1、惡性黑色素瘤1PPT課件惡性黑色素瘤1PPT課件 目 錄 一、 概述 二、 流行病學與病因學 三、臨床表現以及預后四、 病理 五、 分期 六、 治療流程及原則 七、 治療 2PPT課件 目 錄 一、 概述 2PPT課件一、概述 皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變形成的，多由痣或色素斑發展而來。90%發生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數發生于外陰、消化道和眼內。預后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經外科擴大切除術后95%-100%可治愈。 3PPT課件一、概述 皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變二、流行病學與病因學是增長

2、最快的惡性腫瘤死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發病率高于其他膚色人種。美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的5%, 女性第六位，占所有腫瘤的4%，每年年發病率增長7% 。 1/75 in 2000, 1/1500 in 1935，澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM的高發地區，發病率分別為40/10萬，30/10萬。亞洲（我國）發病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增長迅猛。占皮膚癌的5% 發病率,但是 占75% 死亡率4PPT課件二、流行病學與病因學是增長最快的惡性腫瘤4PPT課件5PPT課件5PPT課件二、流行病學與病因學來自中國腫瘤防治辦公室的數據顯示，2007年國內黑色素

3、瘤總發病率為0.47/10萬，死亡率為0.26/10萬；其中，城市人口發病率高于農村人口。按年齡分段可見，20歲至85歲以下的患者，其發病率隨著年齡的增長基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬4.13/10萬；女性：0.04/10萬2.88/10萬） 中位發病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。 6PPT課件二、流行病學與病因學來自中國腫瘤防治辦公室的數據顯示，200二、流行病學與病因學（一）紫外線照射 黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，誘導黑色素瘤的發生，但具體的機制并不明確。人工紫外線照射 室內UV照射在發達國家越來越

4、流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內照射的人群發生黑色素瘤的風險比未接受室內照射的人群高出75%。7PPT課件二、流行病學與病因學（一）紫外線照射7PPT課件二、流行病學與病因學日光照射 Elwood JM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關文獻進行總結，發現間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發病呈正相關（OR=1.71），而高度持續性日光照射與黑色素瘤發病呈負相關（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。 多項報道指出兒童和青少年時期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發病的影響較成人為重。8PPT課件二、流行病學與病因學日光照射

5、8PPT課件二、流行病學與病因學（二） 表觀因素 Meta分析結果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發、藍色或綠色等淺色眼睛、以及經常容易曬傷的人）、具有多發黑素細胞痣的人、具有黑素細胞發育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群 9PPT課件二、流行病學與病因學（二） 表觀因素9PPT課件二、流行病學與病因學（三） 家族遺傳性黑色素瘤 大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發病風險的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習慣等有關，但另一個重要因素就是

6、遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經明確的兩個黑色素瘤易感基因，其突變可能導致黑色素瘤發病風險的增加 10PPT課件二、流行病學與病因學（三） 家族遺傳性黑色素瘤10PPT課件二、流行病學與病因學（四）其它因素年齡和性別 在歐美人群中，男性和女性的發病率在中年左右幾乎呈平行升高趨勢，但是隨著年齡的增加，男女性發病率的差異逐漸增大，到老年時，男性的發病率已經顯著高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關。但在包括我國在內的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。社會經濟狀態 那些具有更高社會經濟地位如職業、受教育程度、收入以及居住環境等背景更好的人，其黑色素瘤發病率往

7、往更高。但是在發達國家這種差異似乎更小。11PPT課件二、流行病學與病因學（四）其它因素11PPT課件二、流行病學與病因學分子流行病學 與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發病可能與紫外線照射的關系不大。基因突變可能在其中起到重要作用 12PPT課件二、流行病學與病因學分子流行病學12PPT課件二、流行病學與病因學目前發現可能在黑色素瘤中起作用的一個特定的基因改變是BRAF基因的突變。 1、V600E位點的突變在黑色素瘤BRAF基因突變中所占的 比例大于90%。 2、BRAF基因大多突變是體細胞的突變，

