2022冠狀動脈鈣化(完整版)冠狀動脈鈣化的主要機(jī)制簡介與分類1.1簡介:冠狀動脈由外膜?中膜和內(nèi)膜三層組成?內(nèi)膜層由一層薄的內(nèi)皮細(xì)胞層組成,它協(xié)助調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)?血栓的形成和溶解?白細(xì)胞粘附和遷移,并防止血液沿內(nèi)膜表面凝固,因此在疾病的開始和發(fā)展中至關(guān)重要,內(nèi)皮細(xì)胞被流動的血液施加的壁面剪切應(yīng)力激活,并在層流壁面剪切應(yīng)力下與流動方向?qū)R,支持血管擴(kuò)張,防止凝血?支撐這一層的膜結(jié)構(gòu)是膠原蛋白?層粘連蛋白?纖維連接蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)化合物的組合,并通過彈性膜與主要由平滑肌細(xì)胞同心分層和被稱為細(xì)胞外基質(zhì)的彈性蛋白和膠原纖維基質(zhì)加強(qiáng)的媒質(zhì)層連接?外膜主要由薄膠原蛋白?彈力蛋白等結(jié)締組織組成,通過外膜與中膜連接,膠原纖維在無載荷作用下呈波浪狀,在纖維募集過程中呈拉直,形成非線性應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系,由于冠狀動脈與心外膜和心肌層交織在一起,它們受到由心肌細(xì)胞及其主要收縮單位肌節(jié)構(gòu)成的肌纖維心肌收縮的影響;動脈粥樣硬化的流行病學(xué)包括許多生活方式因素,而其病理生理方面一般由三個(gè)因素引起:流動的機(jī)械性阻塞?斑塊破裂形成血栓和動脈壁弱化形成動脈瘤.近年來,冠狀動脈鈣化的發(fā)生率逐漸上升,主要的原因很多,但是在臨床中如果沒有基礎(chǔ)腎功能或者內(nèi)分泌的異常病史,還是由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的?動脈粥樣硬化長期存在會逐漸出現(xiàn)鈣化的形成,說明冠狀動脈的狹窄程度比較嚴(yán)重,冠脈鈣化的治療方案分為內(nèi)膜鈣化和外膜鈣化,動脈粥樣硬化導(dǎo)致的主要是內(nèi)膜的鈣化,主要是應(yīng)用抗血小板?調(diào)脂藥物以及必要時(shí)選擇支架植入或者搭橋治療,而外膜鈣化如果不影響冠狀動脈血流,多不需要治療?動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病機(jī)制與內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或功能障礙有關(guān),由許多不同的可改變或不可改變的危險(xiǎn)因素決定,形成促炎癥和促血栓形成的環(huán)境,包括血管滲透性增加?脂質(zhì)(膽固醇和膽固醇的酯內(nèi)流?血液單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的粘附?血小板的粘附以及平滑肌纖維增殖時(shí)生長因子的表達(dá),它們遷移到內(nèi)膜,在那里產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì),以這種方式形成的動脈粥樣硬化斑塊有一個(gè)脂質(zhì)核,由激活的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的膽固醇和膽固醇酯形成(黃色瘤細(xì)胞)或以膽固醇晶體?淋巴細(xì)胞和壞死殘余物的形式存在于細(xì)胞外間隙,此外還有遷移至內(nèi)膜的膠原蛋白形成的纖維帽,這些膠原蛋白大多由平滑肌細(xì)胞生成?冠狀動脈鈣化是指鈣磷復(fù)合物在冠狀動脈血管壁上的異常沉積,鈣化在病理學(xué)上始于微鈣化(0.5~15.0μm),隨后長成較大的鈣化斑點(diǎn)(15μm~3mm),最終形成片狀鈣化(>3mm)?冠狀動脈鈣化有兩種主要亞型:內(nèi)膜型和中膜型?內(nèi)膜鈣化位于血管內(nèi)皮表面,是鈣磷結(jié)晶在粥樣斑塊的脂質(zhì)壞死核內(nèi)沉積并發(fā)展的過程?在炎性因子的刺激下,動脈壁內(nèi)的細(xì)胞開始成骨分化,其鈣化過程類似于軟骨內(nèi)骨形成?內(nèi)膜鈣化與高齡?吸煙?血脂異常和高血壓等密切有關(guān),是鈣化的主要類型;而中膜鈣化與內(nèi)膜鈣化產(chǎn)生機(jī)制不同,多由成骨樣細(xì)胞驅(qū)動,在多種蛋白信號誘導(dǎo)下血管細(xì)胞直接分化為成骨樣細(xì)胞,類似于骨形成,并不一定在粥樣硬化斑塊附近出現(xiàn)?中膜鈣化與鈣磷代謝紊亂相關(guān),在慢性腎臟病?糖尿病患者中更常見,可使血管順應(yīng)性變差,增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?越來越多的證據(jù)表明中膜鈣化與血管結(jié)局有關(guān),內(nèi)膜鈣化可能導(dǎo)致管腔狹窄和斑塊不穩(wěn)定,因此似乎與急性心血管疾病有關(guān),內(nèi)膜鈣化可增加動脈硬化,表現(xiàn)為壞死和炎癥,細(xì)胞外基質(zhì)減少?