1、 一、概述依據藥品注冊管理辦法，為體現中醫藥特色，遵循中醫藥研究規律，繼承傳統，鼓勵創新，進一步提高中藥新藥臨床試驗的水平和質量，推動中藥新藥的研究與發展，特制定本指導原則。本指導原則是為中藥新藥臨床試驗的設計、實施和評價提供一般性方法學指導。本指導原則是在2002年中藥新藥臨床研究指導原則（試行）的基礎上，基于中藥新藥臨床試驗現狀，結合近年來中醫藥學、現代醫學、臨床流行病學、醫學統計學等的新進展，參考國內外相關指導原則而制定。本指導原則強調中藥新藥的臨床試驗需符合倫理學原則，充分保護受試者的安全；強調中藥新藥臨床試驗是以研究藥物的臨床價值為目標；強調在啟動臨床試驗時，根據藥物的潛在臨床作用制

2、定整體臨床試驗計劃的重要性；強調臨床試驗過程應具有邏輯性，應重視早期探索性研究，不同階段的各項臨床試驗應具有明確、具體的試驗目的；強調臨床試驗過程中應重視獲取的階段性研究數據，不斷地進行風險/受益評估，及時調整下一步研究計劃，以降低研發風險。本指導原則強調客觀地評價中藥新藥的臨床療效及其特點，確證性臨床試驗有效性應以臨床結局指標或公認的替代指標進行評價。強調重視中藥新藥的安全性研究，修訂了心、肝、腎重要臟器安全性評價的具體要求，對于長期治療不危及生命疾病的藥物需XX療程進行安全性研究。明確了中藥新藥開展風險/受益評估的要求、風險/受益評估的原則以及臨床價值在風險/受益評估中的重要性。本指導原則

3、強調臨床試驗設計與實施過程中的質量控制，列出了需要關注的影響臨床試驗質量的常見因素，提出了中藥新藥臨床試驗用安慰劑研制的要求。需要說明的是，本指導原則旨在提供一般性方法學指導，不排斥其他科學方法的合理應用。申請人如果能夠以充分的證據說明本指導原則以外的方法具備科學性和合理性，同樣可以獲得認可。申請人還應關注疾病診斷、治療方法的不斷進步，藥品注冊相關法規的修訂完善，在臨床試驗設計與實施過程中作出相應的調整。二、倫理學及受試者的保護 尊重、保護受試者的權益、安全和健康是臨床試驗倫理學的基本原則。 中藥新藥臨床試驗的設計與實施應符合赫爾辛基宣言等國際公認的倫理原則，同時要符合我國藥品注冊相關法規、藥

4、物臨床試驗質量管理規范和藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則等相關倫理要求。 鑒于中醫藥的特點，中藥新藥臨床試驗倫理尚需要關注如下問題：藥物組方與主治中醫證候的方證相應問題；當中藥與化學藥物聯合應用時，藥物間相互作用所可能產生的安全性問題；有毒藥材或長期臨床使用的安全性問題等。三、中藥新藥臨床試驗的特點中藥新藥的研制是基于中醫藥理論和臨床實踐，中醫證候的觀察和療效評價是中藥新藥臨床試驗的重要內容之一。中醫證候既是目標適應癥的納入標準，同時也是療效評價的指標。中醫證候的療效評價方法應具有科學性，所獲得的臨床受益應具有公認的臨床價值。主治為病證結合的中藥新藥臨床試驗，主要療效指標應選擇臨床結局指標或公

5、認的替代指標。主要療效指標如為改善癥狀、體征或疾病狀態，提高患者生存質量，其臨床價值應是公認的，并且應對疾病的臨床轉歸無不利的影響。中藥新藥臨床試驗需充分關注證候轉化對藥物有效性、安全性評價的影響。中藥復方制劑需注意方證相應，并針對預先擬定的中醫證候進行評價。中藥有效成份、有效部位制劑等需進行中醫證候探索性研究，為期中醫證候的確證性研究提供依據。四、中藥新藥臨床試驗計劃的制定及研發風險的控制以注冊為目的的新藥臨床試驗應當是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規模臨床試驗結果，為后續更大規模的、目的性更強的臨床試驗提供重要信息，用以進一步判斷藥物的臨床價值和安全性風險。為了更好地降低藥

6、物研發風險，申請人在研發早期需根據藥物的特點、立題依據及非臨床研究的結果，擬定目標適應癥的疾病發生發展演變規律，確定藥物的臨床定位、預期的臨床價值和使用方法等，據此制定適宜的臨床試驗計劃。申請人還應該意識到，藥物無效或存在安全性問題，未必在臨床前的研究階段即顯現出來。因此，即使進入臨床試驗階段的藥物能否成為上市的新藥仍有待科學的臨床研究與評價。藥物臨床試驗計劃通常包括不同階段及試驗目的的臨床試驗方案，在每個階段均需進行研發風險評估，包括臨床定位是否準確、臨床試驗設計是否科學可行、臨床試驗質量控制是否良好等，并對計劃適時作出調整，以規避藥物研發風險。（一）藥物的臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定

7、目標適應癥中預期的治療作用，該作用應具有公認的臨床價值?？陀^、恰當的臨床定位可以降低藥物的研發風險。確定藥物的臨床定位需考慮：適應癥疾病發生發展演變規律；適應癥疾病現階段醫學進展，所能達到的治療水平，中醫藥目前在目標適應癥治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價值；需明確是治療用藥還是預防用藥，是影響疾病進程還是改善癥狀，是聯合現有治療方法還是單獨使用等。（二）臨床試驗設計方法的科學性在中藥新藥確證性臨床試驗設計中，主要療效指標必須明確，如果主要療效指標不明確或者試驗結束后才確定或更換主要療效指標都會帶來有效性評價的問題。主要療效指標如采用替代指標，應預先設定，且應被廣泛認可。在進行等效性或非劣效

