..藥品生命周期6.1藥品生命周期的介紹藥品生命周期的概念產品生命周期理論〔ProductLifeCycle,簡稱PLC是美國哈佛大學教授雷蒙德·弗農<RaymondVernon>1966年在其《產品周期中的國際投資與國際貿易》一文中首次提出的。PLC是產品的市場壽命,即一種新產品從開始進入市場到被市場淘汰的整個過程,經歷一個開發、引進、成長、成熟、衰退的階段。醫藥產品也不例外,所謂"藥品的生命周期"從廣義上講是指從藥品的研發開始,到注冊評價、上市使用,再評價,直至由于市場等原因退市的整個過程,也是分為開發期、引進期、成長期、成熟期和衰退期五個階段,而狹義上講就是該藥品在第一個劑型和適應癥的開發、上市銷售之后,為了維持和增長該藥品的銷售額和利潤,以及防御該藥品的銷售額和利潤免受競爭藥品的沖擊所采取的所有措施。圖6-1描述了一個藥品通用的生命周期管理過程和各個階段的主要活動。圖6-1藥品通用生命周期管理過程6.1.2藥品生命周期的各個階段開發期：即新藥研發及核準上市的整個過程。開發期始于概念驗證試驗并獲得阻性結果,概念驗證試驗是一種證明一個分子對于某種生物分子標靶有活性,或者對某種疾病有效的試驗。此期間藥品銷售額為零,醫藥企業投資不斷增加。圖6-2描述了一個通用的新藥開發過程：圖6-2新藥開發過程引進期：指藥品引入市場,銷售緩慢成長的時期。在這一階段因為藥品引入市場所支付的巨額費用,致使利潤幾乎不存在。成長期：指藥品轉入批量生產和擴大市場銷售額的時期,產品被市場迅速接受和利潤大量增加的時期。成熟期：指藥品進入大批量生產,市場已達到飽和,處于競爭最激烈的時期。為了對抗競爭,維持藥品的地位,營銷費用日益增加,利潤穩定或下降。衰退期：指藥品已經老化,銷售下降的趨勢增強和利潤不斷下降的時期,進入到逐漸被市場淘汰的時期,直至藥品退市。6.2藥品生命周期管理的商業背景全球以研究開發為業務模式的制藥公司正日益受到前后夾擊,一方面是自身后續產品線的空虛,另一方面是政府藥品價格管控和仿制藥的凌厲攻勢。在這樣的商業環境中,制藥公司有巨大的動力采用各種策略提高藥品整個生命階段的價值總和,將有限的資源用在刀刃上,繼而使產品在其生命周期中銷售額和利潤達到最大化。因此,制藥公司需要關注藥品的生命周期管理。圖6-3描述了一個典型的藥品的生命周期曲線中各個階段的銷售和利潤變化圖。圖6-3藥品典型的生命周期各階段銷售和利潤曲線圖制藥公司面臨的商業挑戰如下：6.2.1制藥公司研發效率降低從90年代中期開始,美國FDA和其他衛生管理當局每年批準的新分子實體數量一直在下降,2006到20XX這五年只有1996到20XX這五年數量的一半,并且有趨勢顯示不僅數量降低,而且很多上市的新藥的療效并不顯著優于已經上市的產品。6.2.2制藥公司研發成本居高不下新藥研發的特點是費用大,投入高,時間長,制藥公司需要歷經數年的研究開發,以及數億至十億人民幣的投入,創新藥物才艱難地呱呱墜地。因此,制藥公司會研發一個已經上市的新藥的新劑型或新適應癥,以便重復利用之前的臨床研究結果,更好的被行政管理機構,支付方,醫生和病人接受,從而減少研發費用。圖6-4描述了國外制藥公司新藥研發的需要投入的時間和資金圖6-4制藥公司新藥研發的時間和資金表6-1描述早期國外制藥公司年度研發投入：表6-1早期國外制藥公司年度研發投入資料來源：資料來源：南方醫藥經濟研究所,東方證券6.2.3更為嚴峻的產品定價,醫保和進院環境盡管藥費只占所有醫療保健支出的較小一部分,但由于目前大家對于藥品價格的過多關注和制藥行業不受歡迎的現狀,以及公眾對藥品價格的不信任,迫使各國在消減不斷攀升的醫療費用的工作中,藥費成為主要控制目標。在過去,一家公司只要能證明一個藥物安全,有效并且質量可靠就能獲批上市銷售。