1、品質源于經典恩利生產工藝、藥代動力學及療效安全性介紹目錄生物制劑的特點生物制劑是一些生物大分子，如蛋白、疫苗等，其是由有生命的活性系統生產的傳統的制藥產品則多為小分子的化學物生物制劑主要集中在疾病的根本作用機制方面如類風濕關節炎的主要炎性因子TNF的抑制劑生物制劑比傳統化學藥品更具有靶向性生物制劑比小分子化學物要復雜的多目前常用的生物制劑生產系統及使用比例酵母動物細胞轉基因動物轉基因植物細菌細胞恩利倉鼠細胞生物制劑生產工藝的成功因素生產一個質量恒定的產品重要因素：需要一個敏感的活性系統復雜的分子結構中間產物的不穩定性滅菌過程注冊法規中關于流程的要求目錄相似 相同Biosimilar Gener

2、icGeneric drugBiosimilar生產方式化學合成活有機體, 酵母菌, 細菌或動物細胞，所以具有異質性分子結構小分子，結構簡單大分子，復雜的三維結構鑒定方法分子光譜測定法綜合的物理化學分析和生物測定給藥方式大多數為口服非口服給藥(IV, SC 和 IM)制造工藝很容易再生產對生產工藝，溫度，生產條件等要求高安全性缺乏靶向特異性，導致較高的毒性反應具有免疫原性生物制品結構復雜、存在變異、修飾和批間差異、影響產品質量的因素很多，生產過程的微小變化均有可能影響產品的藥效和安全性。因此，生物類似物（Biosimilar）的概念不同于化學仿制藥（Generic drug）。Company

3、Logo失之毫厘，差之千里蛋白結構，雜質，生產工藝，保存運輸條件的微小不同，可以導致療效，安全性，免疫原性方面的顯著差異。 Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact紅細胞生成素相似物因免疫原性差異曾導致嚴重不良反應如：再如：11目錄先進、嚴格的生產及質量監控每一批恩利均需要：43天的制造過程；經過16個實驗室，31道抽檢程序！卓越品質，源于正宗療效，安全性，免疫原性不同生產過程細胞系不同免疫原性培育過程血清不同不同的雜質純化過程雜質不同免疫原性結構分析氧聚糖含量不同等藥代/清除率不同恩利與益

4、賽普的不同結果【1】高壓液相色譜（SEC-HPLC ）顯示, 與恩利相比，益賽普有高達近4.5倍的聚合體近. 凝膠電泳（cSDS）結果也顯示有額外的蛋白片段。益賽普的生物活性能力比恩利降低近25%。結論：兩種藥物具有不同的生物化學和功能特性。1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066Company LogoTNF可溶性TNF恩利免疫細胞恩利作用機制 恩利恩利說明書腫瘤壞死因子(TNF)-是一個關鍵的炎癥細胞因子，參與免疫系統的發展和維持，與許多疾病如類風濕關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病和牛皮癬等有重要關系腫瘤

5、壞死因子- 的重要作用TNF在RA中的作用機制及影響Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497腫瘤壞死因子(TNF)腫瘤壞死因子(TNF)在肉芽腫的形成和發展過程中似乎也很重要腫瘤壞死因子(TNF) TNF-與TNF-有相似的生物學活性，可在機體的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎癥過程中發揮作用恩利具有雙相抑制作用，能夠同時與TNF- 和TNF- 結合，抑制TNF的生物活性，阻斷TNF介導的細胞炎癥反應Daniel E. Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167腫瘤

6、壞死因子- 的重要作用吸收單次劑量皮下注射恩利 25mg ，健康受試者中測得的平均血清峰值濃度為1.650.66 g/ml，曲線下面積為23596.6g.hr/ml絕對生物利用度恩利從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時達峰值濃度，絕對生物利用度為76%6名健康受試者接受恩利 10mg皮下注射，平均絕對生物利用度為58%，皮下注射和靜脈注射平均血藥濃度-時間曲線見下圖10位RA患者和健康受試者皮下注射或靜脈注射恩利絕對生物利用度相似(62.6%)恩利吸收與生物利用度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利說明書請點