8、性試驗時，非劣效或等效“界值”的確定應有充分的依據，如果依據不足，將可能無法證明藥物的有效性。對臨床需要長期或反復使用的藥物，應有足夠的樣本量及藥物的暴露時間和暴露劑量，以充分觀察藥物的安全性。（三）早期探索性臨床試驗加強早期探索性臨床試驗的研究，將有助于及時評估臨床定位是否恰當、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預期或非預期不良反應嚴重程度和發生率等方面是否存在問題，以降低后期研發風險。（四）臨床試驗質量控制臨床試驗設計與實施過程應考慮到臨床試驗質量控制不佳所帶來的研發風險。諸如臨床試驗預先未設計導入期，對關鍵實驗室檢查指標未預先建立一致性檢測要求；未按隨機要求入組，未按規定使用合并用藥

9、，研究者對療效觀測指標測量方法的培訓欠缺等，均將影響臨床試驗質量，導致臨床試驗結果不能支持其有效性、安全性評價。五、風險/受益評估風險/受益評估，一般是指受試者使用受試藥物以后所能獲得的治療方面的受益與所承擔的風險之間平衡的把握，應該充分考慮臨床價值在風險/受益評估中的重要性，以評價其是否具有上市價值。受益主要體現在所治療疾病的病情程度的改善，疾病持續時間的縮短，生命維持時間的XX和生存質量的提高等方面。風險主要包括不良反應的類型、嚴重程度、持續時間及發生頻率等。（一）開展風險/受益評估的要求1完整的數據庫臨床試驗的安全性數據庫越大、越全面，發現嚴重不良事件/治療藥物的情況及與其相比的安全性，

10、治療的目標適應癥人群受益程度、療程長短等。2合理的對照合理的對照能夠獲取比較性的療效和安全性數據，有助于分析藥物療效和不良反應是藥物所致還是由于其他因素所致。采用安慰劑對照不僅可以了解藥物的“絕對”療效，便于清晰地評價安全性（區分藥物本身所致不良反應以及來自潛在疾病或并發疾病的不良反應等），還可以檢測試驗本身的靈敏度。采用陽性藥物對照有助于獲得倫理學的批準，可獲得中藥新藥與已上市公認有效藥物的“相對”有效性和安全性。采用安慰劑和陽性藥物對照的三臂試驗設計具備許多優點，不僅可以獲得藥物的“絕對”療效以及試驗檢測靈敏度的內部證據，還可以同時進行與陽性藥物療效等方面的對比研究。在符合倫理學的前提下，

11、應有安慰劑對照的臨床試驗數據，以進行風險/受益評估。采用三臂試驗設計的臨床試驗數據，則有助于判斷臨床價值，以獲得更好的支持上市的證據。3足夠的隨訪應對所有的受試者訪視到試驗結束，必要時甚至隨訪到試驗結束之后。特別是在需要長期治療的研究中，足夠長時間的隨訪對確定其安全性非常關鍵。隨訪應包括脫落病例及因達到了觀測的主要結局而提前完成研究的受試者。隨訪的持續時間需要根據藥物的具體情況而定。4查實退出研究的原因不論是研究者決定的退出還是受試者決定的退出，都應查明退出的原因，尤其關注是否因為存在安全性問題。應對因安全性問題而退出者持續隨訪到不良事件完全消除或穩定（醫學上認為可以停止觀察）為止，并在研究病

12、歷和病例報告表中記錄隨訪數據。對研究過程中受試者出現異常的實驗室數值，即使尚未達到規定的不良事件的程度，也應當全面收集相關信息，并加以記錄和必要的隨訪。應當要求退出研究的受試者繼續提供有關信息，以判斷是否為嚴重或顯著安全性問題，否則將影響對藥物安全性的科學評價。 （二）風險/受益評估重點 針對所完成臨床試驗的有效性、安全性數據，需整體評價是否具備風險/受益評估的條件，在此基礎上方可進行風險/受益評估。臨床試驗總結報告中應提供風險/受益評估的分析與結論。1風險評估重點對各期臨床試驗過程中出現的全部的不良事件和嚴重不良事件等進行合理的因果判斷，以不良反應類型、發生率和嚴重程度等來評價藥物的安全性風

13、險。還需要關注安全性數據是否完整充分、有無遺漏；發生的風險是否與對照組進行合理的比較，是否包括少見的、非預期的、嚴重的及劑量相關的不良反應，有無存在同類藥物的安全性問題等。2受益評估重點對各期臨床試驗的全部有效性結果進行合理分析，各期臨床試驗有效性結果應為具有邏輯的證據鏈。應以公認的臨床結局指標或替代指標的結果來評價藥物帶來的受益。評價內容包括試驗的納入人群是否代表方案中的目標適應癥人群，是否有合理的對照，主要療效指標是否恰當，統計分析方法是否正確，研究結論是否確切，主要療效指標與次要療效指標的有效性結果之間的一致性等。（三）風險/受益評估原則針對不同的疾病、同種疾病不同的嚴重程度，對于治療所

14、期望的療效以及可以承受的風險是不同的。應該區分藥物針對疾病某一方面的有效性和患者的受益這兩個概念，兩者既有關聯又有區別。患者的受益需要以有效性作為基礎，但對疾病某一方面有效的藥物未必使該疾病患者受益。受益評估更看重的是臨床結局指標或公認的替代指標的結果所體現的臨床價值。對于安全性的可接受性，會因受益大小、疾病類型和嚴重程度的不同而變化，其風險/受益的平衡點是不同的。在藥物的風險/受益評估中，通常不能僅僅局限于所研發藥物的安全性和有效性，還應該兼顧與現有的治療藥物、治療水平進行必要的比較，依據其受益所體現的臨床價值的大小，其風險是否可以接受，以綜合評估是否受益大于風險，具備上市價值。相對于疾病對

15、人體的危害及現有治療方法及水平，藥物的療效與對照藥物相比體現出優勢或特色并能夠使患者受益且具有臨床價值，如果藥物的不良反應可接受，則具有上市價值；如果藥物的不良反應比較大，則需要結合適應癥特點、適應人群的特點、疾病本身對人體的危害及其現有治療藥物和治療方法、不良反應是否可控、可防等因素，綜合評估其是否具有上市價值。藥物的療效與對照藥物相比未體現出優勢或特色，或雖體現出優勢或特色，但相對于現有治療方法及水平，患者受益的臨床價值不大，如果藥物的不良反應比較大，則不具有上市價值；如果藥物的不良反應可接受，申請人應充分評估其是否具有上市價值，否則應考慮繼續研發的必要性。藥物風險/受益評估是一個動態的過