而如今,只有一個藥物有充分的藥物經濟學的研究成果,好的療效,質量安全可靠和成本效益,才有可能獲得高出市場平均價格的溢價,進入醫保目錄和醫院進院。因此,制藥公司面臨限定銷售價格,醫保報銷比例限制,限定昂貴新藥的處方量,限制進入政府,醫院或保險公司的處方目錄等更為嚴峻的市場環境。6.2.4越來越早出現的仿制藥藥品專利在制藥公司獲得后的20年后將過期,而目前的實際情況是藥品在生命周期中失去專利保護的節點越來越提前。產生的可能原因如下：強勁的仿制藥對手：如今的仿制藥公司都是規模巨大,盈利豐厚,在與品牌藥公司的專利訴訟中自信滿滿又經驗豐富的公司,當這些公司認為一個品牌藥專利無效時,甚至敢于冒險去上市這一產品。例如Ranbaxy主張輝瑞"立普妥"專利US5273995〔995專利,保護的是阿托伐他汀鈣片的對映異構體是通過不公正行為獲得的,并將在20XX到期,而Ranbaxy在20XX8月就向FDA提交了以"立普妥"為參照藥物的ANDA,并于20XX初正式對"立普妥"發起專利挑戰。制藥行業監管法規的變化：新法規的生效也加速了仿制藥的上市,如在美國1985年通過的Hatch-Waxman法案給予第一個簡略新藥申請的公司為期180天和品牌藥共享的市場獨占權。這一條款極大地鼓勵仿制藥公司挑戰品牌專利。同時該法案還給仿制藥公司創造了一個安全港,使仿制藥公司能在品牌藥專利失效前即進行生物等效性研究,使仿制藥公司能恰好在專利失效的同一天上市仿制藥。品牌藥公司獲得衍生專利已變得越來越困難,如制劑、晶型、復方等外圍專利。6.2.5專利到期后銷售量更快速的流失由于仿制藥的價格只是品牌藥的一個零頭,并且仿制藥是降低醫藥費用支出的有效方法,不同國家均會采用不同的方法鼓勵仿制藥替換品牌藥來降低醫療支出,以及越來越難獲得的衍生專利的環境,加速了品牌藥專利到期后銷量的流失。例如,諾華公司的抗真菌藥物蘭美抒于20XX7月專利到期,隨后即有14個仿制藥進入市場,僅僅6個月后,蘭美抒在美國的銷售就下降了93%。因此,討論藥品的生命周期管理策略和方法之前,需要了解制藥公司面臨的上述商業挑戰,這些挑戰既能促使制藥公司更好的開展藥品生命周期管理工作,也有可能會阻礙藥品生命周期的實施。藥品生命周期策略和方法6.3.1制藥行業本身的五個特點影響著藥品生命周期的管理：藥品的制造過程容易被復制大多數藥物的生產工藝簡單,生產成本低廉,進入的門檻較低,而創新一個新藥耗費巨資,而仿制藥只需要做生物等效性,并不需要大量的資本投入,這即是仿制藥商賴以生存的基礎。專利制度防止仿制藥進入市場品牌藥公司可以獲得新分子實體的專利權,從而取得在一段時間內該產品的市場獨占權,因此品牌藥公司才能制定產品溢價,以此彌補開發該產品的高昂成本。消費者并不直接決定購買的藥品消費者消費藥品并不一定由消費者直接決定,而是由醫生,醫療保險機構決定消費者能夠使用的藥品。政府通過醫保目錄等限定藥品的價格并支持仿制藥。在品牌藥專利過期后,政府會制定多種激勵方案引導醫生處方仿制藥。制藥行業面臨的特殊環境因素對生命周期造成的影響,如各國仿制藥的審批流程,美國Hatch-Waxman法案,20XX美國的醫療改革,中國2016年試行的藥品上市許可持有人制度等。6.3.2生命周期管理的策略和方法6.3.2.1生命周期不同階段的管理策略開發階段生命周期管理策略活動通常由公司的研發部門主導,并且產品研發的策略和技巧構成了生命周期管理活動的支柱,需要通過研發項目得以實現。所有研發階段生命周期管理策略都是為了在最基礎的層面,即其臨床基本數據和資料上提升該品牌。開發階段生命周期管理主要有四大原則：能夠對該產品的臨床數據和資料做有意義的改進。能夠增加該品牌在真實世界中應用的潛在病人基數。能夠使研發階段生命周期管理項目達到較高的投資回報率。能夠通過專利保護和行政手段以進一步保護該品牌的市場獨占權。生命周期管理實施最重要的成功要素是研發策略的選擇以及實施的方法。