細(xì)胞外基質(zhì)小泡積聚和礦質(zhì)沉積可導(dǎo)致高血壓?慢性血管疾病如外周動脈疾病和心力衰竭,鑒于此,中膜鈣化和內(nèi)膜鈣化之間的區(qū)別及其各自相關(guān)的危險(xiǎn)因素對未來的預(yù)防和治療策略的發(fā)展具有重要意義?中膜鈣化往往反映冠狀動脈硬化的程度,使血管壁對生理性刺激的舒縮反應(yīng)下降,從而影響冠狀動脈血流量的正常調(diào)節(jié);而內(nèi)膜鈣化則是在粥樣斑塊進(jìn)展過程中,由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)?氧化應(yīng)激及炎癥等多種因素作用,導(dǎo)致鈣磷結(jié)晶在粥樣斑塊的脂質(zhì)壞死核內(nèi)沉積并發(fā)展的過程?大部分鈣鹽結(jié)晶沉積于近動脈中層的斑塊基底部,而接近管腔表面的鈣化則可能與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)?1.2分類:血管內(nèi)膜鈣化,大部分患者本身血管發(fā)生了炎癥反應(yīng),在體內(nèi)有大量的脂質(zhì)沉積,并導(dǎo)致出現(xiàn)平滑肌細(xì)胞骨化反應(yīng)的情況,進(jìn)而演變?yōu)檠軆?nèi)膜鈣化;另一種是血管中膜鈣化,主要是由慢性病引起的,比如糖尿病?慢性腎臟疾病等,并且血管中膜鈣化的出現(xiàn)也與年齡因素有較大關(guān)系,這是因?yàn)榛颊吣挲g偏大后,機(jī)體代謝減慢,血管內(nèi)沉積增多,冠狀動脈發(fā)生鈣化的發(fā)生率也大大提升?研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)膜鈣化多是因巨噬細(xì)胞滲出以及脂質(zhì)蓄積誘發(fā)炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致血管壁上沉積鈣鹽所引起的;中膜鈣化多與彈性蛋白和平滑肌纖維的糖代謝?鈣鹽代謝紊亂有關(guān),富含脂質(zhì)的血管平滑肌細(xì)胞以及泡沫巨噬細(xì)胞的積累會導(dǎo)致內(nèi)膜增厚,進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化?同時(shí)由于T淋巴細(xì)胞核巨噬細(xì)胞的浸潤,形成富含脂質(zhì)的?包裹于纖維組織中的壞死核心,即纖維動脈瘤?在動脈粥樣硬化早期,可見到脂質(zhì)池中存在巨噬細(xì)胞浸潤,并且伴有膠原基質(zhì)?蛋白聚糖的丟失;纖維動脈瘤晚期,覆蓋于薄纖維帽下的大壞死核實(shí)組成了薄帽纖維化動脈瘤以及脆弱的斑塊?纖維帽一旦破裂,斑塊則破裂?目前關(guān)于動脈鈣化的生物學(xué)假說,包括中膜鈣化和內(nèi)膜鈣化,跨越了廣泛的分子生物學(xué)途徑,發(fā)現(xiàn)炎癥?凋亡?CaP磷酸鈣穩(wěn)態(tài)中斷?基質(zhì)囊泡擠壓?成骨轉(zhuǎn)化等是一種有別于動脈粥樣硬化的全身性血管疾病,可導(dǎo)致動脈壁內(nèi)側(cè)層漸進(jìn)性鈣化?冠狀動脈鈣化的主要機(jī)制與危害后果1.3機(jī)制在過去的概念中,冠狀動脈鈣化被認(rèn)為是一個(gè)被動的退行性病變過程,是一個(gè)獨(dú)立于細(xì)胞活動的過程,由鈣?磷酸鹽離子沉積引起,并導(dǎo)致無定形鈣化?鈣化和磷酸鹽沉積在膠原纖維和彈性纖維上,鈣離子對彈性蛋白和膠原蛋白的結(jié)合位點(diǎn)有自發(fā)的親和力,以上結(jié)構(gòu)最初是中性的,結(jié)合鈣離子轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾?再吸引帶負(fù)電荷的磷酸鹽和碳酸鹽離子,進(jìn)而啟動鈣化過程,一系列的與細(xì)胞無關(guān)的被動現(xiàn)象逐步導(dǎo)致羥基磷灰石晶體沉積和細(xì)胞外基質(zhì)鈣化?彈性蛋白和膠原蛋白,特別是彈性蛋白對鈣離子表現(xiàn)出較高的親和力,從而進(jìn)一步加速鈣化?目前階段,冠狀動脈鈣化更多被認(rèn)為是一個(gè)主動的?受調(diào)控?多因素相互作用的細(xì)胞活動過程?冠狀動脈鈣化主動形成過程是囊泡形成以及鈣磷轉(zhuǎn)運(yùn)的過程,另外,炎性細(xì)胞的凋亡?成骨細(xì)胞的分化也發(fā)揮了重要作用?成骨細(xì)胞是一種特殊類型的鈣化血管細(xì)胞,它們是具有自發(fā)礦化能力多種細(xì)胞組成:如血管平滑肌細(xì)胞?內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性細(xì)胞,炎癥?氧化應(yīng)激?高血糖?高血磷?細(xì)胞凋亡甚至血流動力學(xué)異常等因素均可通過不同的細(xì)胞傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)它們向成骨細(xì)胞分化?