16、程。申請人應該通過不斷的研究，在不同階段的臨床試驗結束時都進行風險/受益的評估，以及時評估藥物風險的性質和與受益關聯的風險程度。在受益的基礎上通過風險控制計劃，盡量減少風險，努力達到受益最大化。藥物獲準上市后，還需通過期臨床試驗等進行上市后再評價，以考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，尤其發現罕見的、非預期的、特殊的、嚴重的、長期使用時出現的不良反應。當收集到更多的有效性、安全性數據時，需要對風險/受益重新作出評估，如果風險大于受益，即使藥物已經上市也應撤市。六、中藥新藥期人體耐受性試驗設計I期臨床試驗是對藥物進行初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，包括人體耐受性試驗和人體藥代動力學

17、等研究。人體耐受性試驗是觀察人體對于藥物的耐受程度，其目的是為期臨床試驗確定合適的劑量，為用藥間隔和療程等提供依據。中藥新藥的人體藥代動力學研究應參照化學藥品關于藥代動力學的技術要求，本指導原則中不再涉及相關內容。（一）I期人體耐受性試驗設計要點I期人體耐受性試驗首先要進行單次給藥耐受性試驗，針對藥物的用藥劑量進行探索研究，在此基礎上確定是否進行連續給藥耐受性試驗。1.單次給藥耐受性試驗（1）受試者一般選擇健康志愿者，年齡：18歲50歲，同批受試者年齡相差不宜超過10歲。男女數量最好相等。女性受試者應排除月經期、妊娠期、哺乳期。體格檢查包括體重、身高符合標準范圍，無陽性體征發現，如心、肺聽診及

18、血壓正常，胸、腹部叩、觸診無異常發現，無明顯的皮下淋巴結腫大等。實驗室檢查項目包括：血、尿、大便常規。除本指導原則要求的必須觀察的實驗室檢查項目外，還應進行盡量全面的血液生化學檢查、凝血相關指標、傳染性疾病篩查以及胸片、B超、心電圖（ECG）等檢查。上述檢查結果均應在正常范圍內。婦產科藥物的期臨床試驗應選擇月經規律的近期無生育需求的女性作為受試者。除非是兒科方面的特殊需要，兒童不作為受試者。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試者。制定排除標準時應考慮：近期參加過其他臨床試驗；近期曾應用各種藥物者（包括中藥）；3個月內用過已知對某臟

19、器有損害的藥物或目前正在使用藥物者；3個月內有獻血史；有藥物過敏史或過敏性體質者；有心、肝、腎等病史者；與受試藥物作用有關病史者；有其他影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等因素者。（2）試驗設計I期臨床試驗可以是開放、基線對照的。為避免干擾，鼓勵采用隨機化和盲法等設計，以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響和研究者判斷癥狀時的主觀因素影響，以及實驗室檢查指標波動的影響，以提高觀察結果的可靠性。有時為了判明臨床試驗中出現的某些不良反應確是由于藥物所引起，而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素（如環境或生理性波動等）所致，可設置安慰劑對照以助于說明問題。（3）試驗例數I期臨床試驗單次給藥耐受性試驗例數

20、的確定需根據藥物的特點、藥理毒理研究結果所提示預計的安全性范圍、預期活性、擬定的目標適應癥情況等確定。從初試起始劑量到最大變量之間設若干組。各個試驗組劑量由小到大逐組進行，一般先由低劑量開始，每劑量23人，接近治療量后，每組68人。在低劑量組，病例數可以適當減少，隨著劑量的增加，則受試者數量逐漸遞增，遞增的目的是便于盡快發現不良反應。如果藥物的活性較強或毒性較大時，劑量遞增梯度應縮小，可多設幾個組，并增加試驗例數。（4）給藥途徑根據藥物的立題依據確定給藥途徑?？诜o藥者，一般應在禁食12小時后空腹服藥。（5）觀察指標觀察指標要全面，除必須進行的臨床癥狀、生命體征觀察及實驗室檢查外，還應該根據藥

21、物既往人用經驗所提示的毒性、非臨床安全性研究所明確或提示的毒性靶器官、同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標，以及增加臨床前所提示的預期的藥理作用的指標。常規檢查指標：臨床癥狀，體征，實驗室檢查（范圍包括心血管、呼吸、消化、泌尿、內分泌、血液系統等）。外用制劑局部用藥物應注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應重點觀察過敏反應等。用藥前后均應作詳細記錄。特殊檢查指標：指為觀察藥物可能存在的不良反應而做的檢查。應針對非臨床安全性研究結果設計相應的安全性觀察指標。（6）觀察時點應根據具體藥物特點和給藥方法的不同來確定。在試驗前1周內或盡可能在短時間內完成全部檢查指標，給藥后應密切觀察受試者的一般情況、

22、呼吸、心率、血壓、體溫及ECG等，觀察時點應根據具體藥物特點來確定。一般給藥后24小時、72小時觀察全部指標，個別藥物可觀察25天。出現不良反應者應追蹤隨訪，直到恢復正常。注射劑從給藥開始即需密切觀察受試者可能出現的不良反應，并增加相關安全性指標的檢測時點。（7）試驗終止指標耐受性試驗不僅要找出不出現不良反應的劑量，還應了解出現輕度不良反應的劑量及其性質。根據適應癥的不同，應預先規定出現何種程度的不良反應時作為試驗終止指標。通常以受試者出現半數輕度不良反應為試驗終止指標，對于抗腫瘤藥物等可規定出現較嚴重的毒性反應作為試驗終止指標。在劑量遞增過程中如出現了不良反應，雖未達到設計的最大劑量，亦應終

