1、關于免疫抑制劑在腎病中的應用第1頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑分類糖皮質激素類潑尼松，甲基強的松龍細胞毒類環磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥鈣調磷酸酶抑制劑環孢素A（CsA）他克莫司(FK506)第2頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑分類抑制代謝藥物麥考酚酸酯（霉酚酸酯）來氟米特生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗體OKT3淋巴免疫調節劑FTY 720第3頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑（按代分類）第1代：以激素類和細胞毒類糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤 主要為溶解免疫活性細胞

2、，阻斷細胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。第4頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑（按代分類）第2代：以環孢素A、他克莫司為代表主要阻斷免疫活性細胞IL-2 產生的環節，具有相對特異性。第5頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑（按代分類）第3代：以霉酚酸酯、來氟米特、雷帕霉素 作用于抗原和分子間的相互作用， 與第2代制劑有協同作用。第6頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四二、免疫抑制劑（按代分類）第4代：抗CD25單克隆抗體，單克隆抗體(OKT3)，FTY-720主要針對改變細胞內環境， 如抑制Th1,

3、增強Th2。 第7頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四三、免疫抑制劑的應用糖皮質激素類細胞毒類藥物(CTX)環孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)第8頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四糖皮質激素類甲基強的松龍靜脈沖擊治療 ：利用極短時間內超過通常口服劑量約20 倍的大劑量糖皮質激素， 充分發揮其抗炎及免疫抑制效應，強烈地抑制炎癥反應細胞核因子的活性， 抑制多種炎癥介質的釋放， 使炎癥反應得以控制， 其作用快速、強大。此外， 大劑量激素還能直接導致淋巴細胞凋亡， 減少抗體形成， 從而減低免疫復合物的生成， 加速其清除， 減輕腎臟的負荷

4、。靜脈給予大劑量MP 時其半衰期僅為60 90 min， 能最大限度地發揮療效， 而不良反應又相對較少。 第9頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四MP靜脈沖擊治療副作用惡心、嘔吐；高血壓；感染；消化性潰瘍；高凝狀態；心功能不全。第10頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四MP靜脈沖擊治療注意事項40mg/支 30.81元；500mg/支 153.71元。沖擊量 1530mg/kg，每天1次。沖擊時間：以3小時左右為宜。沖擊劑量：最大不超過1000mg。需要心電監護、血壓監護。沖擊當天不需要口服激素；沖擊后第二天就要維持。有qd3天； qod3天； qm3月

5、； qom3次；等第11頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四環磷酰胺環磷酰胺是臨床常用的細胞毒藥物之一， 為烷化抗細胞代謝藥物， 主要作用于免疫系統的定向干細胞，故起效緩慢， 作用持久， 它對B、T 淋巴細胞免疫應答均有直接抑制作用， 既能抑制體液免疫反應，又能抑制細胞免疫反應， 特別對抑制特異性抗體產生的效應顯著； 可誘導腎小球系膜細胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥， 并有改善腎間質病變， 防止腎組織纖維化的作用。由于傳統的口服療法不良反應大， 近年來國內外已普遍采用CTX 靜脈沖擊治療。第12頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四CTX靜脈沖擊治療副作用消

6、化道反應；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細胞減少癥；脫發；不育風險；發生惡性腫瘤的風險。第13頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四CTX沖擊治療注意事項200mg/支 6.0元/支。沖擊量 500750mg/ m2 ，每月1次；CTX 10mg/kg.d，連用2日，為一療程；每2周一療程；連用68療程；沖擊時間：以23小時左右為宜。沖擊劑量：每次最大不超過40mg/kg；每次總劑量不超過1000mg；總劑量小于180mg/kg。注意水化： 10001500ml/ ，使尿量大于3ml/Kg.h。第14頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四環孢素A自

7、1985年環孢素A治療腎病綜合征，與激素聯合應用。從多孢木霉菌的代謝產物中提取，含11個氨基酸的環化多肽。抑制細胞周期中G0或G1期。環孢素與細胞漿受體蛋白結合成復合物，與鈣調磷酸酶結合，抑制Ca2+刺激絲氨酸/蘇氨酸、磷酸酶活性。屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑。環孢素阻斷細胞因子轉錄。抑制IL-2及干擾素產生，阻止T細胞活化。治療腎小球疾病。第15頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四CSA治療副作用齒齦增生；多毛；中樞系統和胃腸道反應；高血壓；高鉀血癥、低鎂血癥；肝功損害、血肌酐增高；腎小管間質損害。第16頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四CSA治療注意事