研發策略對于新藥物分子的盈利周期長短起著決定性作用。同時,這也是風險極大的策略選擇,因為投資的決定在研發最早期就需要作出,此時"失之毫厘",結果會"差之千里"。因此決策者對于治療領域、市場監管和競爭環境的動態變化要有準確的把握。商業運作包含引進期、成長期、成熟期和衰退期幾個階段,其生命周期管理策略傳統上說都是被保留到產品生命晚期,接近專利到期日或在專利過期后使用。然而,由于產品差異化的要求變得更為緊迫,商業運作生命周期的管理策略正在越來越多地運用到產品生命的多個不同階段,概括如下：更快的市場導入；更陡的銷售增長曲線,以期在更短的時間達到銷售峰值；更高的銷售峰值；更長的市場獨占期；市場獨占期過后更緩慢的銷售滑坡；市場獨占期過后更高的市場份額。生產過程的生命周期管理同樣可以為制藥公司帶來巨大價值提供額外的專利保護：開發創新的生產過程以代替傳統工藝,減少成品中的雜質,能為品牌帶來有價值的次級專利保護,并提高競爭門檻。增加差異化：品牌藥公司可以通過提高質量標準,改進產品參數使仿制藥無法達到更為嚴苛的質量要求或生物等效性的標準以達到延緩仿制藥公司進入市場的目的。提高利潤率：通過引進精益生產流程,降低公司生產成本而增加利潤。充分的利潤能使公司在產品生命周期的后半程作價格調整有更大的空間。除此之外,公司還可以將生產基地遷往低成本地區,或者完全將生產過程外包,這樣能進一步降低管理成本并提高利潤。6.3.2.2生命周期不同目的的管理策略根據藥品整個生命周期的定位目的不同,可以將藥品生命周期管理按照它們的功能分為"擴張性"、"防御性"和"準備性"這三類,每個類型均有其關注的重點。類型定義關注的重點擴張性最大化產品整個生命周期中的價值1、進入更多的新市場,達到：擴大市場份額增加銷售額2、批準更多的新適應癥增加市場份額增加銷售額3、新劑型/復方制劑擴大市場份額擴張市場增加銷售額防御性最大化產品在銷售峰值或在專利過期后的產品價值在一個新適應癥中第二個進入或稍晚進入市場維持市場份額增加和競爭對手相近的劑型新劑型和復方制劑在仿制藥上市后為了維持市場份額將現有病人轉換到新劑型中新的研究數據維持市場份額維持營銷投入份額準備性擴展上市的新產品線并維持市場份額新的研究數據維持營銷投入份額改變定價策略為應對仿制藥上市,維持市場份額表6-2生命周期管理的目標-擴張,防御和準備數據來源：Datamonitor6.3.2.3藥品生命周期管理策略的方法藥品有效的生命周期管理是需要通過不同職能部門的專業人員采用不同的方法〔項目高效的跨部門合作才能完成,下表列出了不同類型的生命周期管理策略的方法：生命周期管理策略的方法/類型項目法律和行政審批的方法專利行政市場獨占權訴訟和和解產品開發策略適應癥的擴展和順序劑量和給藥方案改變劑型和復方制劑給藥裝置新的給藥途徑生物標記物和診斷工具提高仿制藥進入的技術壁壘白皮書和公民請愿書下一代的新產品商業策略銷售區域擴張和優化非處方藥轉換開展提升品牌忠誠度和服務質量項目定價策略仿制藥策略〔公司自營仿制藥、特許經營仿制藥,或者經授權認可的仿制藥產品撤出市場表6-3生命周期管理策略的不同方法藥品生命周期管理的成功要素公司的職能部門均有豐富的專業經驗,如專利律師,法規事務,產品研發,劑型設計科學家,營銷和銷售隊伍,生產部門等；強有力的管理層支持和明確無誤的權責分配,只有委派經驗豐富、職位較高的專人負責藥品的生命周期管理,才能統籌各種資源,確保該項目的在公司活動中的地位,預算的劃撥,項目的按計劃執行等；提前預判,早做準備,建議生命周期管理應該在概念驗證研究取得陽性結果,而該分子被納入產品線之后正式開始,而不應該等到20后專利到期后才開始。關注生命周期總體價值較高的品牌,普遍適用的生命周期管理措施可以對所有品牌應用,如專利和行政市場獨占權；而更為復雜更昂貴的措施則應該應用到一個涉及多個疾病共同通路的機理、具有多個適應癥的產品；給與公司適當的資源支持,并及時進行評估和獎勵。