23、止試驗。在達到最大劑量仍無不良反應時，試驗即可結束。（8）劑量設計根據藥理毒理研究結果首先設計“起始劑量”及“最大劑量”。劑量確定應當慎重，以保證受試者安全為原則。起始劑量設計，下述四種方法可供參考。Blach well法：最敏感動物藥物單次給藥毒性的LD50的1/600或最小有效劑量的1/60以下。改良Blach well法（考慮安全性）：兩種動物藥物單次給藥毒性LD50的1/600及兩種動物藥物重復給藥毒性的有毒劑量的1/60以下，本法考慮了非臨床研究4種試驗（包括藥物單次給藥毒性和藥物重復給藥毒性）的安全因素，較為妥善，是目前常用的方案。Dollry法（考慮有效性）：最敏感動物最小有效劑

24、量的1/501/100或同類藥物臨床治療劑量的1/10以下。改良Fibonacci法（起始劑量較大，用于抗腫瘤藥物）：小鼠藥物單次給藥毒性LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/401/30為起始劑量。本方法簡單易行，曾較多用。但只憑一二種動物進行估算，LD10及最低毒性劑量變動幅度較大。由于藥物的不同，選擇起始劑量的方法也不一樣，沒有固定模式，應視具體情況而定。對那些有明顯藥理活性的中藥新藥，起始劑量還應更小。中藥注射劑過敏反應有時在極低劑量即可出現，切不可機械地按動物的劑量折算為人用劑量。最大劑量的估算，可參考臨床應用該類藥物單次最大劑量設定。下述二種方法亦可供參考：動物在藥物重復給

25、藥毒性研究中引起中毒癥狀或臟器出現可逆性變化的劑量的1/10。動物在藥物重復給藥毒性研究中最大耐受量的1/51/2。如試驗達到最大劑量受試者仍無不良反應時，試驗即可結束。劑量遞增到出現終止指標或其他較嚴重的不良反應時，雖未達到最大劑量，也應終止試驗。（9）劑量梯度在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內，按遞增比例分若干個劑量級別，劑量級別的多少需視藥物的安全范圍大小，根據需要而定，一般不少于5個劑量組。先由低劑量開始，每劑量23人；接近治療量后，每組68人；在達到最大劑量仍無不良反應時，一般即可終止試驗，并以此為最大耐受量。耐受性試驗時，每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量

26、遞增與累積耐受性試驗，以確保受試者安全。每個劑量需要一組受試者，要在一個劑量組試驗結束后才能進行下一個劑量組的試驗。通常低劑量試驗如果安全性可靠，再進行下一個劑量的試驗，依此類推。高風險品種（如中藥注射劑），建議對起始劑量組受試者逐例進行試驗。2.連續給藥耐受性試驗連續給藥耐受性試驗是在單次給藥的基礎上，根據藥物臨床使用的療程，以劑量遞增的方式分不同的組別連續給藥，以對藥物進行更進一步的耐受性和安全性評價。連續給藥的研究方法與單次給藥基本相同，但需注意如下問題：（1）受試者的選擇：由于連續給藥的療程較單次給藥長，因此藥物本身對受試者健康的影響更復雜，如果藥物對生育、免疫功能等方面有影響的話，可

27、考慮以相關疾病輕型患者為主。（2）劑量設計：連續給藥耐受性試驗通常至少應進行2個劑量組，每組68人。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗未出現不良反應的最大劑量（稱為“最大耐受量”）下降1個劑量進行連續給藥耐受性試驗。如試驗中出現明顯的不良反應，則再下降1個劑量進行另一組試驗；如試驗中未見明顯的不良反應，即上升一個劑量（即用最大耐受量）進行耐受性試驗。（3）療程：當藥物所擬定適應癥預計臨床治療需要長期給藥時（如連續治療6個月或以上，或者間斷治療的累計時間大于6個月），除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，連續給藥耐受性試驗建議不少于4周。（二）不良事件/不良反應的觀察與判斷必須確保受試者的安全，在試驗期間

28、必須對所有不良事件進行監測并詳細加以記錄，同時為發生任何不良事件/不良反應的受試者提供有效的醫療處理。對不良事件的判斷不僅要回答是否與藥物有關，還要考慮是否與劑量相關。鑒于中藥有性味、歸經的特殊性，期臨床試驗也可研究與中藥藥性相關的不良反應。（三）期耐受性試驗的總結要點由負責期耐受性試驗的主要研究者作出總結?？偨Y內容主要包括：未發生不良反應的劑量；發生不良反應的劑量；不良反應的表現，發生時間，持續時間，有無前期征兆等。如發現個別受試者出現的嚴重不良事件/重要不良事件確屬藥物所致，應及時進行劑量相關性分析。對不良反應的轉歸應注意觀察是漸次加重還是自行緩解。對不良反應分析應詳細列表。 需明確I期臨

29、床試驗的安全劑量，結合人體藥代動力學試驗結果（如有），推薦期臨床試驗的劑量、給藥方案、安全性指標等。在推薦期臨床試驗的劑量時也應考慮不良反應的危害程度。不良反應危害較輕、易耐受、不需處理、不影響日?；顒诱?，可推薦較大劑量。不良反應的危害性大的藥物，盡管用藥劑量在耐受量以下，考慮到個體差異，一旦發生，后果嚴重，則應推薦較小劑量。（四）期耐受性試驗中應注意的問題1如I期耐受性試驗的“最大劑量”設計過低，未達到藥物實際的最大耐受量，將導致得出的期臨床試驗推薦劑量偏低，可能直接影響期臨床試驗藥物的有效性。2耐受性試驗由于受試者例數較少，因此對受試者在受試過程中出現的變化，逐例進行專業分析顯得十分重要。

30、有些檢測數據變化雖在正常參考值范圍內，也應從專業上仔細判斷是否有臨床意義。 3應該充分認識到實驗動物與人之間的種屬差異，以及毒理研究所提供的安全劑量與人體試驗存在差距的可能性，對安全性指標的設計要全面并科學評價。4由于某些受試者受到試驗環境及知情同意書等的暗示影響，可能會出現頭昏、乏力或胃腸反應等癥狀，如果采用隨機、盲法、安慰劑對照等設計，會有利于排除上述干擾，對耐受性試驗結果作出正確判斷。5I期耐受性試驗如果是以患者為受試者，在不增加受試者痛苦的前提下，可同時進行一些無創傷性檢查以觀察藥效。七、中藥新藥臨床試驗設計的一般考慮如果I期臨床試驗結果支持后續的臨床試驗，則應根據臨床試驗計劃，分階段

