBThisstudyincluded277patien75NEnglJMed2002;347:408-15ClinicalInfectiousDiseases2007;44:1289–97治療-伏立康唑與L-AmBNEnglJMed2002;347:408-15C76BMCInfectiousDiseases2010,10:182治療-卡泊芬凈BMCInfectiousDiseases2010,77COPD+IA+ICU患者整體死亡率為44.7%，candins37.8%（14/37)，Flu54.6%(53/97)，Itra45%(9/20)，Vori38.2%(42/110)統計學分析發現伏立康唑在生存率方面僅優于氟康唑，但是由于該研究為描述性研究，使用不同藥物人群基線情況是否一致并不清楚，棘白菌素組和伊曲康唑組病例數較少，因此上述數據是否可信仍有待進一步探討。從近些年的研究來看新型抗真菌藥物的使用使COPD患者IA死亡率明顯下降，一般維持在50%-60%左右。治療JME,14(2),2011,227–237COPD+IA+ICU患者整體死亡率為44.7%，candi78多烯類藥物-AmB脂質體衍生物三種AmB脂質體衍生物，ABCD有較為明顯的輸液反應，ABLC與L-AmB有著較為輕微的輸液反應。與之相對應的是ABCD促炎作用幾乎與AmB相同，ABLC與L-AmB促炎作用較輕。ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35治療-藥物免疫學多烯類藥物-AmB脂質體衍生物三種AmB脂質體衍生物，ABC79JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)55,214–222治療-藥物免疫學JournalofAntimicrobialChemo80ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Mar.2007,p.1078–1081治療-藥物免疫學ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMO81三唑類藥物研究顯示唑類藥物與單核細胞、巨噬細胞、粒細胞存在協同作用。這種協同作用的具體機制尚未完全明了。有研究認為伏立康唑能夠誘導單核細胞表達TLR2，利用TLR2-NF-kb-TNF-α信號通路發揮作用。但是也有研究認為伏立康唑對于TLR2無誘導作用，而是通過TLR9信號通路發揮協同作用。FEMSImmunolMedMicrobiol60(2010)74–77ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35治療-藥物免疫學三唑類藥物研究顯示唑類藥物與單核細胞、巨噬細胞、粒細胞存在協82棘白菌素類藥物棘白菌素發揮免疫調理作用最主要的機制是通過改變真菌細胞壁結構，是β葡聚糖暴露增多，從而刺激機體免疫應答。ClinicalInfectiousDiseases2008;47:226–35甘露聚糖Β-葡聚糖治療-藥物免疫學棘白菌素類藥物棘白菌素發揮免疫調理作用最主要的機制是通過改變83棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用是目前藥物免疫學研究的熱點之一MedMycol.2008Apr23:1-7.[Epubaheadofprint]治療-藥物免疫學棘白菌素類藥物對孢子與出芽有抑炎作用，對致病力強的菌絲是促炎的作用棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用是目前藥物免疫學研究的熱點之84小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下降；同時延長中性粒細胞壽命，導致中性粒細胞在病變局部持續募集，因此在激素+IA動物模型中觀察到以中性粒細胞炎癥為特征的IPA。突發呼吸困難是COPD+IA患者最常見的臨床表現。由于激素用量和粒細胞炎癥程度的不同，COPD+IA的影像學特征缺乏特異性，血清GM實驗的陽性率較低，BALGM實驗對于COPD+IA的診斷有一定的幫助。鑒于棘白菌素類藥物的雙向免疫調節作用，卡泊芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇。小結激素部分抑制固有免疫細胞的ROS系統，導致曲霉清除能力下85目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優勢目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發病機理慢性阻塞性肺疾86科賽斯?--突破性的作用機制871.KartsonisNA.Presentedatthe12thEuropeanCongressofClinicalMicrobiology&InfectiousDiseases.April24-27,2002.Milan,Italy.細胞核-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶，破壞真菌細胞壁真菌細胞壁-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬凈-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類核苷類似物科賽斯?--突破性的作用機制331.KartsonisNA科賽斯?--特異性作用靶點,療效、安全性的保障特異性抑制1,3-β-D-葡聚糖的合成毒副作用更少交叉耐藥性小破壞真菌細胞壁的完整性真菌細胞溶解、死亡-88-9.Curr.Med.Chem.–Anti-InfectiveAgents,2002;1:65-81.R9,P76,C1,Par2,L1-6;Par3,L6-11科賽斯?--特異性作用靶點,療效、安全性的保障特異性抑制毒88卡泊芬凈廣譜抗真菌