8、項25mg/粒 6.102元/粒，50粒/盒。主要抑制T細胞增生，對CD3升高的，效果好。起效快，7天可見效。進口 新山地明；國產 新賽斯平； 36mg/kg.d q12h；初維持100150ng/ml。需空腹服用，脂溶性，同服脂性物質降低藥效。同食物隔開1.5小時。150mg/m2d治療8周；可減少激素的用量，半年后可減量，一般不超過2年。第17頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四CSA治療注意事項CSA半衰期為17小時，五個半衰期后可測血藥濃度；以后每月需監測血藥濃度，同時監測電解質、肝腎功能、血常規。如濃度低，可加用酮康唑片（廣州），或恬爾心（上海），硝苯地平也行。無

9、撤退現象。但應該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長期服用。第18頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四普樂可復別名：他克莫司；FK-506。FK506 是1979 年從日本筑波地區土壤中一種鏈霉素株發酵產物中分離出來的大環內酯類抗生素（紅霉素族）。大量動物實驗與臨床應用研究發現，它具有與環孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比CSA 更少。FK506 作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，引起鈣離子內流，從而細胞內鈣離子濃度增高，啟動鈣依賴性細胞內轉錄體系，使得激活的T 細

10、胞核因子不能去磷酸化， 使轉錄IL-2 、IL-2R、IFN- 等的基因受到阻遏，從而抑制T 細胞的增生，還可以抑制免疫反應的早期淋巴細胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506 不僅可用于防止免疫反應的發生，還可用于治療已發生的免疫反應及自身免疫性疾病。第19頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四FK-506治療副作用主要輕微腎毒性；胃腸道反應；代謝障礙；感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等；有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等；有輕微高血壓、高血糖等；但無肝臟及骨髓毒性。第20頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四FK-5

11、06治療注意事項1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。作用類環孢素A，但比前者強1000倍。1mg/片，0.1mg0.2mg/Kg.d，q12h。治療期間維持血藥濃度510ng/mL。要求在進食前1h或進食后2-3h服藥，治療出現血藥濃度15ng/mL或血肌酐在原基礎值增加25%。調整FK506劑量。起效后維持3個月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個月。第21頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四霉酚酸酯(MMF)MMF 是霉酚酸的2 - 乙基酯類衍生物,脫脂后形成具有免疫抑制性的代謝產物MPA。MPA 可逆性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶,而鳥苷和脫氧鳥苷核酸可

12、分別激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸還原酶合成,因此MMF 通過耗竭GMP(GTP 和GDP) 而有選擇性地阻斷T和B 淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的經典合成,從而抑制T 和B 淋巴增殖。(1) 選擇性抑制淋巴細胞鳥嘌呤經典合成途徑,對非淋巴細胞和(或) 器官無毒性作用; (2) 直接掙制B 細胞增殖而抑制抗體形成的作用是環孢素所沒有的; (3) 高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細胞增殖,可預防及治療血管性排斥反應和減少慢性排斥反應的發生。霉酚酸酯由青霉族菌中提取并純化而獲得的一種微生物，是霉酚酸2乙基酯類衍生物，高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IM2PDH)抑制劑。

13、MMF通過阻斷T和B淋巴細胞中鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，具有高度選擇性，而其他臟器如肝、腎、骨髓等則可通過補救途徑合成鳥嘌呤核苷酸而不受MMF的影響，因此無肝、腎及骨髓毒性。第22頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細胞減少；貧血。 第23頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四MMF治療注意事項250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。進口 驍悉；國產 賽可平。可作用T細胞和B細胞。2040mg/kg.d，兒童不超過0.75 q12h。起效慢，2月起效。69月才減量。尿蛋白轉陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國外一項多中心研究提出療程至少6個月。多數認為一年以上為好。兒童長期MMF與FK506聯合用藥推薦劑量為 250mg/m2。第24頁，共26頁，2022年，5月20日，9點48分，星期四雷公藤多甙片口服用藥，10mg/片，28.75