31、通過多個不同目的的臨床試驗逐步探索和確證藥物的有效性和安全性。本章節重點闡述設計一項臨床試驗方案時應考慮的主要內容，包括臨床試驗目的、目標適應癥人群、試驗設計方法，有效性和安全性評價指標等。（一）試驗目的確定一項中藥新藥的臨床試驗目的，需依據臨床試驗計劃整體考慮，明確該項臨床試驗是探索性試驗或確證性試驗，應充分評估既往藥理毒理研究或臨床試驗所提供的數據，明確擬開展臨床試驗需回答的問題，并注意各項臨床試驗之間合理有序地銜接。試驗目的是設計和制定臨床試驗方案的前提。1確立試驗目的的原則一項臨床試驗設計一般確定一個主要目的，根據需要有時可以有次要試驗目的。需要根據試驗目的明確主要療效指標、次要療效指

32、標及安全性指標等。2確定試驗目的的依據（1）（2）藥理、毒理研究結果。（3）前期的臨床試驗結果。（4）藥品監督管理部門的相關要求。3試驗目的的表述試驗目的的表述應清晰明確，主要圍繞受試者、設計方法、探索性臨床試驗/確證性臨床試驗，有效性和安全性指標等表述，注意突出主要試驗目的。如針對一個中藥復方制劑，適應癥擬定為2型糖尿?。怅巸商撟C），試驗目的表述為“以糖化血紅蛋白復常率為主要療效指標，采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計，評價受試藥物用于治療2型糖尿?。怅巸商撟C）有效性和安全性的確證性臨床試驗”。（二）臨床試驗設計方法1臨床試驗設計的基本原則臨床試驗設計時必須遵循對照、隨機和重

33、復的原則，這些原則是減少臨床試驗偏倚的基本保障。（1）對照為了評價一個藥物的療效和安全性，必須設立可供比較的對照。常用的對照有安慰劑對照、陽性藥對照、劑量對照等。（2）隨機隨機是指參加臨床試驗的每一個受試者都有相同機會進入試驗組和對照組。隨機化有利于避免選擇性偏倚，使得受試者進入試驗組或對照組是隨機的，從而保證各種影響療效評價和安全性評價的因素（已知或未知）在不同組別中分布均衡，保證了不同組別間的受試者的可比性。（3）重復重復是指在相同試驗條件下獨立重復試驗的次數，在臨床試驗中指各組受試者的數量。足夠多的重復可以增加試驗的可靠性，從而正確地反映藥物的療效和安全性。樣本量的計算方法可參照本原則中

34、“樣本量”的有關要求和相關生物統計學指導原則。2臨床試驗設計的基本方法（1）隨機化隨機化方法通常分為三類：完全隨機化、限制性隨機化和適應性隨機化。通常用計算機編程來產生隨機分組方案。隨機分組方案需有重現性。完全隨機化：除了對受試者數量以及各試驗組之間受試者的分配比例有限制外，對隨機化序列的產生不加任何限制。限制性隨機化：主要包括分層、區組隨機，是臨床試驗中最常用的方法。分層因素應根據試驗目的和影響試驗結果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。分層對于組間均衡性是有幫助的，但受試者數過少時，層數不宜過多，否則將給試驗實施和統計帶來困難。區組（即分段）隨機是按區組隨機地納入受試

35、者，同一區組內的受試者由于接受治療的時間相近，當藥物的療效與季節或時間趨勢有關時，有助于增加各組的可比性。當樣本大小、分層因素及區組長度確定后，由生物統計學專業人員在計算機上使用統計軟件產生隨機數字表，并據此得到分組方案。協變量適應性隨機化：也稱為動態隨機化，是依據影響臨床治療效果的預后因子（協變量）當前在各組的分布情況，調整分組概率，以控制協變量在各組的平衡。無論應用何種隨機化方法，均應重視隨機隱藏，沒有隨機隱藏的隨機實施過程不是真正的隨機化。（2）盲法盲法是為了控制試驗過程中的各種偏倚，包括評價偏倚、統計分析時的解釋偏倚等。臨床試驗根據設盲的程度分為開放（非盲）、單盲、雙盲。雙盲試驗需要試

36、驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從感官上識別出來，且在整個試驗過程中都保持盲態。如果基于倫理學和可行性的考慮，不適宜采用雙盲，則應考慮單盲試驗或開放試驗。此類試驗需要注意避免由于臨床試驗參與人員可能知道受試者的隨機化分組情況，而影響進入試驗的受試者分組。同時，在此類試驗中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對治療作出相應的反應，對試驗結果產生偏倚。即使是療效觀測指標屬于客觀的指標，如生存率、病死率等，對于研究者而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。所以，采用單盲或開放試驗均應制訂相應的控制偏倚的措施，使已知的偏倚達到最小。另

37、外，當受試藥物和對照藥物的劑型、用法用量不同時，則采用模擬技術，如雙盲雙模擬技術，即為受試藥物與對照藥物各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。應在試驗方案中說明采用不同設盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達到最小的措施。盲法試驗需要保留盲法操作過程文件的記錄，并在臨床試驗總結報告中說明，以附件作為藥品注冊申請文件提交。（3）多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由一個主要研究者總負責，多個臨床試驗機構合作，按同一臨床試驗方案同時進行的臨床試驗。多中心試驗可以在較短時間內招募試驗所需的受試者，且受試者范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，試驗的結果對將來的應用更具代表性。多中心

38、臨床試驗要求不同中心的研究者采用相同的試驗方法，所以試驗過程要有嚴格的質量控制。3臨床試驗設計的基本類型在臨床試驗設計方案中，統計設計類型的選擇是至關重要的，因為它決定了樣本量的估計、研究過程及其質量控制。因此，應根據試驗目的和試驗條件的不同，選擇不同統計設計方法。（1）平行組設計平行組設計是指將受試者隨機地分配到試驗的各組，同時進行臨床試驗。平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別，可為受試藥物設置多個對照組，受試藥物也可按若干劑量分組。對照組的選擇應符合設計方案的要求。本設計的優點是有利于貫徹隨機化的原則，避免非處理因素的影響，增強試驗組和對照組的可比性，控制試驗誤差和偏性。（2）交叉設計

