1、腎臟病的免疫機制 腎臟內科腎臟病的免疫機制 腎臟內科 1、什么是腎臟病？ 腎臟病是指腎臟內固有細胞與組織受到損害而引起的一系列腎臟病變。 2、引起腎臟病變的原因是什么？ 由于絕大多數（95%以上）腎臟疾病都是人體的免疫功能異常引起的。為此，腎臟病變的原因就是人體的免疫功能紊亂或免疫功能異常導致的。 3、幾個基本概念 什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系統？ 腎臟內科 腎臟內科免 疫：免疫就是免除人體疾病。免 疫 力：免疫力就是一個人的人體確保自己不得病的 能力。 免疫功能：免疫功能就是人體的免疫力在確保人體不發 病的過程中發揮了哪些作用。正常的免疫系統：就是人體的免疫功

2、能在確保人體處于 正常狀態或健康狀態中的全部網絡。4、人體正常的免疫系統是怎樣發揮作用的？正常的免疫系統是人體作為生物體而特有的，或者被理解為與生俱來的。所以叫做固有（非特異性）免疫系統。 腎臟內科腎臟內科 每一個人都有一個強大的免疫功能系統，由于它的存在而確保了人體不得病。另外，人體為了確保這個免疫系統的安全，還建立了一套備用系統，這個備用系統包括兩個部分：旁路途經的補體激活系統和適應性免疫（特異性免疫）系統。這樣，人體的免疫系統，就具備了我們常說的“固有免疫系統”和“備用系統”兩部分。 下面，我們就來看一下固有免疫系統和備用系統是怎樣發揮作用的。腎臟內科腎臟內科 人體固有免疫系統發揮作用是

3、依靠人體內大量的免疫細胞發揮作用的。 這些細胞分為兩大類： 一類叫做吞噬細胞， 一類叫做殺傷細胞。4.1 人體固有免疫系統的作用腎臟內科 人體固有免疫系統4.1 人體固有免疫系統的作用腎臟內 作為吞噬細胞類的細胞，其發揮作用的方式，是將存在于人體血液和組織內的致病性異物吞入吞噬細胞內消化掉。而作為殺傷細胞，傳統的資料上都認為它只殺傷被病毒感染以后的細胞和某些腫瘤細胞。 實際上 ，正確的作用還應該包括將吞噬細胞吞噬不下去的較大型致病性異物進行裂解或破碎，使較大的異物變成碎片或較小顆粒，以便于吞噬細胞吞噬。 這樣的配合過程，就使存在于人體血液和細胞內的致病性異物得以清除。從而確保人體血液和組織內的

4、清潔。腎臟內科 腎臟內科人體固有免疫系統的構成情況圖腎臟內科人體固有免疫系統的構成情況圖腎臟內科 4.2 各類固有免疫系統內的細胞及其關系 4.2.1 吞噬細胞 吞噬細胞按細胞內的核形，可以分為單核細胞和多核細胞兩類。兩類細胞是不同的： 單核吞噬細胞按分工不同又分為單核細胞和巨噬細胞。所以我們平常都記錄為單核/巨噬細胞。 它們的相同點表現為三個方面： 一是都來自于骨髓，即：在骨髓中發育成熟。 二是都屬于單核。 三是都具有吞噬致病性異物的作用。 腎臟內科 4.2 各類固有免疫系統內的細胞及其關系 腎臟內科 它們的不同點表現為兩個方面： 一是單核細胞的外形是圓形的，巨噬細胞的外形是凹凸不平的。 二

5、是單核細胞只在血液當中游走，并且只吞噬血液中的致病性異物。而巨噬細胞則存在于人體的各種組織（包括淋巴器內也有）。 而且在不同組織中又叫作不同巨噬細胞，并發揮不同的巨噬功能。例如，在肝臟中叫作枯否細胞；在腦組織中叫作小神經膠質細胞；在肺臟、脾臟、胰腺中也各叫作不同的細胞。 腎臟內科 腎臟內科 多核細胞因為細胞內的核是多核的，且又含有很多顆粒，所以又稱為多核粒細胞。 根據分工不同又分為三個類型： 一是專門吞噬酸性染料和抗寄生蟲感染，并參與適應性免疫應答的噬酸性粒細胞； 二是專門吞噬堿性染料和參與適應性免疫應答的過敏反應的噬堿性粒細胞； 三是專門吞噬細菌和其他病原微生物，在殺菌方面非常有效的中性粒細