成骨細(xì)胞可釋放某種基質(zhì)小泡這些基質(zhì)小泡經(jīng)研究證實(shí)是一種小的磷脂膜結(jié)合物,能夠使鈣和磷離子聚集并形成結(jié)晶核,它的外膜具有啟動鈣化所需的各種有效成分,如磷酸鹽和鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)體和離子泵以及具備調(diào)節(jié)鈣磷離子流入的特殊信號受體?血管鈣化是一種類似骨形成的主動過程,冠狀動脈鈣化是在多種促鈣化因素(如性別?年齡?血脂?血壓等)的作用下,引起體內(nèi)多種調(diào)節(jié)分子如骨鈣素?胎球蛋白?骨抑素等的變化,從而導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞?外周細(xì)胞及鈣化的血管細(xì)胞在內(nèi)的多種骨樣來源細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)小泡,并由基質(zhì)小泡生成磷灰石結(jié)晶的生物礦化過程?血管鈣化病變過程中,動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)細(xì)胞表型?功能會發(fā)生改變,如果斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)減輕,巨噬細(xì)胞從前感染階段的M1表型轉(zhuǎn)化為修復(fù)型的M2表型,使血管平滑肌細(xì)胞存活,促進(jìn)斑塊纖維化使斑塊穩(wěn)定,同事T淋巴細(xì)胞類型可由Thl細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th2細(xì)胞,相反,如果持續(xù)向成骨方向轉(zhuǎn)化,血管平滑肌細(xì)胞則持續(xù)朝著軟骨?類軟骨細(xì)胞表型方向轉(zhuǎn)化,這些細(xì)胞精細(xì)調(diào)節(jié)鈣化的多種形式,形成大塊的鈣化屏障來穩(wěn)定斑塊并阻止炎癥擴(kuò)散,最終鈣化的結(jié)局也是由炎癥反應(yīng)決定的,下一過程與微鈣化成骨活性有關(guān),炎癥和鈣化兩方面的相互影響?相互重疊,表明這兩個(gè)過程并行發(fā)展,持續(xù)炎癥促進(jìn)斑塊鈣化,鈣化加重可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng),鈣化和炎癥雙管齊下,雙重循環(huán)促進(jìn)疾病進(jìn)展?抗炎治療可減輕炎癥反應(yīng),在此階段可延緩成骨和隨后的鈣化過程?在終末期,礦化作用異常活躍,而炎癥作用則會變得非常有限?炎癥作為動脈鈣化的始動因素和擴(kuò)展因素持續(xù)于整個(gè)鈣化過程,如果炎癥持續(xù),巨噬細(xì)胞?血管平滑肌細(xì)胞等多重細(xì)胞的凋亡和微鈣化的形式繼續(xù),微鈣化的過程也將進(jìn)一步影響動脈硬化斑塊纖維帽的穩(wěn)定性,驅(qū)動向易損斑塊進(jìn)展?如果炎癥減輕,微鈣化逐漸合并,形成大的鈣化,病變就將趨于穩(wěn)定?逆轉(zhuǎn)晚期鈣化是困難的,完整的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞含有鈣化抑制劑,包括基質(zhì)Gla蛋白?胎球蛋白A?磷酸(PPi)?骨橋蛋白(OPN)?骨保護(hù)素(OPG)等,能夠充分抑制血管鈣化,促進(jìn)巨噬細(xì)胞?平滑肌細(xì)胞的快速凋亡及吞噬作用,這些細(xì)胞的功能出現(xiàn)異常,將可能導(dǎo)致抑制劑的缺乏進(jìn)而形成鈣化?目前,已經(jīng)公認(rèn)的關(guān)于血管鈣化形成的機(jī)制主要有:組織細(xì)胞自噬與凋亡?鈣磷失衡?基質(zhì)囊泡形成?鈣化因子和抑鈣化因子失衡?炎癥介導(dǎo)與成骨樣表型細(xì)胞的分化等,針對冠狀動脈鈣化發(fā)生的機(jī)制,目前主要有種?1)炎癥細(xì)胞壞死后,釋放出殘留物及凋亡物質(zhì),炎癥?壞死細(xì)胞解體?細(xì)胞凋亡等過程產(chǎn)生的微囊泡,可在晶體形成的過程中充當(dāng)骨架作用,微囊泡內(nèi)部可能含有抑制血管鈣化或是促進(jìn)晶體形成的物質(zhì)?