39、交叉設計是一種特殊的自身對照設計，將每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段接受指定的處理（受試藥物和對照藥物）。這種設計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數。最簡單的交叉設計是22形式（AB/BA）。每個受試者需經歷如下幾個試驗過程，即篩選期、第一試驗階段、洗脫期、第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。交叉設計資料分析時易于混雜延滯效應（前一個試驗階段處理效應對后一階段試驗的影響）。由于22交叉設計不能檢測延滯效應，使用該設計需說明如何消除延滯效應，或可采用重復交叉設計，例如ABBA/BAAB設計。每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期（5至7個藥物消除半衰期），以消除前

40、一階段的延滯效應對后一階段試驗的影響。交叉設計要求每個階段的病情經恰當的洗脫后具有可比性，多用于控制病情的藥物的臨床試驗，對于進行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設計。（3）析因設計析因設計是將試驗中涉及的各因素的所有水平進行完全交叉而形成份組的試驗設計，用于檢驗各因素間是否存在交互作用，或通過比較找出最佳組合，或比較各因素不同水平的效應大小。析因設計缺點在于當因素過多或因素的水平數過多時，分組較多，因此所需要的樣本量太多。所以，進行析因設計一般要求處理因素最好在4個以內， 各因素包括的水平數也不宜劃分得過多。（4）成組序貫設計成組序貫設計是將整個臨床試驗分成幾批，逐批序貫進行，每一批受試者

41、試驗結束后，及時對主要變量（包括有效性和安全性）進行分析，一旦可以得出結論（無效結論或有效結論）即停止試驗。每一批受試者中試驗組與對照組的例數相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的消耗。統計學方法必須事先說明關于處理結果和病例所指定的處理（如破盲）信息的可獲得性。該設計的優勢在于當受試藥物的療效明顯優于對照藥物或安全性風險明顯高于對照藥物時，可以較早終止臨床試驗，縮短試驗時間，減少受試者的數量和風險暴露的時間。受試者以序貫的方式分批入組，對臨床觀察結果定期進行評估，盲底要求一次產生，分批揭盲和分析。成組序貫設計是一種方便的進行期中分析的方法。盡管成組序貫設計不是唯

42、一的可用于期中分析的方法，但它應用得最廣泛。成組序貫的實施要求由申請人設立一個獨立的數據安全監查委員會，定期對研究進展、安全性數據和有效性終點進行評估，向申請人建議是否繼續或停止試驗。（5）加載設計加載設計是聯合治療設計的一種方法，當所研究的疾病已經有一種標準治療并且被證實能夠降低該病的病死率、復發率等時，基于倫理學原則，臨床試驗時一般不宜中斷原來的標準治療，只能繼續保持。如果使用安慰劑的盲法對照設計，則所有受試者在接受這種標準治療的基礎上，隨機給予受試藥物和安慰劑治療。由于加載設計通常是在現有臨床標準治療基礎上加上受試藥物或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結果，必然給受試藥物的療效確認帶來

43、困難。一般在臨床試驗中僅采用安慰劑對照難以實施，或僅以標準治療作陽性對照難以評價，為了保護受試者，客觀評價藥物的真實效應時可考慮加載設計。如果聯合用藥方能體現中藥新藥的臨床價值，也可以采用加載試驗設計。在采用加載設計時，所選擇的標準治療應被公認，療效指標要明確和恰當，應能反映出所加載藥物的作用。受試者選擇應有可比性，一般篩選出既往使用標準治療已經取得最大療效，但未達到治療目標，同時病情保持穩定的目標適應癥人群作為受試者。在采用加載設計時，應注意標準治療的標準化和一致性，其中包括規定允許標準治療的條件，允許使用藥物的種類及其劑量、方法，使用的時間等。觀測指標選擇應全面，除了評價受試者疾病主要療效

44、指標外，有時一些標準治療藥物的耗用量或使用頻率，某些標準治療已知不良反應發生的頻率或嚴重程度的改變，也可能作為評價藥物作用的指標。當標準治療所用藥物的作用機制與受試藥物不同時，加載設計研究顯得更加有效。由于加載設計取得的是一種聯合治療效果，對受試藥物作用的評價要恰如其分。同時需要注意的是，加載試驗設計還需證明沒有影響或干擾標準治療的有效性。加載設計的缺陷：由于是多種藥物同時使用，容易受到混雜偏倚的影響。出現罕見或不常見的不良反應時，往往無法確定是由哪種藥物或兩種藥物共同造成的，受試者需要承擔兩種藥物未知的混合作用的風險，解釋有時顯得較為復雜或困難。如標準治療本身的療效過高，由于“天花板”效應導

45、致無法鑒別藥物的療效。加載設計由于存在以上缺陷，故使用時需慎重。（6）劑量-效應研究設計 中藥有效成份和有效部位制劑等需進行劑量-效應關系研究。中藥復方制劑一般也應進行劑量-效應關系研究。中藥新藥劑量-效應的探索性臨床試驗通常在期臨床試驗中完成，其研究設計的類型一般有平行量效研究、交叉量效研究、強制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。平行量效研究是劑量研究中的常用設計方法。即隨機平行的劑量效應研究，把受試者隨機分為數個有各自固定劑量的組。固定劑量指最終的或維持的劑量；受試者可開始時即用此劑量，也可以安全地逐漸滴定到此劑量（通常是通過強制的滴定方案）。在以上二種情況下，最終劑量應維持足夠的時間來進行量