8、推測是因為環境 因素誘發導致的。 3、在非慢性陽光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見 BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽光損傷 （Chronic sun-induced damage，CSD）型皮膚黑色素瘤 中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突 變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經在黑 色素瘤患者體內發現 13PPT課件二、流行病學與病因學目前發現可能在黑色素瘤中起作用的一個特定三、臨床表現及預后皮膚MM的臨床表現早期臨床表現痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進而可出現衛星灶

9、、局部淋巴結腫大，移行轉移（原發病灶與區域引流淋巴結之間的皮下結節，通過淋巴管轉移）遠處轉移：常見于遠處皮膚淋巴結、肺、腦、肝、骨等部位，僅發生肺轉移的預后好于其它遠處轉移。 14PPT課件三、臨床表現及預后皮膚MM的臨床表現14PPT課件ABCD of MelanomaAsymmetryBorder irregularityColor variegationDiameter 6mm15PPT課件ABCD of MelanomaAsymmetry15PPT16PPT課件16PPT課件三、臨床表現及預 后惡性黑色素瘤的預后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結轉移個數及LDH等相關。女性預后好于男

10、性，四肢最好，軀干其次，頭頸部預后最差；分期越早預后越好，LDH越高預后越差。淋巴結有1個轉移的5年生存率為75%，有3個轉移的為15%；浸潤深度90%，浸潤深度4.5mm的10年生存率為30%；17PPT課件三、臨床表現及預 后惡性黑色素瘤的預后與性別、年齡、部位、腫四、病理類型淺表擴散型：預后相對較好，約占70。好發于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發展而來。結節型：是侵襲性最強的一型黑色素瘤，常位于接受間歇性日光照射的部位。約占15，惡性雀斑樣：約占10%。通常發生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預后相對較好。肢端雀斑樣黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下這些無毛發被覆部位的皮

11、膚黑色素瘤，常發現較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型。在白種人中約占5%，黃色人種和黑色人種多見。亞洲人高達58%，黑色人種占60-70%。18PPT課件四、病理類型淺表擴散型：18PPT課件Clinical types- MM淺表擴散型惡性雀斑樣肢端雀斑樣黑色素瘤 結節型19PPT課件Clinical types- MM淺表擴散型惡性雀斑樣肢端少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細胞、梭形細胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。臨床變異型： 無色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 潰瘍形成 疣狀表型白種人中淺表擴散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。 20P

12、PT課件少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細胞、梭病理報告模式病理報告一定要包括以下信息：亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細胞浸潤免疫組化結果21PPT課件病理報告模式病理報告一定要包括以下信息：21PPT課件四、臨床病理分期 （一）TNM分期：AJCC（第七版）T原發腫瘤 pTX 原發灶無法評價 pT0 無腫瘤證據 pTis 原位癌 pT1 厚度1.0mm伴或不伴潰瘍 pT1a 厚度1.0mm，-級，不伴潰瘍 pT1b 厚度1.0mm，或級，伴潰瘍 pT2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍 pT2a 1.01-2.0mm不伴潰瘍

13、 pT2b 1.01-2.0mm伴潰瘍 pT3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴潰瘍 pT3a 2.01-4.0mm不伴潰瘍 pT3b 2.01-4.0mm伴潰瘍 pT4 厚度4.0mm伴或不伴潰瘍 pT4a 4.0mm不伴潰瘍 pT4b 4.0mm伴潰瘍 22PPT課件四、臨床病理分期 （一）TNM分期：AJCC（第七版）T病理分期：N區域淋巴結Nx 區域淋巴結無法評價 N0 無淋巴結轉移 N1 1個淋巴結轉移 N1a 隱性轉移（病理檢查發現轉移） N1b 顯性轉移（影像學或臨床可明確判斷的轉移） N2 2-3個淋巴結轉移或淋巴引流區內轉移（移行轉移）但無淋巴結轉移 N2a 隱性轉移（病理檢

14、查發現轉移） N2b 顯性轉移（影像學或臨床可明確判斷的轉移） N2c 衛星灶或移行轉移但無淋巴結轉移 N3 4個區域淋巴結轉移，或區域淋巴結簇樣轉移，或移行轉移合并區域淋巴結轉移，或衛星灶合并區域淋巴結轉移 23PPT課件病理分期：N區域淋巴結23PPT課件病理分期：M遠處轉移Mx 遠處轉移無法評價 M0 無遠處轉移 M1 遠處轉移 M1a 皮膚、皮下組織，或遠處淋巴結轉移 M1b 肺轉移 M1c 其它內臟轉移或任何伴LDH升高的遠處轉移 24PPT課件病理分期：M遠處轉移24PPT課件（三）病理分期A期 T1a N0 M0 B期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 A期 T2b N0