藥品生命周期的項目和知識管理藥品生命周期管理是跨部門的、需要各部門密切配合才能成功的活動,這些部門包括研究與開發、政府事務、法務、市場部、競爭情報、專利、定價與醫保、業務發展和生產部門等。生命周期管理活動基本等于一個復雜的項目,內部有多個相互關聯的子項目,如新劑型和新適應癥的開發,設計專利策略,適應癥順序等,因此生命周期管理活動的組織保障也類似于項目管理的組織保障。生命周期管理策略的價值通常在項目啟動很多年后方能顯現,而在這段時間內,該品牌的管理很可能已經轉手數位項目經理或品牌總監,所以判斷生命周期管理是否成功的一個關鍵點就是組織集體記憶的有效性。因此藥品的生命周期管理需要特別關注項目管理和知識管理,必要時可以借助計算機系統進行項目和知識管理。6.5.1藥品生命周期的項目管理項目管理的主要內容是選擇不同項目的組合,決定這些項目的先后順序,每個項目所需的資源,以及在資源有限的情況下,不同項目的優先順序。這是一個動態的過程,任何項目的價值與所需資源的改變都會對這一組合中的其它項目造成影響。為了更好的了解項目管理,需要對以下概念進行了解：概念類型內容項目的基本參數目標,即項目要遞交的結果；時限,即項目要在什么時間遞交結果；資源,即在指定時間內遞交指定結果所需要的人財物等各種資源；風險,即在限定的預算和時間內不能完成指定結果的可能性。資源調整的形式資源增加,為了減少風險,提高項目目標,或縮短時間,使產品更早進入市場；資源保持不變；資源減少,因此必須接受更高的風險,項目目標的降低或接受項目會延期；資源凍結,在重新獲取資源后可以解除凍結,必須接受時間延遲或因為時間延遲而使項目的競爭力減弱；資源撤除,終止項目,出售該項目或尋求新的開發伙伴。評定項目的優先度預期的銷售收入,可分為最優,一般和差三種情況；資源需求,即在當期預算期內,所需要的人力和財力支持；時間,整個項目以及各個分階段里程碑；風險,技術和商業成功的可能性和潛在的影響,風險降低方案。表6-4藥品生命周期項目管理的概念類型最佳的項目組合采用凈現值〔NetPresentValue,NPV來進行衡量。大型公司往往要考慮其戰略目標,以決定最佳項目組合,包括在其核心治療領域有處于不同開發階段的項目；既有高風險收益的項目,也有低風險低收益的項目；既要有新分子實體開發項目,也要有晚期生命周期管理,推出新劑量劑型或開發新適應癥的項目。6.5.2藥品生命周期項目的知識管理項目的一次性特點造成每個項目都有自己的獨特性和唯一性,由于項目的獨特性,項目的工作過程就是知識創造的過程,每個項目的獨特工作經歷會給公司帶來豐富的經驗積累。另一方面,作為某個行業的項目的整個操作過程還是有其固有特點和共性的,項目在執行過程中如能得到公司豐富經驗〔知識的支持,可以使工作開展起來順風順水。所以說這兩個方面的工作是相輔相成的。在我國推行《中國項目管理知識體系》進行項目知識管理,中國項目管理知識體系以項目生命周期為基本線索進行展開,主要包含三個方面,分別如下：項目與項目管理,分為概念階段,規劃階段,實施階段和收尾階段四個階段。共性知識,主要是跨階段的知識。方法和工具。共分為88個知識模塊,如下表所示：項目管理知識體系內容/知識模塊一項目與項目管理概念階段一般機會研究特定項目機會研究方案策劃初步可行性研究詳細可行性研究項目評估商業計劃書的編寫規劃階段項目背景描述目標確定范圍規劃范圍定義工作分解工作排序工作延續時間估計進度安排資源計劃費用估計費用預算質量計劃質量保證實施階段采購規劃招標采購的實施合同管理基礎合同履行和收尾實施計劃安排計劃項目進度報告進度控制費用控制質量控制安全控制范圍變更管理生產要素管理現場管理與環境保護收尾階段范圍確認質量驗收費用決算與審計項目資料與驗收項目交接與清算項目審計項目評價二共性知識項目管理組