6、胞。 這三類多形核多顆粒的吞噬細胞的共同點是：都是來源于骨髓的細胞，都參與了固有免疫的防御。 腎臟內科 腎臟內科 它們的不同點是：各司其職，中性粒細胞參與了殺菌、抗炎癥；嗜堿性粒細胞參與了過敏反應；嗜酸性粒細胞參與了抗寄生蟲與抗炎癥。 上述兩類細胞相互配合，就構成了一個龐大的吞噬細胞系統，共同維持著人體血液、組織、淋巴系統的清潔和人體健康。 腎臟內科 腎臟內科4.2.2 殺傷細胞（NK) 人體固有免疫系統內的殺傷細胞，作為吞噬細胞系統的合作伙伴，也是一個宏大的輔助系統。這些殺傷細胞不僅存在于血液系統中，也同時存在于組織系統中。 它的專職作用就是專職識別和殺傷人體內被病毒感染過的細胞，各種腫瘤細

7、胞，以及較大型致病性異物。它和吞噬細胞密切配合，共同維護人體內環境的清潔和健康。腎臟內科4.2.2 殺傷細胞（NK)腎臟內科腎臟內科腎臟內科 4.3 固有免疫系統的其他細胞 巨核細胞（圖3） 巨核細胞是在骨髓中發育和成熟的專職分泌血小板的細胞。 巨核細胞的作用就是為人體血液中提供大量的血小板，以形成人體的凝血機制。圖3腎臟內科 4.3 固有免疫系統的其他細胞 巨核細胞（圖3） 肥大細胞（圖4） 這個細胞是來源于骨髓中的噬堿性細胞，和噬堿性粒細胞起的作用是一樣的。 一是和噬堿性粒細胞在適應性免疫中的過敏反應是一樣的； 圖4腎臟內科 肥大細胞（圖4）圖4腎臟內科 二是這種細胞是個大胖子，鼓鼓圓圓的

8、，也在組織中存在； 三是這類細胞只與粘膜和結締組織結合，只存在于這種纖維組織中； 四是只和過敏有關，能引起過敏反應。 腎臟內科 腎臟內科 抗原提呈細胞（圖5） 抗原提呈細胞是發育和成熟于骨髓系統，成熟后進入淋巴系統和組織系統內的一類專職于提供信息的細胞。 它的特點是外形張揚（樹突狀或并指狀），但殺傷能力弱，信息傳遞能力強。我們可以理解其為信息情報系統。它的專職工作就是用信息刺激來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。圖5抗原提呈細胞系統中的樹突狀細胞腎臟內科 抗原提呈細胞圖5抗原提呈細胞系統中的樹突狀細胞腎臟 淋巴器官中的T細胞和B細胞。 這兩種細胞都是在淋巴系統中發揮作用的細胞，所以都屬于淋巴系統內的

9、功能細胞。也稱為淋巴細胞。區別是這兩種細胞的發育和來源渠道不同，所以就有了不同的命名。 由于T細胞是在胸腺中發育成熟的，成熟后才進入循環中，所以被稱為T細胞或T淋巴細胞。由于B細胞是在骨髓中發育成熟的，成熟后才進入淋巴器官和組織中，所以就稱其為B細胞或B淋巴細胞。 腎臟內科 淋巴器官中的T細胞和B細胞。腎臟內科 這兩種細胞的特點是：在固有免疫系統正常時，它們倆都處于休閑狀態。只有固有免疫系統異常后，人體內的抗原提呈細胞，才將人體內的生物異物相關信息傳遞給這兩種細胞，這兩種細胞被信息激活后才開始發揮免疫反應作用。腎臟內科 這兩種細胞的特點是：在固有免疫系統正常時，它們倆 5、固有免疫系統異常后是