有效覆蓋曲霉菌屬1616.科賽斯?說明書.僅供醫學藥學專業人士閱讀使用歐洲抗菌藥敏試驗委員會（DUCAST）檢測卡泊芬凈對念珠菌屬的殺菌效果時，其折點尚未確定。對于曲霉菌屬和其它絲狀真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未確定標準化藥敏試驗技術或解釋折點。卡泊芬凈廣譜抗真菌

有效覆蓋曲霉菌屬1616.科賽斯?說明書89曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性中國的數據ChineseMedicalJournal2010;123(19):2706-2709

煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構巢曲霉卡泊芬凈體內藥物濃度（≥1ug/ml)遠高于五種常見曲霉菌的MEC90值曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性ChineseMedica90卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性國外的數據M.A.Pfalleretal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease67(2010)56–60黃曲霉188株煙曲霉1187株黑曲霉114株土曲霉71株卡泊芬凈體內藥物濃度（≥1ug/ml)遠高于四種常見曲霉的MEC90值卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性M.A.Pfal91科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高

用藥1小時用藥4小時用藥24小時肺泡濃度(mg/L)72.8134.48.24血漿濃度(mg/L)8.976.312.74肺泡濃度/血漿濃度倍數8213參考文獻：BurkhardtO.Burhennahetal.Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis.IntJAntimicrobAgent.2009;34;491-492科賽斯治療肺部真菌感染療效卓越

-科賽斯在肺部組織濃度非常高92卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年10月～2010年12月呼吸內科診斷為IFI并接受卡泊芬凈治療的COPD患者的臨床資料.N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬凈治療老年COPD患者侵襲性肺部真菌感染36例臨床分析中國抗生素雜志,2011;36(11)患者比例卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年932016IDSA美國感染病協會曲霉菌治療指南(更新)經驗性治療和搶先治療曲霉菌預防2016IDSA美國感染病協會曲霉菌治療指南(更新)經驗性治94抗真菌藥物的不良反應MayoClinProc.2011;86(8):805-817抗真菌藥物的不良反應MayoClinProc.201195抗真菌藥物不良反應比較抗菌藥不良反應伏立康唑一過性視覺障礙(約21％)，可恢復正常并隨著反復給藥而減輕；皮疹(5.8％*)。嚴重肝臟毒性(不常見)，治療期間需檢測肝功能，伴有發熱和高血壓的輸液過敏性反應，幻覺。低血壓，電解質紊亂和間質性肺炎隨藥物濃度而增加；潛在藥物相互作用較高；個體差異伊曲康唑最常見的不良反應與劑量有關：惡心(10％)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8％)、嘔吐(6％)、膽紅素升高(6％)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8％)和血壓升高(3.2％)；有周圍神經病、精神障礙、心臟功能受損和嚴重肝衰竭的報道；有些藥物相互作用可能是致命的兩性霉素B-膽固醇復合體(兩性霉素B膠樣分散體)50%寒戰、33%發熱、12%-20%血清肌酐升高、6%血鈣降低、17%血鉀降低。肝毒性很常見(發生率1.5)卡泊芬凈轉氨酶升高,輸液部位瘙癢、輸液相關性頭痛/發熱/寒戰/嘔吐/腹瀉抗真菌藥物不良反應比較抗菌藥不良反應伏立康唑一過性視覺障礙(器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全伏立康唑注射液急性肝損無需調整Child-PughA/B維持劑量減半Child-PughC無臨床資料注意監測肝功能中重度慎用(Ccr<50ml/min)無影響伏立康唑片劑同上無影響無影響氟康唑注射液/膠囊無影響Ccr≤50ml/min劑量減半尖端扭轉型室速。Q-T間期延長伊曲康唑注射液需調整劑量肝酶升高、活動性肝病、藥物性肝損患者不應使用，除非利益大于風險輕中度慎用重度禁用(Ccr<30ml/min)心室功能不全禁用，除非利益大于風險伊曲康唑口服液同上生物利用度下降應調整劑量同上卡泊芬凈Child-PughA無需調整Child-PughB維持劑量減半Child-PughC無臨床資料無影響無影響米卡芬凈慎用，注意監測肝功能無影響無影響器官功能不全患者使用比較肝功能不全腎功能不全心功能不全伏立康97小結卡泊芬凈抗菌譜廣，覆蓋曲霉菌，體外敏感率高?？ú捶覂粼诜尾拷M織濃度非常高，臨床實踐中卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著2016IDSA曲霉病治療指南，卡泊芬凈作為經驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療首選?？瀑愃拱踩院?，不良反