7、擊0.5小時靜脈注射(10mg)皮下注射(10mg)恩利血藥濃度(ng/mL)點擊圖片返回皮下注射和靜脈注射平均血藥濃度-時間曲線Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497分布在單次注射恩利受試者中表觀分布體積為12 6L皮下注射恩利 25mg，每周2次，24周后表觀分布體積為18.5L大于血漿容積(3.75L)小于細胞外水分(16L)按60%的絕對生物利用度計算，恩利的分布體積為6-11L恩利的分布體積中間值為7.6L，而穩態分布體積為10.4LHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005

8、;45:490-497恩利說明書恩利的分布恩利穩態血藥濃度(ng/mL)恩利 10mg-100mgHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497皮下注射恩利 10mg-100mg穩態血藥濃度的劑量比例恩利穩態血藥濃度恩利穩態血藥濃度Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-49750 mg恩利每周1次(n=21)和25 mg恩利每周2次(n=16)治療的類風濕關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分別為1.2 mg/l和

9、1.4 mg/l；部分AUC分別為297 mgh/l和316 mgh/l在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中，50 mg恩利每周一次(N= 154)和25 mg每周二次(N = 148)，恩利穩態AUC分別為466g.hr/mL和474 g.h/mLHonghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497恩利說明書50mg 每周1次 與25mg 每周2次穩態AUC相似藥代動力學影響因素單劑量研究結果RA患者藥物動力學參數于健康受試者相似，吸收緩慢，需2-3天達到峰值濃度，平均Cmax為1072 ng/mL，低于健康受試者(1460 ng

10、/mL), 清除率低，半衰期較長，為120 30小時多劑量研究結果與單劑量研究結果相似50mg每周1次和25mg每周2次的濃度-時間參數、有效性和安全性相似體重，性別，病程不影響依那西普的藥代動力學Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497目錄恩利冷鏈過程控制與質量保證包裝標準操作示例； 恩利（依那西普注射液 ）2-8保存 代碼兩地天氣溫度均值包裝方式A-25X-104個15冰盒，8個軟冰盒B-10X1512個軟冰盒C15X2211個軟冰盒，1個硬冰盒D22X359個軟冰盒，3個硬冰盒E35X409個軟冰盒，4個硬冰盒注：1、兩地

11、天氣溫度均值計算方法：北京發出日與目的地到達日溫度極值求和除以4。2、運輸時限：24小時 運輸監控流程（全程控制在2-8）恩利冷鏈過程控制與質量保證恩利短時儲存運輸條件規定恩利（凍干粉+預充式注射器）短時間內允許的存儲和運輸的溫度：在累計不超過2周內，可以在125攝氏度之間，但并不推薦在此溫度條件下保存。輝瑞公司不能保證在說明書規定以外使用的產品的穩定性，療效或安全性。目錄國內獲批兩大適應癥人群阻止 疾病進展回歸 正常生活恩利Stop and GoRAAS恩利-Confidence to Stop and Go恩利關鍵信息信心源于高效 -獨特的雙相抑制作用（可同時抑制TNFa和TNFb） -優

12、越的三重緩解療效 RA-阻止關節結構破壞,改善軀體功能,緩解臨床癥狀 AS-緩解中軸癥狀，外周癥狀和附著點疼痛信心源于安全 -感染、結核與惡性腫瘤等不良反應發生率低信心源于循證 -上市12年的豐富臨床使用經驗 -全球超過200萬患者年的臨床驗證恩利關鍵信息之一解讀信心源于高效 -獨特的雙相抑制作用，三重緩解信心源于安全 -感染、結核與惡性腫瘤等不良反應發生率低信心源于循證 -歷經17年臨床驗證 -全球超過200萬患者年臨床驗證恩利信心源于高效恩利獨特的雙相抑制作用，協助患者更快達到治療理想目標 TNF-與TNF-在RA發病機制中起重要作用恩利具有雙相抑制作用，在抑制TNF-的同時還抑制TNF-

13、 超過1/3早期應用RA患者同步達到“三重緩解” 恩利信心源于高效RA篇P=0.009P=0.008(n=99)(n=99)(n=79)(n=83)放射相未進展率P0.001放射相未進展率 (mTSS改變 0.5) EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤 90%患者在關節結構破壞方面達到緩解信心源于高效三重緩解之一重P=0.002(n=108)(n=108)(n=88)(n=94)P=0003臨床緩解率(%) EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤信心源于高效三重緩解之二重57%患者達到臨床緩解（DAS282.6)*P0.05, #P=0.01, P0.01, P0.001 ， E