在已壞死內(nèi)核中,當(dāng)鈣磷晶體形成,晶體可對其他離子進(jìn)行捕獲,這些物質(zhì)可發(fā)揮位點(diǎn)作用,以供磷酸鈣晶體形成;2)基質(zhì)囊泡可釋放出成核復(fù)合物,復(fù)合物質(zhì)可發(fā)揮位點(diǎn)作用,以供鈣鹽復(fù)合體發(fā)生結(jié)晶化;血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)囊泡是主要的礦物成核位點(diǎn),負(fù)責(zé)血管中鈣核磷酸鹽的初始沉積,暴露于高水平磷酸鹽的血管平滑肌細(xì)胞在大量攝取磷酸鹽后,容易向成骨樣細(xì)胞分化并表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子;3)某些因子(鈣化促進(jìn)因子與抑制因子的失衡)可對礦化作用的發(fā)生發(fā)揮局部促進(jìn)或是抑制作用,比如成骨樣細(xì)胞的去分化和再分化的過程,抑制此過程的機(jī)制中,最多的是骨形成發(fā)生蛋白(BMP)家族及其拮抗劑基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白(MGP),他們是異位鈣化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,兩種蛋白之間的不平衡關(guān)系可以主動調(diào)節(jié)冠狀動脈鈣化;4)平滑肌細(xì)胞?成骨細(xì)胞發(fā)生分化,可對骨形成過程進(jìn)行誘導(dǎo)?同時(shí),氧化應(yīng)激?遺傳?環(huán)境?飲食?基因?內(nèi)皮損傷?藥物?感染等均是影響血管鈣化的因素,雖然冠狀動脈鈣化是粥樣硬化的標(biāo)志,但密集的鈣化與斑塊的穩(wěn)定有關(guān)?相反,斑點(diǎn)鈣化(即微鈣化)與平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡有關(guān),其外,纖維帽微鈣化會導(dǎo)致局部應(yīng)力增加,從而降低斑塊穩(wěn)定性?一方面,在健康的人體細(xì)胞中,鈣?磷的濃度可被嚴(yán)格控制,從而減少了不必要磷酸鈣鹽晶體的出現(xiàn)?另一方面,當(dāng)出現(xiàn)動脈粥樣硬化,在其炎癥反應(yīng)的核心區(qū)域,已凋亡或即將發(fā)生凋亡的細(xì)胞無法對鈣?磷濃度進(jìn)行調(diào)節(jié),使得核心區(qū)域濃度飽和,進(jìn)而導(dǎo)致晶體形成?膠原纖維分布減少的區(qū)域通常會存在炎癥,此區(qū)域通常是鈣化發(fā)生的起點(diǎn),蛋白質(zhì)?微核糖核酸?脂類等物質(zhì)的細(xì)胞外囊泡可使鈣鹽發(fā)生沉積?雖然目前關(guān)于晶體的形成起始已經(jīng)大致清楚,但關(guān)于推動鈣化出現(xiàn)的物質(zhì)及過程,尚不清楚?在出現(xiàn)冠脈粥樣硬化的壞死核心或是脂質(zhì)池中,發(fā)現(xiàn)了鈣化最初形成的證據(jù),鈣化的出現(xiàn)與不完全胞葬的凋亡體以及高效表達(dá)的促鈣化因子有關(guān)?冠狀動脈負(fù)荷斑塊的情況決定了鈣化程度,微鈣化在纖維帽內(nèi)發(fā)生,可對空化作用進(jìn)行促進(jìn),而空化作用又可誘導(dǎo)粥樣斑塊發(fā)生破裂?其外,纖維帽可被鈣化形成的結(jié)節(jié)破壞,進(jìn)而形成血栓?破裂的冠狀動脈斑塊在進(jìn)行愈合的過程中,斑塊可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性的破裂以及出血,這可能促進(jìn)梗阻性纖維鈣化的發(fā)生,此種情況多見于心臟性猝死與穩(wěn)定型心絞痛患者?1.4鈣化病變廣泛存在于血管結(jié)構(gòu)中,最終導(dǎo)致疾病生活質(zhì)量不佳,患者的總體預(yù)期壽命下降,在血管結(jié)構(gòu)中,動脈粥樣硬化是鈣化斑塊形成的一種形式,它與低血剪切應(yīng)力的區(qū)域并列,在脈管系統(tǒng)中,動脈粥樣硬化是最常見的鈣化,其與低壓剪切應(yīng)力區(qū)域并存?中膜鈣化引起動脈壁硬化,可能與血管中心血流動力學(xué)的根本改變有關(guān):動脈血管壁彈性受損,左室后負(fù)荷增加,冠狀動脈灌注減少,血流脈動增強(qiáng),對中膜鈣化患者外周動脈血流動力學(xué)的部分研究顯示明顯的損傷,提示外周分流?對CLTI(慢性肢體缺血)患者血管擴(kuò)張后的初步觀察,中膜鈣化似乎可以引起平均動脈壓和舒張壓的顯著下降,動脈壁硬化和外周血管擴(kuò)張導(dǎo)致驅(qū)動力下降?中膜鈣化和動脈粥樣硬化之間相互作用的確切性質(zhì)主要是生物力學(xué)?在健康的中膜中,當(dāng)動脈粥樣硬化發(fā)生時(shí),管腔區(qū)域最初是通過向外周擴(kuò)張維持的;人們認(rèn)為這補(bǔ)償階段持續(xù)到血管的橫截面積擴(kuò)大約40%,如果超過40%,可發(fā)生向內(nèi)重塑,導(dǎo)致管腔面積減小,中膜鈣化代償期可能過早中斷,可能會鼓勵(lì)內(nèi)向階段重塑提前開始,從而產(chǎn)生一個(gè)加速管腔狹窄的動脈粥樣硬化的移位;進(jìn)而中膜鈣化代償期可能被過早破壞,中膜鈣化可能促進(jìn)向內(nèi)重塑期的提前開始,從而加速與動脈粥樣硬化進(jìn)展相關(guān)的管腔狹窄,增強(qiáng)的內(nèi)重構(gòu)作用在生理上是如何發(fā)生的還有待進(jìn)一步深入研究,但有一種假說認(rèn)為內(nèi)膜和中膜之間在硬度上存在競爭,如果中膜的硬度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于內(nèi)膜的硬度,中膜就會像一條硬帶一樣包裹著相對順應(yīng)的內(nèi)膜?