織形式項目辦公室項目經理多項目管理目標管理與業務過程績效評價與人員激勵企業項目管理企業項目管理組織設計組織規劃團隊建設沖突管理溝通規劃信息發布風險管理規劃風險識別風險評估風險量化風險應對計劃風險控制信息管理項目監理行政監督新經濟項目管理法律、法規三方法和工具要素分層法方案比較法資金的時間價值評價指標體系項目財務評價國民經濟評價方法不確定性分析環境影響評價項目融資模擬技術里程碑計劃工作分解結構責任矩陣網絡計劃技術甘特圖資源費用曲線質量技術文件并行工程質量控制的數理統計方法表6-5中國項目管理知識體系資料來源：張卓編.項目管理.北京：科學出版社,2005項目實踐的經驗和教訓是組織難得的知識和經歷,對其進行有效的知識整理和顯化可以豐富組織知識,增強組織競爭力；同時在項目實踐中合理有效地應用公司的優勢技術和知識可以快速推動項目的進展和合理節約地解決項目難題；所以藥品生命周期工作的開展有賴于有效的知識管理。藥品生命周期的案例-立普妥史上銷量最高的藥物-立普妥〔Lipitor他汀類藥物是目前最為廣泛使用的降脂藥物,其上市情況是1987年洛伐他汀在美國上市,1988年辛伐他汀在瑞典上市,1991年普伐他汀在美國上市,1994年氟伐他汀在英國上市,1997年阿托伐他汀〔商品名：立普妥,Lipitor,通用名：阿托伐他汀<Atorvastatin>鈣片在美國上市,而立普妥完成了由同靶點第五個上市到后來居上并成為歷史最暢銷藥物的飛躍,并在專利期內取得1250億美元的銷售額,累計銷售額約1500億美元的驕人業績。那么立普妥是如何進行生命周期管理,成為全球最成功的藥物的呢？6.6.1立普妥的研發-史上最成功的me-best藥物立普妥取得如此驕人的商業利潤,華納-蘭伯特公司〔20XX2月,輝瑞公司以824億美元的價格購并Warner-Lambert公司的研發工作功不可沒,立普妥后來在全世界的臨床使用中,以其優異的療效說明了一切,一個療效確切的好藥等于巨大的市場成功。首先來自于Warner-Lambert公司藥物設計者天才的設計思路,在洛伐他汀聯苯的基礎上設計出了以吡咯環為中心,連接三個苯環的中心結構,使其具有極強的脂溶性,因此進入肝細胞的速率大大快于其他他汀類藥物。而且其代謝產物具有和母體相似甚至更強的活性,使得其半衰期長達20-30小時,打破了起效快作用時間短的一般藥物作用特點。其次開發消旋體還是單一異構體決策正確以及成功的合成工藝開發。Sandoz公司在開發氟伐他汀時最終選擇了工藝較為容易成本較低的消旋體,而這一次華納-蘭伯特公司在面對同樣選擇時卻做出了相反的、也是制勝的決定,他們的理由有,其一是天然來源的他汀是光學純的單一異構體,如果用消旋體,患者機體則不得不處置50%無效的劣映體,FDA可能會拒絕批準。其二是已有同類產品上市,只有活性更高的單一異構體才有后發優勢。最終經過艱苦努力的嘗試,耗時2年,終于開發出一條成功的工藝路線。其三是科學家的堅持以及公司管理層對科學家直覺判斷的尊重。歷時八年,阿托伐他汀從分子設計,工藝研發,體外藥理學研究,已證明其相對于其他他汀類產品有更好的體外活性和組織選擇性,在高膽固醇血癥兔模型中,阿伐他汀低、中、高三個劑量組都表現出非常好的降膽固醇活性,在高甘油三酯大鼠模型中,阿伐他汀表現出降脂作用,而同劑量的洛伐他汀無此作用。然而由于公司銷售額的下降,產品線青黃不接,急需有潛力的專利藥解救困局。考慮到阿伐他汀為同靶點第五個上市,很難意料其在人體實驗中顯示優于其他他汀的療效,出于臨床成本及上市風險的考慮,管理層將做出終止開發的決定。項目負責人Roth和Newton無法釋懷,懇請管理層給予阿伐他汀一項臨床試驗的機會。Newton在公司會議上慷慨陳詞,甚至以單膝下跪的方式請求。出于對科學家直覺判斷的尊重,華納-蘭伯特高層允許了阿伐他汀進入臨床試驗。避免了這個跨世紀產品死于搖籃。