14、M/EM v M/M*#HAQ 平均評分時間(周)信心源于高效三重緩解之三重62%患者達到功能緩解（HAQ0.5)EM=恩利+甲氨碟呤 E=恩利 M=甲氨碟呤改良后Sharp總評分(mTSS)，評價類風濕關節炎患者骨破壞情況的方法。以下2項分別打分相加：(1)侵蝕：無骨侵蝕為0分，廣泛骨侵蝕和丟失為5分，界于兩者之間為2-4分；(2)關節腔狹窄：無狹窄為0分，局部狹窄1分，彌漫狹窄但面積50%為3分，強直為4分。 健康評估問卷(HAQ) 即“斯坦福健康問卷”，1980年由Fries等制作而成。主要用來評估患者的功能狀態，簡單而有效，在RA患者的關節功能評估中最為常用。HAQ問卷主要包括4方面的

15、內容，即殘疾(最常用，包括 20個問題，其中含8個方面的日常活動)、不適(4個問題)、藥物副作用和花費。每個問題得分0分3分，得分越高，功能或情緒越差。DAS28以28個關節積分：包括雙肩、雙肘、雙腕、雙手掌指關節、雙手近端指間關節、雙膝關節。 DAS285.1表示疾病活動；DAS283.2表示疾病活動性低；DAS282.6表示疾病緩解。對于RA患者,恩利提供的三重緩解早期應用恩利可有效 -阻止關節結構破壞 -改善軀體功能 -緩解臨床癥狀一重緩解可顯著緩解晨僵和腰背痛等中軸癥狀Gorman JD, et al. N Engl J Med. 2002(346)1349-1356*脊柱疼痛評分：用

16、100mm視覺模擬評分來評估疼痛程度，0代表沒有疼痛，100代表最嚴重的疼痛恩利信心源于高效AS篇二重緩解可顯著緩解關節疼痛與關節腫脹等外周癥狀Martn Mola E,et al.Clin Exp Rheumatol. 2010 May-Jun;28(2):238-45恩利能達到三重緩解恩利治療5年，患者關節疼痛與關節腫脹改善率近90%三重緩解可顯著緩解附著點疼痛Gorman JD, et al. N Engl J Med. 2002(346)1349-1356 恩利能達到三重緩解恩利緩解附著點疼痛的患者比例較安慰劑高3倍對于AS患者,恩利提供的三重緩解恩利讓更多AS患者達到三重緩解 -緩解

17、中軸癥狀 -緩解外周癥狀 -緩解附著點疼痛主要終點: 抗TNF的單抗藥劑量增加顯著更多p 0.001p 0.001Etanercept7%AdalimumabInfliximab8%12個月的研究期05101520253035% patientsDART 研究, Moots, Eular 208恩利不產生中和抗體持久高效46恩利關鍵信息之二解讀信心源于高效 -獨特的雙相抑制作用，三重緩解信心源于安全 -感染、結核與惡性腫瘤等不良反應發生率低信心源于循證 -歷經17年臨床驗證 -全球超過200萬患者年臨床驗證恩利相關SAEs發生率嚴重不良事件(SAEs)發生率低，最高不超過0.25/患者年Lar

18、ryw. Moreland,et al. The Journal of Rheumatology 2006(33)5:854-861恩利相關惡性腫瘤發生率低超過10年臨床經驗顯示，恩利惡性腫瘤或淋巴瘤發生率低淋巴瘤風險比例/100，000患者年恩利低1. Larryw. Moreland,et al. The Journal of Rheumatology 2006(33)5:854-8612. Mariette X,et al.Ann Rheum Dis.2009: 400-408阿達木單抗英夫利昔單抗恩利相關結核發生率低恩利治療8年的患者中，TB發生率較單克隆抗體低DixonWG, et al. Ann Rheum Dis. 2009;doi:10.1136/ard.2009.118935 恩利半衰期短，減少藥物體內蓄積維護患者用藥安全商品名恩利益賽普類克修美樂通用名依那西普注射用重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白英夫利昔單抗阿