15、M0 T3a N0 M0 B期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 C期 T4b N0 M0 A期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 B期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 C期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何T N3 M0 期 任何T 任何N M1 25PPT課件（三）病理分期25PPT課件26PPT課件26PPT課件27PPT課件27PPT課件五、治療流程和原則 （一）明確診斷及分期（完整切除病灶）不恰當的處理有可能誘導黑色素瘤的迅速生長，如刀

16、割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等處理。 28PPT課件五、治療流程和原則 28PPT課件（二）前哨淋巴結活檢（SLNB）。NCCN指南建議I期和II期患者可考慮行SLNB。敏感性80%, 特異性 99%29PPT課件（二）前哨淋巴結活檢（SLNB）。NCCN指南建議I期和IIMSLT1994-2003年，歷時10年。歐美和澳大利亞多中心共入組1347例患者，可評價1327例。所有患者原發病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽性行區域淋巴結清掃；一組觀察。Endpoint: DFS和OS。結果：SLNB安全，并未增加相關死亡率，與觀察組相比，5年DFS明

17、顯延長（78% vs 73%，P=0.009），但5年OS無差別；SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2% vs 9.7%，P0.001）。SLNB陽性中立即行淋巴結清掃的5年生存率明顯高于延時清掃者（72% vs 52% ，P36m），轉移灶2個，無淋巴結轉移的患者生存期更長。42PPT課件（一）手術治療 有可能手術（一）手術治療 根據分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療如果手術能達到無瘤狀態的（包括IV期患者），應行手術清除所有病灶，然后根據術后患者的危險度決定輔助治療。2. 如果手術不能達到無瘤狀態，則不宜行手術，而應行全身治療。43PPT課件（一）手術治療 根據分期決定下一

18、（二）輔助治療 1、IA期的患者為低危患者，手術治療95100可治愈，無需術后輔助治療，主要以病因預防為主。 2、 IBIIA期建議入組臨床試驗或觀察。 3、 IIBIII期的患者為中高危患者，25左右的患者存在復發、死亡的風險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。 2015ASCOII期臨床研究結果（我國）：針對存在BRAF及NRAS突變的黑色素瘤高危患者術后大劑量干擾素輔助治療，研究表現，與觀察組相比，BRAF突變的高危患者，亦可從大劑量干擾素輔助治療中獲益（PFS），但NRAS突變患者則無法得到同樣獲益。44PPT課件（二）輔助治療 1、IA期的患者為低危患者，手術治

19、療95HDI的用法目前推薦中高危患者術后至少采用一個月的大劑量的a2b干擾素治療，其劑量應達到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。 中國患者使用大劑量a2b干擾素推薦：采用300萬U600萬U900萬U劑量爬坡，常規每日劑量1800萬2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個月。耐受良好。一周以內白細胞下降多見，但停藥后恢復快，血小板降低少見。 45PPT課件HDI的用法目前推薦中高危患者術后至少采用一個月的大劑量的a（三）放療 MM對放療不敏感，姑息治療手段：骨、腦轉移、淋巴結清掃后殘留或復發和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。全腦放療效果不佳，劑量通常

20、為30GY/10f/2w，中位生存期僅為3.64.8個月立體定向放療（X刀）或刀治療局控率較好，可延長患者生存期。46PPT課件（三）放療 MM對放療不敏感，46PPT課件（四）全身治療晚期黑色素瘤預后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。 M1a患者中位生存為15個月，M1b為8個月，肝、腦轉移為4個月，骨轉移為6個月。尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。47PPT課件（四）全身治療47PPT課件1、化療惡性黑色素瘤敏感的化療藥物達卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、鉑類、長春花堿、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，DTIC、TMZ RR 10-20%

