1、急性髓細胞白血病治療進展上海交通大學附屬第一人民醫院血液科王 椿急性髓細胞白血病治療進展1急性髓細胞白血病治療進展上海交通大學附屬第一人民醫院血液科急Acute Myeloid Leukemia (AML)是一組起源于骨髓細胞的惡性腫瘤。又具有各自的特征：疾病的進展遺傳學改變臨床表現對治療的反應預后 急性髓細胞白血病治療進展2Acute Myeloid Leukemia (AML)是一急性非淋巴細胞白血病(ANLL,AML)M0 Acute myeloblastic leukemia, minimal differentiatedM1 Acute myeloblastic leukemia,

2、without maturationM2 Acute myeloblastic leukemia, with maturation M3 Acute premyelocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM6 Acute erythroleukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemia急性髓細胞白血病治療進展3急性非淋巴細胞白血病(ANLL,AML)M0 Acut急性髓細胞白血病治療進展4急性髓細胞白血病治療進展4根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治

3、療預后良好組有染色體t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改變復發的危險性約為30%一般認為CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT急性髓細胞白血病治療進展5根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治療預后良好組急性髓根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治療預后不良組有染色體5/7/3/(q-)異?；蚨鄠€染色體異常復發的危險性約為75%多數資料表明alloSCT的療效較autoSCT或化療好急性髓細胞白血病治療進展6根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治療急性髓細胞白血病根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治療標危組大多數患者不屬于上述兩組5年總生存率（OS）為43%多

4、數資料證實alloSCT能夠降低復發率和延長DFS，但是否能夠改善OS目前仍然不清楚。急性髓細胞白血病治療進展7根據細胞遺傳學改變進行危險度分組和選擇治療急性髓細胞白血病AML治療誘導治療： 盡快地殺滅白血病細胞，使機體正常造血得以恢復，誘導患者達到完全緩解（CR）。緩解后治療（鞏固治療）： 為了清除殘留病變防止白血病復發，延長患者的緩解期和生存期。急性髓細胞白血病治療進展8AML治療誘導治療：急性髓細胞白血病治療進展8誘導緩解治療蒽環類藥物聯合阿糖胞苷是成人AML誘導緩解治療的基本方案。蒽環類藥物指柔紅霉素和去甲氧柔紅霉素。可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽環類藥物。60歲以下成人患者的CR率平均

5、為7080。急性髓細胞白血病治療進展9誘導緩解治療蒽環類藥物聯合阿糖胞苷是成人AML誘導緩解治療的誘導治療反應的評價急性髓細胞白血病治療進展10誘導治療反應的評價急性髓細胞白血病治療進展10傳統的CR標準骨髓增生良好，原始細胞5%;外周血無原始細胞；無髓外白血病的證據；粒細胞（PMN1.5109/L）和血小板（100109/L）恢復。急性髓細胞白血病治療進展11傳統的CR標準骨髓增生良好，原始細胞5%;急性髓細胞白血病CR標準的研究原始細胞5%界線仍然有效，因為，第一個療程后原始細胞占6、7或610提示有較大的復發危險性。如果骨髓原始細胞5%且無髓外白血病，骨髓增生程度對預后沒有影響。血小板不

6、能恢復或恢復較慢則生存期短和復發率增高；粒細胞不能恢復也有類似的趨勢。急性髓細胞白血病治療進展12CR標準的研究原始細胞2106 CD34+細胞/kg臍帶血干細胞移植 23107 有核細胞/kg急性髓細胞白血病治療進展28根據造血干細胞來源的不同，HSCT分為：骨髓移植 異基因造血干細胞移植優勢能夠明顯降低白血病的復發目前最好的抗白血病治療主要問題缺乏合適的供者高的早期死亡率免疫抑制造成的長期并發癥 急性髓細胞白血病治療進展29異基因造血干細胞移植優勢急性髓細胞白血病治療進展29擴大alloSCT供者來源無關供者臍血HLA半相合急性髓細胞白血病治療進展30擴大alloSCT供者來源無關供者急性

7、髓細胞白血病治療進展3降低alloSCT的早期死亡率合理地選擇病人確定適當的移植時間改善支持治療急性髓細胞白血病治療進展31降低alloSCT的早期死亡率合理地選擇病人急性髓細胞白血病合理地選擇病人移植相關死亡率主要與患者的年齡有關正在研究和觀察減低毒性的alloSCT，是AML治療中最引人注目的變革。急性髓細胞白血病治療進展32合理地選擇病人移植相關死亡率主要與患者的年齡有關急性髓細胞白移植的時間對alloSCT的結果影響 AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT， DFS：CR1：4570%早期復發或CR2：2035%難治或晚期患者：1015%誘導治療失敗后直接進行移植：2143%