其四極富冒險精神卻堪稱完美的臨床設計。首個HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀研制之初因在一項為期2年的犬長期毒性試驗中出現了高劑量組的腸道淋巴瘤,使三共藥業停止了美伐他汀的開發工作,而默沙東也因此一度停止了洛伐他汀的項目。拜耳開發的西立伐他汀在1997年上市后由于臨床發現橫紋肌溶解癥而撤市。這引起了醫生對他汀類藥物安全性的擔憂。負責阿伐他汀臨床研究的Black基于一期臨床中表現的良好耐受性和安全性以及阿伐他汀10mg劑量即可顯現出其他他汀FDA推薦的最高劑量40mg相當的藥效,Black大膽的提出了一項策略,即在二期和三期臨床中設計10mg的初始劑量,證明低劑量的有效性與其他他汀高劑量相當或更好,設計80mg為最高劑量以顯示更佳效果。為進入FDA快速審評通道,縮短審評時間,開展了阿伐他汀對罕見病純合子家族性高膽固醇血癥的治療,實驗證明了其有效的抑制了膽固醇的合成,這也促成了FDA給予其快速審評資格。最后FDA批準了阿伐他汀10mg,20mg,40mg,80mg四個劑量上市,給醫生和病人一種錯覺：既然FDA批準了80mg,那么10mg的劑量應該是相當安全的了。6.6.2立普妥周密的知識產權保護與法律策略立普妥擁有消旋體、單一異構體專利,后續還申請了制劑、晶型、復方等外圍專利,進一步延長保護期。同時通過強大的律師團隊對那些提出專利挑戰的公司予以回擊,對峙,周旋,盡量拖延仿制藥的上市。而立普妥的專利布局也成為業內的典范：立普妥取得如此驕人的商業利潤除了藥物本身的藥效及安全性外,原研企業Warner-Lambert公司和輝瑞公司的專利布局和專利防御也功不可沒。阿托伐他汀的基礎專利：US4681893A被其他專利引用172次,US5273995A被其他專利引用187次。從Warner-Lambert公司早期的專利申請來看,其從中間體、產品、組合物、制備方法、晶體等不同角度申請了一系列專利,在其他公司尚未反應過來時就已經布下了一張既有深度又有廣度的專利網。在立普妥上市之前<1997年>,Warner-Lambert公司已經完成了中間體及其制備方法<US4681893A、US5298627A>、產品<US5273995A>、四種晶體<WO9703958A1、WO9703959A1>、非晶型產品<WO9703960A1>、部分組合物<WO9416693A1、WO9716184A1>的專利申請。收購Warner-Lambert公司前,輝瑞公司其實也已經對阿托伐他汀進行了深入的跟蹤研發,并申請了數項與阿托伐他汀相關專利。截至20XX,輝瑞公司跟蹤研發的與阿托伐他汀直接相關的專利申請已達到7項,其中,就有后來20XX成功上市的產品CADUET〔氨氯地平與阿托伐他汀組合物。可見,在收購Warner-Lambert公司之前,輝瑞公司不僅看好阿托伐他汀產品的市場前景,自身也已經對其進行了深入的研發,并將已有成果申請了專利。輝瑞公司收購Warner-Lambert公司后,以Warner-Lambert公司為申請人的后續相關專利申請至20XX已達到16項,且后續的申請覆蓋了更多的國家和地區,例如,進入中國的專利申請比例大大增加了,而以輝瑞公司為申請人的后續相關專利申請則達到18項。原研藥企在產業鏈條中的各個角度均布置了障礙專利,使得其他公司難以突破阿托伐他汀相關專利布局的天羅地網。按照組合物、制備方法、晶型和劑型分類可以看出,輝瑞公司和Warner-Lambert公司在每個類別上均有專利申請。外圍專利向來是仿制藥企最為關注的方向,這給后來的仿制藥企造成了較大的障礙。6.6.3立普妥的市場銷售情況輝瑞強大的市場推廣與運作能力是立普妥成功的關鍵。輝瑞在收購了華納-蘭伯特,擁有阿伐他汀的完全開發權后,在立普妥未上市時就提前培訓了20