21、， PFS 6-8月,其他單藥 RR 8-10%。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉移有治療和預防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。 48PPT課件1、化療惡性黑色素瘤敏感的化療藥物48PPT課件1、化療DTIC+DDP替莫唑胺+順鉑PC（PTX 175mg/m2，CBP AUC 7.5），每3周重復 結果：疾病控制率67%（PR 20%+SD 47% ），但G3/4血液學毒性高達64%。 日前PC方案（或聯合順鉑）已被NCCN作為晚期黑色素瘤的治療選擇之一。 49PPT課件1、化療DTIC+DDP49PPT課件2、生物化療TMZ聯合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機對

22、照III期研究：共入組271例晚期MM 聯合組：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d， IFN-5 Mu/m2 d1,3,5 Qw，單藥組：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，結果：聯合組有效率明顯高于單藥組（24.1% vs 13.4%，P=0.036），中位生存無差別（9.7 vs 8.4m，P0.05）。 50PPT課件2、生物化療TMZ聯合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機對照51PPT課件51PPT課件3、免疫治療 IFN-不被推薦作為期黑色素瘤的單藥治療。主要依據的是一些較早的臨床試驗，相比較近年的研究，其評價方法及結果確認都缺乏嚴謹性。有關IFN-聯合單

23、藥或多藥化療藥物的早期研究表明其優于IFN-單藥治療，但其后的隨機試驗卻并未能發現這種優勢。因此，除了可能將其應用于含IL-2的生物化療，IFN-通常不被推薦作為進展期黑色素瘤的單藥或與化療聯合治療。黑色素瘤治療最有價值的含IFN-的聯合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯合用于輔助治療。 52PPT課件3、免疫治療 IFN-不被推薦作為期黑色素瘤的單藥治療。3、免疫治療Opdivo和Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）均屬于腫瘤免疫療法，通過靶向免疫系統中特定的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤。Opdivo（nivolumab）能夠結合至活化T細胞上表

24、達的免疫檢查點受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統攻擊腫瘤。Yervoy （ipilimumab）（伊匹單抗）則能夠有效阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）與其配體CD80/CD86的相互作用，增強T細胞的活化和增殖 53PPT課件3、免疫治療Opdivo和Yervoy（ipilimumab3、免疫治療PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）已收獲黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）2個適應癥，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）已收獲黑色素瘤適應癥 Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）用于黑色素瘤一線治療的積極頂線

25、數據。與Yervoy單藥療法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61% vs 11%），完全緩解率達22%，疾病惡化或死亡風險降低60% 54PPT課件3、免疫治療PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）4靶向治療是未來的主要方向 目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶向藥物： BRAF抑制劑（維羅非尼或達拉非尼） MEK抑制劑（曲美替尼） C-kit抑制劑 NRAS抑制劑 55PPT課件4靶向治療是未來的主要方向 目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶4、靶向藥物治療BRAF抑制劑現階段臨床推薦所有晚期黑色素瘤（不能手術切除的III期和IV期）患者進行BRAF V600

26、突變檢測，以便指導BRAF抑制劑的合理使用 兩種BRAF抑制劑，vemurafenib(維羅菲尼)和dabrafenib(達拉菲尼),在治療BRAF V600E突變的黑色素瘤都顯示出50-60%的反應率(RRs)，同時使患者獲得更長的無進展生存期19-21。這兩者都是ATP的競爭劑，選擇性抑制BRAF，相對野生型BFAF，它們與突變的BRAF親合力更強 56PPT課件4、靶向藥物治療BRAF抑制劑現階段臨床推薦所有晚期黑色素4、靶向藥物治療MEK抑制劑MEK 抑制劑減少 BRAFV600 突變黑色素瘤細胞增殖，也可在 NRAS 突變性疾病中有一定活性。例如在一個比較達卡巴嗪和紫杉醇治療 BRAFV600 突變的轉移性黑色素瘤的 III 期臨床試驗中，曲美替尼可改善無進展生存期和總生存期。最常見的不良反應為皮疹、腹瀉和外周水腫 57PPT課件4、靶向藥物治療MEK抑制劑MEK 抑制劑減少 BRAFV4、靶向藥物治療C-kit抑制劑KIT 抑制劑如伊馬替尼、達沙替尼