隨著內(nèi)膜的進(jìn)一步生長,內(nèi)膜被迫侵入管腔,從而導(dǎo)致血流減少,更硬的血管內(nèi)介質(zhì)還會干擾管腔的拉伸和回彈能力,擾亂壓力梯度的正常發(fā)展?由于低內(nèi)皮剪切應(yīng)力被認(rèn)為是致動脈粥樣硬化的原因,這樣一種血流動力學(xué)的長期變化可能促進(jìn)冠脈病變的早期發(fā)病?因此,動脈粥樣硬化病變中內(nèi)膜鈣化的發(fā)生可能由定位生物力學(xué)因素引起,并以局灶或多局灶斑塊演變?破裂和血栓栓塞并發(fā)癥威脅患者,而中膜鈣化發(fā)生在疾病病程的早期,沿著彈性板層開始的?在血管中,血液流動內(nèi)皮剪切應(yīng)力是最重要?最突出的?根據(jù)血管的形狀和在身體中處于的位置,血管結(jié)構(gòu)的剪切應(yīng)力強(qiáng)度各有不同?國內(nèi)有文章發(fā)表了對冠狀動脈硬化硬幣流體力學(xué)的初步研究,分析得出:在血管內(nèi)部牽引力是作用在血管內(nèi)表面及斑塊上的所有力之和,一般牽引力分為垂直血管內(nèi)表面的正應(yīng)力和與血管內(nèi)表面相切的管壁切應(yīng)力,有研究提出一種新的分解牽引力的方法:沿血管中心線切線方向的軸向斑塊應(yīng)力?血管管壁存在多種不同的生物機(jī)械力,有的來源于內(nèi)部壓力和血流應(yīng)力,有的來源于外部組織壓迫,即單位區(qū)域內(nèi)力的大小?處理外部施加的壓力,血管內(nèi)部流體存在內(nèi)在的生物應(yīng)力,在沒有外力的情況下,內(nèi)部應(yīng)力持續(xù)存在,管壁切應(yīng)力是指作用于管腔內(nèi)膜表面單位面積區(qū)域的切向力,而軸向斑塊應(yīng)力是作用于狹窄部分的流體應(yīng)力的軸向成分力,管壁切應(yīng)力在維持內(nèi)皮功能方面具有重大作用,其可能與斑塊形成和進(jìn)展密切相關(guān),追溯原因可能是血流速度和壓力階差作用于內(nèi)壁表面的結(jié)果,其被血管壁內(nèi)膜感知并反過來影響正常的內(nèi)膜功能,同時(shí)也影響粥樣斑塊的形成和發(fā)展?另有研究發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)核心成分負(fù)荷與軸向斑塊應(yīng)力具有關(guān)聯(lián),功能性狹窄的斑塊病變中,軸向斑塊應(yīng)力升高更為顯著,提示冠脈病變及斑塊進(jìn)展和急性冠脈事件離不開冠脈流體力學(xué)因素的作用?管壁切應(yīng)力作用局限在血管壁臨近內(nèi)膜層的狹小區(qū)域,軸向斑塊應(yīng)力對斑塊的力學(xué)影響可能更大,可能在斑塊破裂方面扮演更重要的角色,由動脈粥樣硬化斑塊和其他臨床條件引起的血管鈣化本身可能會降低管壁切應(yīng)力,從而在惡性循環(huán)中進(jìn)一步導(dǎo)致鈣化?雖然不知道鈣化是導(dǎo)致剪切應(yīng)力的變化還是相反地剪切應(yīng)力的變化導(dǎo)致鈣化,但已經(jīng)證明具有較低剪切應(yīng)力的脈管系統(tǒng)區(qū)域具有更多的動脈粥樣硬化和鈣化,這表明兩者存在某種必然的聯(lián)系?由于低剪切應(yīng)力和在振蕩流中血液的再循環(huán),血液成分有更多的時(shí)間與血管壁進(jìn)行互動,導(dǎo)致病理?在經(jīng)歷高且恒定管壁切應(yīng)力的健康脈管系統(tǒng)中,負(fù)責(zé)抗炎?抗血栓形成?抗凋亡特性和血管舒張的分子始終表達(dá)和上調(diào),而已知的炎癥反應(yīng)分子則下調(diào),鈣化主要發(fā)生在剪切應(yīng)力流動改變的區(qū)域:冠狀動脈血管分叉處血流不均勻?不規(guī)則或紊亂,剪切應(yīng)力來源于血流與血管內(nèi)膜之間的摩擦,是血液粘度?剪切速率和血管壁綜合作用的結(jié)果,能促進(jìn)斑塊的形成和進(jìn)展,內(nèi)皮細(xì)胞表面的機(jī)械受體能感知血管腔血流剪切力的變化,通過細(xì)胞骨架將剪切力刺激傳導(dǎo)至細(xì)胞核,進(jìn)而觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng),涉及炎癥?粘附分子?活性氧及一些酶類等的變化,打破內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)?促進(jìn)斑塊形成和鈣化,而斑塊纖維帽的形態(tài)?成分和羥磷灰石沉積部位等也可顯著改變局部血管剪切應(yīng)力?