10、怎樣啟動備用系統的？ 我們分析了上述各類細胞的不同作用，就明白了一個道理。人體的固有免疫系統是一個體系完整、配合默契的人體防病系統。這個系統的完整運行，就可以確保人體處于健康狀態。 我們平常說的人體發病，其實就是下面兩種情況導致的: 一是外來侵害物質的量大于了人體固有免疫系統的清除能力。 二是雖然外來異物沒有增加，但人體固有免疫系統的清除能力出現了異常下降，導致人體異物清除不力。 不論這兩種情況中的哪種情況出現，都會導致人體固有免疫系統因不適應而出現人體疾病。 腎臟內科 5、固有免疫系統異常后是怎樣啟動備用系統的？ 人體的固有免疫系統異常后，馬上就啟動備用系統來對抗疾病。 一是迅速啟動處于固有

11、免疫系統備用的補充體系來進行協同作戰。這條途徑由于經常處于靜止狀態，只有在固有免疫系統失常時才會被活化。所以，我們就認為這個體系是處于非主流的防御體系。為此，我們才稱其為補體激活的旁路途徑。 但是，這個系統一旦被激活，也具有很強的免疫功能，對固有免疫系統也有很強的協同作用。 腎臟內科 腎臟內科 二是迅速啟動抗原提呈細胞活化系統。抗原提呈細胞是一群具有高效刺激能力的細胞。它能通過一些特異的方法去刺激和活化適應性免疫系統。這個系統的啟動也是在固有免疫系統失常后人體的本能反應。 作用方式就是給適應性免疫系統提供異常細胞的相關信息。啟動和刺激適應性免疫系統內的T細胞和B細胞活化。腎臟內科腎臟內科 實際

12、上，上述兩個系統的激活方式也很簡 單，就是固有免疫系統當發現自己的能力不行時（也就是人體免疫力下降時）： 一是會釋放一系列免疫刺激因子，去分別刺激人體內的補體C3 ，使C3活化，開始發揮補體的免疫功能。 二是刺激抗原提呈細胞活化，從而給適應性免疫系統提供異常細胞的抗原，以供適應性免疫系統進行識別。 上述這兩個被刺激活化的過程我們就稱作免疫應答。免疫應答啟動后，整個備用系統就進入了免疫反應過程。它們通過協同作戰，一起協助固有免疫系統共同抵御疾病的發生。腎臟內科腎臟內科 當固有免疫系統和備用系統共同作用一段時間后，人體內的生物異物就被清理完畢，人體也就又開始恢復健康。這就是我們經常看到的人體從疾病

13、狀態又恢復到健康狀況的現象。這種人體由疾病狀態能夠恢復到健康狀態的能力，就是人體的自愈能力。 當人體由疾病狀態又恢復到健康狀態的時候，固 有免疫系統的備用系統就又恢復了休息，固有免疫系 統也就又恢復了獨自工作的能力。這種人體的恢復能 力我們就稱為人體的免疫限制能力。 正是由于人體的這種免疫限制能力的存在和正常作用，才會使人經常能夠在疾病中脫離出來。 腎臟內科 腎臟內科 6、人體是怎樣發生免疫性疾病的呢？ 按照上述固有免疫系統和備用免疫系統的作用機制來分析，人體是應該不得病的。那么人體為什么還會發生免疫性疾病呢？ 下面，我們就來分析一下免疫性疾病的發病原因。首先我們需要明確人體免疫系統正常的兩個

14、前提條件： 一是如果固有免疫系統不失調，人體就不會啟動備用系統。 二是如果備用系統不失調，那么人體的備用系統的應急反應就會在完成應急反應任務后停止反應。腎臟內科 腎臟內科 明確了上述兩個前提條件后，我們就可以反過來證明免疫性疾病的發病原因： 一是固有免疫系統失調后，連續發布激活備用系統的信息，使備用系統無休止工作，從而使免疫反應過度發生。 二是以適應性免疫系統領軍的免疫備用系統失調后，同樣失去了自我限制能力，出現了一種無休止的過度工作行為。 腎臟內科 明確了上述兩個前提條件后，我們就可以反過來證明 這種無休止的免疫炎癥反應不僅使應該清除出人體的致病性異物無法得到清除。還同時導致了人體正常細胞和