8、。 急性髓細胞白血病治療進展33移植的時間對alloSCT的結果影響 AML患者接受HLA無關供者移植分子生物學供者配型的改進有望提高MUD移植的效果MUD移植目前主要用于高危AML患者：預后不良組CR1CR2或CR3早期復發急性髓細胞白血病治療進展34無關供者移植分子生物學供者配型的改進有望提高MUD移植的效果減低強度預處理移植名稱“Mini”-transplants “Micro”-transplants Non-myeloablative transplantsReduced intensity conditioning transplants急性髓細胞白血病治療進展35減低強度預處理移

9、植名稱“Mini”-transplants RIC移植原理目的：不是采用細胞毒性治療清除腫瘤或破壞宿主的造血，而是通過免疫介導的移植物抗白血病作用。 移植過程中免疫抑制作用： 最初的預處理最為重要移植物中細胞成分移植后排斥的預防供者淋巴細胞輸注的應用急性髓細胞白血病治療進展36RIC移植原理目的：不是采用細胞毒性治療清除腫瘤或破壞宿主的減低強度預處理移植適應癥年齡較大患者 移植相關死亡高危患者 真正意義上的RIC移植僅適用于腫瘤細胞負荷較低的病人經濟條件欠佳患者急性髓細胞白血病治療進展37減低強度預處理移植適應癥年齡較大患者 急性髓細胞白血病治療進自體造血干細胞移植自體移植的死亡率較異基因移植

10、低復發率較高體外凈化的作用仍然不是很明確在AML治療中的作用爭論較大 急性髓細胞白血病治療進展38自體造血干細胞移植自體移植的死亡率較異基因移植低急性髓細胞白病人的選擇和移植的時間對autoSCT的結果DFS影響CR1未凈化患者：3457%凈化患者：為4076%CR2或CR3：2040% 急性髓細胞白血病治療進展39病人的選擇和移植的時間對autoSCT的結果DFS影響CR自體HSCT實施自體移植主要是作為CR1后鞏固治療的手段之一在采集GCSF動員的PBSC前一般給予12個療程的大劑量Ara-C鞏固治療盡量降低體內白血病細胞的負荷減少PBSC移植物的污染達到體內凈化的目的為了能夠采集到足夠的

11、造血前體細胞，建議在采集PBSC前的鞏固治療不超過2個療程。急性髓細胞白血病治療進展40自體HSCT實施自體移植主要是作為CR1后鞏固治療的手段之一上海交通大學附屬第一人民醫院血液科APBSCT治療AML步驟和策略“37”方案誘導緩解原方案鞏固治療1次中劑量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天）大劑量阿糖胞苷細胞因子進行外周血干細胞動員、采集及冷凍保存。BuCy方案預處理移植后23月應用IL2急性髓細胞白血病治療進展41上海交通大學附屬第一人民醫院血液科APBSCT治療AML步成人急性髓細胞白血病治療新策略新近研發的特異性靶向治療藥物突變的基因信號轉導

12、途徑中的重要蛋白細胞表面特異性的抗原急性髓細胞白血病治療進展42成人急性髓細胞白血病治療新策略急性髓細胞白血病治療進展42單克隆抗體吉妥珠-奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是抗CD33的單抗與細胞毒藥物卡奇霉素（calicheamicin）化學連接而成。在美國FDA已批準在老年AML復發后如不適合行大劑量治療時可應用，單用治療老年首次復發的CR率為15% 。Mylotarg單獨用于老年性白血病初始誘導治療的CR率在823%。與大劑量化療聯合應用時年輕患者CR率可達85%。目前有多個協作組正在進行期臨床研究，觀察在誘導治療或鞏固治療階段加用Mylotarg能否提高白血

13、病的療效，如能得到肯定的結果，將是一個重大的治療進展，AML誘導治療方案將在30多年來首次作出調整。急性髓細胞白血病治療進展43單克隆抗體吉妥珠-奧唑米星（Gemtuzumab ozoga多藥耐藥抑制劑P-糖蛋白是MDR1基因表達產生的一種細胞膜蛋白，它可將化療藥物從細胞內泵出細胞。該蛋白常表達于老年患者及復發難治的AML患者的白血病細胞，臨床表現為多藥耐藥；盡管多種制劑在體外均可抑制P-糖蛋白，如環孢霉素或PSC-833等，但臨床試驗均未能改善療效，部分研究還觀察到毒性的增加。第二代P-糖蛋白抑制劑如Zosuquidar （LY335979）目前正在進行臨床試驗，該藥與化療藥物聯合應用時不需