斑塊破裂也容易發(fā)生在剪切應(yīng)力高的部位,如軟斑塊和鈣化斑塊相接處;另一方面剪切力可促進(jìn)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮修復(fù),有研究顯示單向?qū)恿骷羟袘?yīng)力可顯著促進(jìn)循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞向內(nèi)皮損傷部位的歸巢,誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的抗血栓形成和抗動脈粥樣硬化表型,增加其在體外形成毛細(xì)管樣管的能力,并增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞?鈣化結(jié)節(jié)形成的進(jìn)展?血管鈣化血管內(nèi)皮層的正常生理功能均需要剪切應(yīng)力,此外,低剪切應(yīng)力會下調(diào)強(qiáng)大的血管收縮分子前列環(huán)素,進(jìn)一步威脅血管鈣化的發(fā)生?與分叉下游的脈管系統(tǒng)相關(guān)的低剪切應(yīng)力也使血管處于血管平滑肌細(xì)胞從中膜浸潤到內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞層的風(fēng)險(xiǎn)中?內(nèi)膜中血管平滑肌的增殖導(dǎo)致纖維狀膠原蛋白的過度產(chǎn)生,最終聚集形成鈣化斑塊的結(jié)構(gòu),隨著時(shí)間的推移鈣化越來越嚴(yán)重?此外,血液中剪切應(yīng)力下降,與血管壁接觸的停留時(shí)間增加,導(dǎo)致脈管系統(tǒng)對低密度膽固醇的吸收增加和活性氧的上調(diào),低密度脂蛋白顆粒被氧化,從而引發(fā)炎癥細(xì)胞的募集,試圖清除血管中的這些“外來”顆粒,由于低剪切應(yīng)力和高停留時(shí)間,這些炎癥細(xì)胞能夠很容易地滲入動脈壁,這是血管系統(tǒng)鈣化的主要因素?由于這些變化,發(fā)現(xiàn)炎癥和動脈粥樣硬化在分叉遠(yuǎn)端的血管區(qū)域發(fā)生率更高;除了剪切應(yīng)力的降低之外,血管系統(tǒng)中另一個(gè)與鈣化相關(guān)的變化是彈性蛋白纖維的降解,盡管平滑肌細(xì)胞通常存在于富含彈性蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)中,但成年平滑肌細(xì)胞合成彈性纖維的速率非常低,這對于涉及彈性蛋白降解的疾病是有害的?彈性蛋白纖維的降解與血管鈣化高度相關(guān)?有實(shí)驗(yàn)表明,在鈣化過程中內(nèi)皮細(xì)胞會分泌彈性蛋白酶,由于前面提到的MGP減少而導(dǎo)致這種降解?彈性纖維對于血管組織回彈和響應(yīng)正常壓力的能力至關(guān)重要,而這些壓力反應(yīng)的改變會極大地促進(jìn)血管鈣化?2.鈣化的危害?后果研究發(fā)現(xiàn),冠狀動脈鈣化可能導(dǎo)致患者心肌缺氧?缺血等情況,這是因?yàn)楣诿}鈣化影響了血液和氧氣的運(yùn)輸,如果患者的心肌組織時(shí)間的處于缺氧以及缺血的狀態(tài),就會致使患者的心臟的一系列功能發(fā)生惡化,造成心衰?心絞痛?心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生?冠脈鈣化是在冠脈粥樣病變基礎(chǔ)上形成的鈣化斑塊,可使管腔固定性狹窄,影響心臟血液供應(yīng)?冠脈鈣化要積極治療冠狀動脈粥樣硬化,阻止鈣化斑塊的發(fā)展,冠脈鈣化斑塊一旦形成不能消除?動脈鈣化多見于冠脈粥樣硬化的患者,發(fā)病人群偏向于中老年人?冠脈鈣化通過影像學(xué)檢查,如胸片?冠脈CT及磁共振檢查,可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)的鈣化斑塊?然而心衰是因?yàn)殚L時(shí)間的動脈鈣化導(dǎo)致的心肌供氧缺乏,從而致使患者的心肌細(xì)胞發(fā)生壞死?心室的收縮功效大大的下降,患者的主要病情特征表現(xiàn)為活動受到限制?下肢發(fā)生水腫以及胸悶氣短等癥狀?具有較高危險(xiǎn)性,對于患者身心健康非常不利?冠狀動脈鈣化的形成過程主動脈及冠狀動脈鈣化一般沒有臨床癥狀,都是因?yàn)橹欣夏耆嗽隗w檢過程中發(fā)現(xiàn)?比如拍胸片或者CT過程中,經(jīng)常會報(bào)道主動脈根部鈣化或者冠狀動脈鈣化?所以很多人一旦發(fā)現(xiàn)主動脈根部鈣化或者冠狀動脈鈣化,可能會比較緊張?但是一般主動脈鈣化和冠狀動脈鈣化都是由于內(nèi)皮受損?血管老化?鈣質(zhì)沉積等因素導(dǎo)致?主動脈鈣化一般沒有臨床表現(xiàn),而冠狀動脈鈣化都是伴隨冠狀動脈狹窄基礎(chǔ)上,由于脂質(zhì)斑塊壞死?鈣化,可能會有心絞痛癥狀?一旦出現(xiàn)心絞痛癥狀,可能參照冠心病處理原則處理?對冠狀動脈鈣化一般也要去做進(jìn)一步檢查?冠狀動脈鈣化如果發(fā)現(xiàn)明確心絞痛相關(guān)癥狀,可能需要進(jìn)行心絞痛?冠心病篩查,采用冠心病一系列治療藥物?假如發(fā)現(xiàn)沒有冠心病心絞痛癥狀,單純主動脈硬化?鈣化以及冠狀動脈鈣化,一般建議調(diào)節(jié)生活方式,比如低鹽低脂飲食?戒煙限酒?少熬夜等措施?