15、組織因過度的免疫炎癥反應而出現損傷、損害和損壞。這種過度的免疫炎癥反應，我們就稱其為超敏反應。 這種超敏反應，如果出現在其他器官和組織中，就會導致其他器官和組織的免疫性疾病，如果出現在腎臟器官中，就是腎臟的免疫性疾病。腎臟內科 這種無休止的免疫炎癥反應不僅使應該清除出人體的致型超敏反應IgE介導的免疫反應：由于變應原敏感的T細胞與特異的變應原接觸后（Th2細胞）分泌IL-4,IL-6，IL-10,它們促進IgE的產生并活化肥大細胞和嗜堿性細胞.被覆IgE的肥大細胞、嗜堿性細胞在變應原出現時釋放血管活性蛋白(如組胺)及趨化因子(如IL-4),引起血管的擴張、前列腺素的合成、血小板介導的凝血、血栓

16、形成以及纖維蛋白沉著等。在幾種腎臟炎癥性疾病中,可有IgE的沉積及嗜酸性細胞的浸潤. 如：藥物相關急性間質性腎炎，就是IgE介導的超敏反應.它伴有嗜酸性細胞增多,腎內嗜酸性細胞浸潤及IgE沉積,對激素治療有效。腎臟內科型超敏反應IgE介導的免疫反應：由于變應原敏感的T細胞與型超敏反應腎臟內科型超敏反應腎臟內科型超敏反應機理：IgG、IgM類抗體直接作用于相應的細胞或組織上的靶抗原（包括半抗原），在補體、巨噬細胞和NK細胞等參與下造成的組織細胞損傷 。常見腎病：肺出血-腎炎綜合征 ：由于針對腎小球基底膜（GBM）中型膠原的自身抗體線性沉積，抗體與相應抗原結合形成免疫復合物活化補體經典途徑，形成膜

17、攻擊復合體（MAC），損傷靶細胞。由C5a吸引炎癥細胞釋放溶酶體、超氧化物并與血小板作用激活凝血系統,刺激纖維蛋白沉積及新月體形成。腎臟內科型超敏反應機理：IgG、IgM類抗體直接作用于相應的細胞或抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA) 相關性腎炎：ANCA與中性粒細胞胞漿抗原相互作用激活中性粒細胞，也可以激活內皮細胞。中性粒細胞對內皮細胞的粘附使內皮細胞表面相互作用 ，導致了多種免疫炎癥反應 。如反應性氧類物質的生成,溶酶體的脫粒,T細胞活化并釋放淋巴因子,造成了內皮細胞的損傷。ANCA-抗原免疫復合物沿腎小球基底膜（GBM）的種植啟動ANCA介導的腎損傷。腎臟內科抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA)

18、 相關性腎炎：ANCA與中性型超敏反應腎臟內科型超敏反應腎臟內科型超敏反應免疫復合物沉積導致的腎臟病 腎臟內科型超敏反應免疫復合物沉積導致的腎臟病 腎臟內科型超敏反應腎臟內科型超敏反應腎臟內科型超敏反應細胞介導的腎臟病，原型是腎移植.細胞介導的腎臟病對慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)的發病也起了一定作用.因接觸鏈球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴細胞可與腎小球抗原交叉反應,而導致進行性細胞死亡及腎實質的硬化。腎臟內科型超敏反應細胞介導的腎臟病，原型是腎移植.腎臟內科型超敏反應腎臟內科型超敏反應腎臟內科主要以IgE介導（型超敏反應 ）體液免疫介導細胞免疫介導(型超敏反應) 補體直接介導腎臟病（型超