46、效關系比較研究。在平行量效研究中，中藥有效成份、中藥有效部位的制劑應設置多個劑量組，通過試驗獲得劑量-效應曲線，以證明劑量-效應關系；中藥復方制劑除安慰劑組以外至少應有23個劑量組。在平行量效研究中，即使未設立對照，也可以進行劑量-效應研究。值得注意的是，如果選擇的多個劑量過大或劑量組間劑量梯度過小，則有可能導致不能形成量效曲線，無法獲得量效關系。在此情況下，如果試驗中設置了安慰劑對照，并且某劑量組與安慰劑組效應差別有統計學意義，則可以說明藥物存在量效關系。因此，建議在符合倫理的前提下使用安慰劑對照。另外，增加陽性對照也可以為劑量的確定提供一定的依據。一般情況下，劑量-效應關系臨床試驗要求各劑

47、量組的效應形成較完整的量效曲線，量效曲線一般采用曲線擬合的方法獲得，擬合的曲線應有統計學意義。一般不要求各劑量組間兩兩比較顯示出統計學差異。對于中藥復方制劑，由于劑量組設置相對較少，則應采用組間效應兩兩比較來確定量效關系，最終推薦的最佳劑量其效應與其他劑量組的效應比較，至少有一個劑量組的差異應該表現出有統計學意義的趨勢。一般而言，設置的劑量組越多、劑量梯度越合理，每組所需的樣本量越小，反之所需的樣本量則越多。此外也可以選擇交叉量效研究、強制劑量滴定等試驗設計方法進行劑量-效應研究。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者，是設計和實施臨床試驗的重要環節。受試者的選擇是根據臨床試驗目的來決定的，恰

48、當的疾病與中醫證候診斷標準是確保樣本同質的關鍵。尤其是多中心臨床試驗，為了選擇合適的受試者，試驗設計中應確定統一的目標適應癥受試者診斷標準（包括疾病與中醫證候）、入選標準、排除標準、退出試驗標準、剔除病例標準等。1.受試者選擇標準（1）診斷標準臨床試驗設計時應根據所確定的適應癥，分別列出西醫、中醫診斷標準及中醫證候辨證標準，并注明診斷標準的來源，如國際、國內標準，包括政府主管部門、全國性學術組織制訂的診斷標準和權威性著作標準、行業學會性學術組織制訂的診斷標準等。診斷標準原則上要公認、先進、可行。（2）入選標準入選標準是指納入的合格受試者所應具備的條件。臨床試驗方案應預先明確受試者入組試驗的標準

49、并在實施中嚴格執行。入選標準包括：西醫疾病診斷標準，有關病情與病程的分期、分型、分級的標準或規定；中醫疾病與證候診斷標準；相關實驗室指標和治療情況的具體要求；對年齡、性別、婚姻狀況的規定；對職業、居住地、個人嗜好狀況的規定；受試者知情同意并簽署知情同意書的規定等。臨床試驗設計時可根據臨床試驗目的的需要選擇合理的入選標準。（3）排除標準排除標準是指不應該被納入試驗的各種受試者情況，其目的在于排除這些情況對于研究結論的影響。一般宜考慮下列內容：同時患有其他可能影響對目標適應癥的診斷與療效判斷的疾病、證候或合并癥者。已接受有關治療，可能影響對有效性、安全性指標評價者。伴有可能影響療效指標與安全性指標

50、觀測、判斷的其他生理或病理狀況，如月經期，或有心、腦、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病者。某些可能處于高風險的人群，如孕婦、未成年人、高齡患者、過敏體質或既往有受試藥物或其所含成份的不良反應史者、病情危篤而有意外事件發生可能者、或疾病的晚期患者。除非是出于臨床試驗目的的需要。不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神等疾患不能合作者。其他：如依從性差，或因某種原因不能按期隨訪者。（4）退出試驗標準分為研究者決定的退出試驗和受試者自行退出試驗兩種情況。研究者決定的退出：是指已經入選的受試者在試驗過程中出現了不宜繼續進行試驗的情況，研究者決定該病例退出試驗。但研究者決定該病例退出試驗時，應依據預先

51、制定的退出試驗標準實施。通常，在一些危重病、可能帶來不良后果的疾病的臨床試驗中，制定退出試驗標準對于保護受試者權益，使其及時獲得更有效的治療很有必要。在制訂退出試驗標準時可考慮以下情況：病情控制情況。在臨床試驗中，受試者在一定時間內病情未達到某種程度的改善，以至于低于現有臨床療效，盡管尚未完成規定的療程，但為了保護受試者，研究者可決定讓該受試者退出試驗，接受其他有效治療。該病例應按“無效”病例進行統計。合并癥、并發癥及特殊生理變化情況。在臨床試驗期間受試者發生了某些合并癥、并發癥或特殊生理變化，以至于不適宜繼續接受試驗。受試者依從性情況。根據受試者在受試藥物的使用、合并用藥、接受隨診等方面違背

52、臨床試驗方案的程度作出規定。在雙盲的試驗中破盲或需要緊急揭盲的情況。發生嚴重不良事件及重要不良事件等，不適宜繼續接受試驗的情況。受試者自行退出試驗：根據知情同意書的規定，受試者有權中途退出試驗；或受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受受試藥物及檢測而失訪，也屬于“退出”（ 或稱“脫落”）。受試者自行退出存在多種原因，如自覺療效不佳，對某些不良反應感到難以耐受，因故不能繼續接受臨床試驗，經濟因素，或未說明原因等。應盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無論是研究者還是受試者決定退出試驗的病例，應盡量追蹤，尤其是因安全性原因退出試驗的病例，應繼續隨訪監測和記錄受試者的轉歸。應保留研究病歷和病例報告表

53、，并以其最后一次的檢測結果結轉為最終結果，對其療效和不良反應數據納入全數據集分析。（5）剔除病例標準在分析數據時，不同的數據集應有相應的病例剔除標準。如受試者不符合納入標準而被誤納入試驗；或符合排除標準中任一項者；或雖符合納入標準而納入后未曾用藥者；或無任何復診記錄者；或受試者于試驗期間違背方案自行換藥或加用非規定范圍內治療用藥，特別是合用可能影響對受試藥物評價的藥物，影響有效性和安全性判斷者，均應考慮列入相應數據集的剔除標準。對剔除病例的判斷需要在盲態審核時認定。2.導入期有些藥物研究需要消除已經服用類似藥物的延遲作用和/或穩定基線水平，因此，應設計導入（清洗、洗脫）期。導入期的長短取決于試