14、要降低化療藥物的劑量。急性髓細胞白血病治療進展44多藥耐藥抑制劑P-糖蛋白是MDR1基因表達產生的一種細胞膜蛋法尼基轉移酶抑制劑RAS基因的突變與白血病的發病有關，法尼基轉移酶抑制劑（FTI）通過將法尼基轉移到胞漿膜而阻止RAS的法尼基化，從而影響RAS信號轉導。FTI對難治的和初發的AML均有效，療效與是否有RAS基因的突變無關。而且與法尼基轉移酶受抑制程度也無關，提示該藥可能另有作用靶點。在148例初發的老年（中位年齡73歲）患者，其口服制劑Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%，CR+PR率34%。急性髓細胞白血病治療進展45法尼基轉移酶抑制劑RAS基因的突變與白血病的發

15、病有關，法尼基組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制劑白血病融合蛋白導致的核共阻遏復合體的異常招募是AML復發的機理之一。染色質重塑和隨后發生轉錄沉默涉及到組蛋白翻譯后的修飾，該修飾是通過組蛋白乙酰基轉移酶對組蛋白進行乙?；瓿傻?。而組蛋白去乙酰基酶（HDACs）的作用與之相反并恢復染色質的結構。HDAC抑制劑可誘導腫瘤細胞的分化，這一類的新藥包括SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid )、丙戊酸 、縮酚酸肽 及MS-275等，目前正在進行單藥或與其它藥物合用的臨床試驗。 急性髓細胞白血病治療進展46組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制劑白血病融合蛋白導致的核共阻抗新

16、生血管形成藥物骨髓活檢發現與正常骨髓相比，AML患者的骨髓微小血管密度增高提示新生血管形成明顯增多。VEGF刺激的白血病細胞生長和增殖以及內源性的VEGF水平的升高往往提示預后不良，目前正在探索以VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑治療AML的策略。初步結果提示對VEGF受體1和2、C-KIT、SCF受體、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一種小分子物質SU5416對AML有效?？筕EGF的抗體，Bevacizumab，在AML化療后給藥是安全的。難治或復發的AML大劑量阿糖胞苷2g/m2+米托蒽醌聯合化療后第8天給予Bevacizumab的期臨床試驗提示，CR率為33%，總有效率48%，誘導化療的死

17、亡率15%。急性髓細胞白血病治療進展47抗新生血管形成藥物骨髓活檢發現與正常骨髓相比，AML患者的骨FLT3及其它酪氨酸激酶抑制劑突變致FLT3受體酪氨酸激酶活化在AML中的發生率為30%，并提示預后不良，這一發現促使研發了FLT3特異性的酪氨酸激酶抑制劑，并在體外觀察到對白血病細胞的毒性作用。正在進行臨床試驗的FLT3抑制劑有四種，包括PKC-412（諾華）、CEP-701（Cephalon）、MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突變的復發AML患者有效，但療效一般。40/57（70%）患者外周血白血病細胞減少50%以上，6例患者骨髓白血病細胞減少50

18、%，目前主要集中于將FLT3抑制劑與化療聯合應用的研究，初步研究發現另一種酪氨酸酶抑制劑格列衛對于C-KIT陽性的AML有效（化療耐藥的21例患者2例CR，輕微反應2例，1例無白血病證據）。急性髓細胞白血病治療進展48FLT3及其它酪氨酸激酶抑制劑突變致FLT3受體酪氨酸激酶活凋亡抑制因子拮抗劑凋亡抑制蛋白BCL-2的過表達可以阻止腫瘤細胞凋亡，AML患者BCL-2高表達提示預后不良。在體外用反義寡核苷酸降低BCL-2的表達水平可以提高AML細胞系對化療的敏感性。BCL-2反義寡核苷酸的期臨床試驗結果表明，20例復發難治的AML8例有效。聯合應用了BCL-2反義寡核苷酸和化療，26例患者中10例（45%）獲得CR，無特殊的毒性反應。目前CALGB正在進行臨床試驗以評價BCL-2反義寡核苷酸在誘導治療和鞏固治療中的地位。急性髓細胞白血病治療進展49凋亡抑制因子拮抗劑凋亡抑制蛋白BCL-2的過表達可以阻止腫瘤脫氧核糖核酸類似物為了探索較現有核苷類似物（氟達拉賓和克拉曲濱）更具優越性的藥物，研究人員合成了克羅法拉濱。在一