19、敏反應為主）固有免疫系統參與了免疫發病機制主要以IgA介導的體液免疫主要以IgG或IgM和C3介導的體液免疫（型超敏反應）各種免疫球蛋白參與的體液免疫（滿堂亮）主要以IgG和C3介導的體液免疫主要以IgM和C3介導的體液免疫7、超敏反應對腎臟的損害7.1 腎臟免疫性疾病的發病機制腎臟內科主要以IgE介導（型超敏反應 ）體液免疫介導細胞免疫介導( 7.2 體液免疫的損傷機理 體液免疫介導的腎臟損傷，其病理類型和固有細 胞受損程度，是由沉積的抗體、免疫復合物的種類、數量以及沉積的部位所決定。 7.2.1 免疫復合物在腎臟內有特定的定位。腎小球基底膜(GBM) GBM外側的上皮細胞下GBM內側的內皮

20、細胞下腎小球系膜區腎臟內科 7.2 體液免疫的損傷機理 體液免疫介導的腎沉積部位一、內皮下和系膜區 免疫復合物補體C5a中性粒細胞 浸潤發生急性滲出性炎癥反應伴嚴重的細胞增生和腎小球濾過率下降 活化產生中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子 如：急性鏈球菌感染后腎炎 趨化作用、粘附腎臟內科沉積部位一、內皮下和系膜區 免疫復合物補體C5a中性粒細胞 沉積部位二、沉積在系膜區 免疫復合物補體C5a中性粒細胞 浸潤IL-6、 IL-8、TNF-、血小板活化因子等 活化中性粒細胞、單核細胞和血小板的趨化因子 趨化作用、粘附腎小球系膜細胞 分泌損傷激活腎小球系膜細胞增生表型轉化細胞外基質堆積分泌產生腎臟

21、內科沉積部位二、沉積在系膜區 免疫復合物補體C5a中性粒細胞 浸沉積部位三、上皮下和基底膜內炎癥細胞不能通過內皮細胞和基底膜直接接觸抗原和上皮細胞，主要通過活化補體形成MAC（膜攻擊復合體），未達到細胞溶劑劑量的MAC，通過激活足細胞，產生炎癥介質：活性氧、蛋白酶、細胞因子、細胞外基質導致細胞和基底膜通透性增加產生蛋白尿。如膜性腎病，膜性狼瘡腎炎。腎臟內科沉積部位三、上皮下和基底膜內炎癥細胞不能通過內皮細胞和基底膜 7.3 細胞免疫介導的損傷機理 體液免疫在腎臟固有細胞病的發病機制中發揮了重要的作用，但是離不開細胞免疫的參與，大多數抗體的生成需要T細胞的輔助。T細胞亞群的失衡，可以導致細胞免疫

22、損傷或介導以體液免疫為主的損傷，總之，細胞免疫和體液免疫相互聯系不能完全分離 腎臟內科 7.3 細胞免疫介導的損傷機理腎臟內科 抗基底膜抗體型足細胞病、肺出血腎臟固有細胞病綜合征、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA) 相關性足細胞病和ANCA相關性內皮細胞病，自身組織成分作為抗原，首先通過提呈細胞活化T細胞后，激活B細胞產生自身抗體，原位免疫復合物形成后同樣激活T細胞，浸潤的T細胞直接參與了攻擊腎臟固有細胞。腎臟內科 抗基底膜抗體型足細胞病、肺出血腎臟固有細胞病綜合 微小病變型足細胞病、局灶節段硬化性足細胞病，體液免疫因素不明顯，而是腎小球中浸潤的T細胞直接攻擊腎臟固有細胞或通過釋放通透因子損傷上皮細胞。 腎臟移植時，腎臟固有細胞的組織相容性抗原（MHC）作為抗原，刺激機體T細胞活化，通過CD4+細胞釋放炎癥因子損傷移植腎臟和CD8+直接殺傷移植腎臟的固有細胞。 腎臟內科 微小病變型足細胞病、局灶節段硬化性足細胞病，體液7.4 腎病免疫發病機理（概括）腎內、腎外抗原B細胞漿細胞抗體CD4+CD8+補體激活血流動力學改變遺傳因素細胞免疫介導細胞因子和生長因子免疫復合物沉積炎性細胞浸潤腎固有細胞活化腎小球炎癥免疫調節異常補體異常激活腎臟內