冠狀動脈內(nèi)膜鈣化類似于軟骨化生?人體內(nèi)炎癥細(xì)胞死亡之后,會釋放已經(jīng)凋亡的基質(zhì)囊泡及小體,這些釋放物質(zhì)可作為位點(diǎn)以形成磷酸鈣晶體,這可能是鈣化形成的開始,其外,血管平滑肌細(xì)胞或是周細(xì)胞分化參與的類似軟骨化生,也可能是鈣化的起始?軟骨樣細(xì)胞極可能是驅(qū)動鈣化進(jìn)展的因素,并且鈣化進(jìn)展還與炎性因子的表達(dá)有關(guān),氧化脂蛋白對泡沫細(xì)胞?巨噬細(xì)胞發(fā)揮毒性作用,使其釋放出這些細(xì)胞因子?在對存在冠狀動脈內(nèi)膜鈣化,并且出現(xiàn)ApoE和LDL受體缺陷的小鼠進(jìn)行研究時(shí),發(fā)現(xiàn)軟骨樣細(xì)胞及軟骨化生情況出現(xiàn)在其鈣化部位,并對特定標(biāo)記物如:膠原蛋白Ⅱ?X型膠原?Sox9等進(jìn)行表達(dá)?冠狀動脈中膜鈣化的形成與內(nèi)膜鈣化不同,與骨形成類似,由成骨樣細(xì)胞驅(qū)動其發(fā)展?動脈粥樣硬化患者,其內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中的ApoB可導(dǎo)致局部炎癥的發(fā)生,且其可產(chǎn)生誘導(dǎo)單核細(xì)胞的趨化因子,使組織中單核細(xì)胞水平增加,并轉(zhuǎn)化為組織型巨噬細(xì)胞?該細(xì)胞可對脂蛋白膽固醇復(fù)合物進(jìn)行吞噬并分解,使其產(chǎn)生毒性更高的氧化型脂蛋白膽固醇復(fù)合物,最終使泡沫細(xì)胞凋亡,并且T細(xì)胞會參與此過程,使得炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重?冠狀動脈內(nèi)膜及中膜中存在炎癥反應(yīng)的?膠原纖維數(shù)量降低的區(qū)域是鈣化的開始位置?在出現(xiàn)粥樣斑塊的頸動脈內(nèi)膜標(biāo)本中,無細(xì)胞的斑塊范圍內(nèi)出現(xiàn)沿彈力纖維分布的基質(zhì)囊泡,此物質(zhì)可促進(jìn)鈣化發(fā)生?根據(jù)細(xì)胞外囊泡類型及大小,可將其大致分為富含神經(jīng)酰胺?膽固醇和鞘磷脂的外切體(40-100nm)?基質(zhì)囊泡(30-300nm)?富含二酰基甘油和膽固醇的核外顆粒體(50-1000nm)?凋亡小體(50-5000nm)?磷酸鈣在囊泡成核位點(diǎn)不停沉積,逐漸成為非晶體型磷酸鈣,最終發(fā)展為有著晶體結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石?但是,目前驅(qū)動形成磷酸鈣晶體的機(jī)制尚不明確?完整的血管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)含有的鈣化抑制劑可提高凋亡小體吞噬鈣的速度,使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低?當(dāng)鈣化抑制劑缺乏,使得細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加,當(dāng)鈣含量出現(xiàn)超載,則形成微鈣化?動脈粥樣斑塊內(nèi),是可以改變細(xì)胞表型的,例如:T淋巴細(xì)胞由輔助性T2細(xì)胞的表型,可由T1細(xì)胞表型在局部炎癥情況得到控制的情況下轉(zhuǎn)變而來,同理,巨噬細(xì)胞的修復(fù)性M2亞型也是在此情況下由促炎性M1亞型轉(zhuǎn)變而來?相反,若局部炎癥無法得到有效控制,血管平滑肌細(xì)胞會分化成為成骨性細(xì)胞核軟骨樣細(xì)胞,促進(jìn)鈣化的形成?冠狀動脈鈣化的形成因素1?傳統(tǒng)心血管疾病高危因素冠狀動脈簡稱冠脈,是供應(yīng)心臟血液的血管?冠脈鈣化是在冠脈粥樣病變基礎(chǔ)上形成的鈣化斑塊,可使管腔固定性狹窄,影響心臟血液供應(yīng)?冠脈鈣化要積極治療冠狀動脈粥樣硬化,阻止鈣化斑塊的發(fā)展,冠脈鈣化斑塊一旦形成不能消除?動脈鈣化多見于冠脈粥樣硬化的患者,發(fā)病人群偏向于中老年人?冠脈鈣化通過影像學(xué)檢查,如胸片?冠脈CT及磁共振檢查,可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)的鈣化斑塊?在動脈粥樣硬化斑塊里常常會出現(xiàn)冠狀動脈鈣化的現(xiàn)象,這反映了冠狀動脈的斑塊負(fù)荷量?對于血管內(nèi)膜與血管中膜,是冠狀動脈鈣化的常發(fā)部位,其形成過程可簡單理解為骨的形成,在傳統(tǒng)意義上性別(男性)?年齡?骨質(zhì)疏松?高血壓血脂以及炎癥等都是內(nèi)膜鈣化的高危因素,而中膜的鈣化與糖尿病以及慢性腎臟疾病等有關(guān)?2?非傳統(tǒng)心血管疾病高危因素2.1空氣污染物Kaufman等對6790名45~84歲的美國志愿者進(jìn)行10年的前瞻性研究的報(bào)告發(fā)現(xiàn),冠狀動脈鈣化的程度與空氣質(zhì)量和氮氧化物(NOx)濃度息息相關(guān),如空氣污染物(PM2.5)?