54、驗目的、受試藥物和適應癥（包括中醫證候）等情況。導入期通常應停用原用藥物，可以采用安慰劑導入，以排除易受安慰劑影響以及依從性差的受試者進入試驗。已知半衰期的藥物，通常按5個半衰期確定導入期時間。經導入期后仍然符合臨床試驗方案制定的入選標準時，方可開始臨床試驗。在導入期若病情不允許停用原用藥物，可在使用相對固定的藥物和劑量情況下，待病情相對穩定后，再開始臨床試驗。此外，有些試驗需在一定時間內對某些檢測指標控制、或受試者具備良好的飲食生活習慣后才能進行臨床試驗，也應設置相應時間的導入期。（四）對照的設置臨床試驗中對照的設置常采用安慰劑對照、陽性藥物對照。在劑量研究中也可采用劑量-效應對照。對照可以

55、是平行對照，也可以是交叉對照。在中藥新藥臨床試驗中，根據具體的臨床試驗目的，同一個臨床試驗中可以采用一個或多個類型的對照。1.安慰劑對照安慰劑對照試驗適用于以下情況：所研究疾病目前尚無已知公認有效的治療方法；自限性疾病；某些慢性病自然病程反復波動變化，短期不治療不至于明顯影響疾病的預后；某些易受心理因素影響的疾病，具有精神癥狀的疾病或精神疾病；療效判斷缺少明確客觀的檢測指標；受試者使用常規治療存在不能忍受的不良反應，且已證明常規治療無效或其風險超出預先的估計。使用安慰劑對照應符合倫理學要求，不應損害受試者健康和加重其病情。急危重癥不適宜單純應用安慰劑，可采用加載試驗設計。如果受試藥物和安慰劑對

56、人體的固有反應有較大差別而使得臨床試驗難以保持盲態，則應采用相應的技術盡量保證試驗的盲態。 2.陽性藥物對照陽性藥物原則上應選用有充分臨床研究證據，且當前臨床普遍使用的同類藥物中療效較好的已上市藥物。所選陽性藥物應該在說明書標明的適應癥人群、劑量、給藥途徑、給藥間隔、給藥周期范圍內使用，即其說明書適應癥應與藥物擬定適應癥一致，且陽性藥物使用的劑量、給藥方案必須是該藥的最優劑量和最優方案。在選擇已上市中成藥作為陽性藥物對照時，還應考慮藥物與陽性藥物在功能主治、中醫辨證分型上的可比性；在選擇化學藥品作為陽性藥物對照時，在適應病種上應具有可比性。如果使用陽性藥物對照進行等效、非劣效性比較，需注意預先

57、合理設定等效、非劣效性比較的“界值”，既要符合統計學原則，也要符合臨床醫學專業要求?！敖缰怠睉桥R床上能接受的最大差別，并應當小于歷史上陽性藥物與安慰劑的優效性試驗所觀察到的差異；確定此差異時要考慮其變異性。對陽性藥物對照的等效性試驗，需指定這一“界值”的上限和下限；而對陽性藥物對照的非劣效性試驗只需要指定下限。（五）樣本量樣本量的估計是臨床試驗設計的關鍵點之一。臨床試驗所需樣本量除應滿足法規最低病例數要求（如有）外，還應滿足統計學的要求，以確保對試驗目的給予一個可靠的回答。樣本的大小通常依據試驗的主要指標（療效和或安全性終點）來確定，同時應考慮試驗設計類型、比較類型等。樣本量的確定與主要指標

58、的類型（定量指標或定性指標）、檢驗假設、I類和類錯誤率、設計的類型等有關。樣本量的具體計算方法以及計算過程中參數（如總體均數的差值及其變異、總體率的差值或比值、非劣效界值等）估計及其依據應在臨床試驗方案中列出。在確證性臨床試驗中，樣本量的確定主要依據前期探索性臨床試驗結果并結合已發表的相關研究文獻來保守估算所需參數，I類錯誤率常取單側0.025，類錯誤率應不大于0.2，有多個主要指標或多個分組時要考慮是否對I、類錯誤率進行調整。在探索性臨床試驗中，如需計算樣本量，所需參數的估計值可依據相關研究的結果或研究者的經驗預期來估算，而I類錯誤率和類錯誤率則應根據試驗目的進行合理的取定，可較確證性臨床試

59、驗的取值適度放寬，但應滿足試驗目的要求。 （六）給藥方案給藥方案包括臨床試驗給藥劑量、給藥方法、療程、合并治療的規定等。1.給藥劑量給藥劑量應根據I期臨床試驗耐受性及藥代動力學試驗結果、既往臨床用藥經驗等進行設計。安全性也是給藥劑量設計時需考慮的重要因素。、期臨床試驗劑量一般應低于I期的最高劑量。2.給藥方法給藥方法一般根據人體藥代動力學試驗結果確定，否則應根據立題依據、既往臨床用藥經驗、擬定適應癥的特點、預期藥物活性等因素決定，有時也需通過臨床試驗研究確定。3.療程臨床試驗的療程是指對目標適應癥所規定的藥物治療的持續時間。應根據疾病的發展變化規律和藥物臨床定位、臨床試驗目的、作用特點確定療程

60、。一般需考慮：疾病的病因、病理、發生、發展及轉歸規律；藥理毒理研究結果；文獻資料及既往臨床用藥經驗等。早期探索性試驗中，療程設計可根據藥物預期效應的起效時間和療效最佳時間確定，同時還應考慮疾病的演變規律，尤其對于自愈性疾病，療程設計須注意自然病程對療效的影響。在確證性試驗中，療程設計還應充分考慮到藥物預期在臨床實際使用的情況。4.合并治療的規定合并治療是受試者在臨床試驗期間因疾病治療的需要所同時進行的治療方法，包括手術治療、藥物治療、針灸治療等各種臨床常規治療方法。合并治療必須預先規定，否則會嚴重干擾對藥物有效性和安全性的評價。在方案設計時對合并治療應考慮如下因素：（1）在符合倫理學原則的前提