存在于大氣中的因交通產(chǎn)生的空氣污染物以及一些污染顆粒物質(zhì)都導(dǎo)致該類疾病較高的全因死亡率以及心血管疾病的發(fā)生率與病亡率,但不影響冠狀動脈內(nèi)膜?中膜厚度,若長期暴露在嚴(yán)重空氣污染物的環(huán)境中,則患有心肌梗死與卒中的發(fā)生率將會明顯升高?2.2肥胖的持續(xù)時(shí)間冠狀動脈鈣化的發(fā)生中肥胖是影響身體健康的重要危險(xiǎn)因素,根據(jù)增加的體質(zhì)指數(shù)和增加的腹圍來衡量,分為全身性肥胖?腹型肥胖?針對肥胖的相關(guān)因素討論與冠狀動脈粥樣硬化的相關(guān)研究還較少,尤其以肥胖為獨(dú)立危險(xiǎn)因素來討論二者的關(guān)系?Reis等的相關(guān)研究中,青少年患有全身性肥胖與腹型肥胖的時(shí)間持續(xù)的越長,則患得冠狀動脈鈣化的發(fā)生率就越高,但在中年時(shí)期,10年內(nèi)冠狀動脈鈣化的進(jìn)展程度與肥胖程度沒有必然的關(guān)系?在這項(xiàng)研究中,可以得出在青少年時(shí)預(yù)防或延遲肥胖的發(fā)生,對冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率有一定積極影響,可降低疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和延緩疾病在未來的發(fā)展進(jìn)程?2.3過量運(yùn)動Merghani等,對運(yùn)動員與標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動量的研究中,納入152名進(jìn)行了對照研究,研究顯示大部分運(yùn)動員未出現(xiàn)冠狀動脈鈣化,男性運(yùn)動員和進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動量的男性相比較,男性運(yùn)動員更容易發(fā)生冠狀動脈鈣化?在國際運(yùn)動指南中,表示中等強(qiáng)度運(yùn)動(150~300min)和高強(qiáng)度運(yùn)動(75~150min)可以降低心血管疾病的發(fā)生,但對于過量運(yùn)動對健康的影響研究較少,尤其是對心血管方面的相關(guān)影響?上述現(xiàn)象不易于傳統(tǒng)的心血管的危險(xiǎn)因素來解釋?2.4酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝Chang等,對青年和中年人的酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的研究中,納入113263例進(jìn)行大規(guī)模研究其與冠狀動脈鈣化發(fā)生率的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)酒精性脂肪肝對該類疾病的影響較大,且Kim等的研究中也發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝對于冠狀動脈鈣化也存在相關(guān)性?不過,目前對于肝臟脂肪變性對該類疾病發(fā)生的相互作用機(jī)制尚不清楚,可能與纖維蛋白原?促炎細(xì)胞因子和纖溶酶原激活物抑制劑1等肝細(xì)胞因子與致動脈粥樣硬化因子分泌模式的改變相關(guān)?2.5低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,LDLC),在青年時(shí)期時(shí),與冠狀動脈鈣化的發(fā)生率密切相關(guān),LDLC的升高會導(dǎo)致冠狀動脈鈣化的發(fā)生率升高,這是成年期發(fā)生非致死性和致死性心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物?Hartiala等,在研究LDLC與冠狀動脈鈣化的關(guān)系中,發(fā)現(xiàn)青年期的LDLC可以預(yù)測成年期的冠狀動脈鈣化,但成年期的LDLC水平與冠狀動脈鈣化的發(fā)生和發(fā)展沒有關(guān)聯(lián),然而,青年時(shí)期載脂蛋白B(apolipoproteinB,ApoB)的水平與中年期的冠狀動脈鈣化的發(fā)生與發(fā)展無密切相關(guān)因素?Wilkins等,在研究青年期的ApoB和LDLC水平與25年后冠狀動脈鈣化的關(guān)系研究中,發(fā)現(xiàn)平均年齡在25歲左右的青年期人群的血清ApoB水平對平均年齡在50歲左右的中年人群中冠狀動脈鈣化的發(fā)生率的預(yù)測比LDLC的水平預(yù)測更加準(zhǔn)確,青年期血清ApoB與中年時(shí)期發(fā)生冠狀動脈鈣化的可能性成正比,且INTERHEART等的相關(guān)研究中支持上述結(jié)論?2.6血漿前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶kex