1、軟骨下骨在骨關節炎發病機制中的作用軟骨下骨在骨關節炎發病機制中的作用【關鍵詞】骨關節炎軟骨退變軟骨下骨骨重塑骨硬化【摘要】：很多實驗證明軟骨下骨在骨關節炎的發生開展過程中發揮著重要作用，軟骨下骨硬化可能是關節炎發病的始發因素，但是關節軟骨退變與軟骨下骨硬化之間的因果關系至今仍不完全清楚。骨重塑異常導致的軟骨下骨硬化，極大的減弱了軟骨下骨吸收應力震蕩的作用，使其喪失保護關節軟骨的功能，進而引起關節軟骨退變，加速骨關節炎進程。研究軟骨下骨在骨關節炎發病機制中的作用、開發調控軟骨下骨重塑的藥物必將給骨關節炎的防治開拓一條嶄新的途徑。【關鍵詞】骨關節炎軟骨退變軟骨下骨骨重塑骨硬化rlefsubhndr

2、albneinthepathgenesisfstearthritisshanpeng-heng,ayng-pingdepartentfrthpaedisurgery，pekinguniversityfirsthspital,beijing100034,hinaabstrat:anystudieshaveprvedthatthesubhndralbneplaysaniprtantrleinthedevelpentfstearthritis,andaybetheinitialfatrfthedisease,buttheexatrelatinshipbeteenartiularartilagedeg

3、eneratinandsubhndralbneslersisisstillunlear.subhndralbneslersisausedbybneredelingabnralityseverelydereasestheabilityfsubhndralbnestressabsrptinandprtetivefuntinfartiularartilage,hihfinallyleadstartilagedegeneratinandstearthritisdeteriratin.studyingtherlefsubhndralbneinthepathgenesisfstearthritisandd

4、evelpingptentialdrugstregulatesubhndralbneredelingillprvideaneayfpreventinandtreatentfrstearthritis.keyrds：stearthritis;artilagedegeneratin;subhndralbne;bneredeling;bneslersis骨關節炎(stearthritis，a)是一種主要累及負重關節的慢性、退行性疾病，其典型的病理特征為關節軟骨進展性退變、軟骨下骨骨質硬化。臨床上以關節疼痛、腫脹、活動受限、關節畸形等為主要表現。a病因復雜，至今仍不完全清楚，導致a發病的可能因素包括年

5、齡、肥胖、過度負重及創傷等。長期以來，骨關節炎被認為始發于關節軟骨代謝紊亂、部分軟骨降解1、2，但是近些年的研究發現，a早期已經出現軟骨下骨骨轉化增強、骨小梁構造改變，而且很多實驗證明，軟骨下骨硬化在骨關節炎的發生和開展中發揮著重要作用，可能是a發病的始發因素3、4。因此研究軟骨下骨在a進程中的作用以及調控軟骨下骨硬化來防治a，已經成為目前a研究的熱點。1軟骨下骨的解剖構成軟骨下礦化組織可以分為三層：鈣化軟骨、軟骨下皮質骨和軟骨下松質骨(圖1)，它們在形態學、生理學及機械作用方面是各不一樣的5。作者通常所說的軟骨下骨包括軟骨下皮質骨及其下方的骨小梁、血管和小梁間腔隙等。軟骨下骨區含有數量眾多的

6、動脈、靜脈和神經，它們的細小分支不規那么地排列成口徑不一的竇狀小管，這些竇狀小管的末端與構成橫向靜脈竇的細小靜脈叢相連。軟骨下骨區的小動脈、小靜脈和竇狀小管穿行在皮質終板的血管通道中，將髓腔和鈣化軟骨層連接起來，向得不到關節液滋養的深層軟骨提供營養。2軟骨下骨的生物學功能軟骨下骨的主要生物學功能為吸收應力、緩沖震蕩和維持關節形態。軟骨下骨的彈性模量比關節軟骨低，但數量相對較多，所以在緩沖震蕩中起主要的襯墊作用，保護關節軟骨免受過度應力的損傷6。在正常負重情況下，富含水分的關節軟骨可將所受應力分散傳導，但卻僅能緩沖所受應力的1%3%。當所受應力從關節軟骨向骺端傳導時會形成較大的剪切力，此時鈣化軟

7、骨、軟骨下骨和鋸齒狀潮線的波動可將這種剪切力轉化為壓力和張力，所以當關節所受的應力傳到軟骨下骨時幾乎完全是壓力和張力7。軟骨下骨可將傳來的力緩沖掉30%，其余的部分被皮質骨和周圍的關節囊所吸收。正常關節中軟骨下骨的密度和厚度是不均一的，所以不同部位軟骨下骨的生物力學特性也有所不同，其緩沖震蕩的襯墊作用也隨所受應力的改變而改變，使不同部位的軟骨下骨力學特性與其襯墊作用到達最正確平衡，從而維持關節的正常生理環境。軟骨下骨的另一作用是維持了不一致的關節外表形態，使周圍的關節面保持親密接觸，而中央的關節面不接觸。這樣關節在負重時其中央部分可發生軸向挪動，將所受的應力傳到周圍的皮質骨，這有助于維持關節軟

8、骨淺層的營養。3骨關節炎中軟骨下骨的病理生理在骨關節炎中軟骨下骨硬化非常常見，目前就軟骨下骨硬化與關節軟骨退變之間的關系存在兩種假說：一種觀點認為作用在關節上反復的超負荷壓力導致骨與關節軟骨的細微損傷、水腫和出血。隨著關節軟骨的緩慢侵蝕，軟骨下骨逐漸硬化，最終導致軟骨下骨硬度升高，這可能反過來引起關節軟骨進一步損傷1；另一種觀點認為，軟骨下骨的硬化發生在關節軟骨改變之前，關節軟骨的完好性依賴于其下方骨床的生物力學特性，因此軟骨下骨硬化可能是骨關節炎發病的始發因素3、4。a軟骨下骨硬化可能與成骨細胞的功能缺陷有關。研究說明來自a軟骨下骨的成骨細胞在甲狀旁腺激素和前列腺素的刺激下合成環磷酸腺苷的才

9、能較來自正常人群的成骨細胞低8。軟骨下骨的硬化還可能與部分和系統的力學因子有關，這主要是指胰島素樣生長因子(igf)和血漿酶原，并且血漿酶和血漿酶原系統調節著igf系統的活性。igf以及igf連接蛋白系統的激活促進軟骨下骨成骨細胞過度增殖，從而導致軟骨下骨的增厚和硬化8、9。軟骨下骨具有粘彈性特性，急性過度負重比逐漸過度負重更容易導致微損傷。軟骨下骨和鈣化軟骨的反復微損傷將啟動骨重塑過程10。ri和sklff等研究發現a患者鈣化軟骨和軟骨下骨的微損傷增加，這些微損傷啟動了骨重塑過程，由于骨重塑區的血流增加和破骨細胞的部分溶骨，軟骨下區可表現為短暫的骨質疏松。重塑過程中纖維血管長入鈣化軟骨中，產

10、生了新的軟骨下骨和新的軟骨礦化區，導致了潮線的擴展和軟骨下骨的硬化，軟骨下骨的這種慢性改變最終導致了關節軟骨的變薄和喪失11、12。關節軟骨和軟骨下骨的過度負重還可以導致未鈣化軟骨的構造改變，包括纖維損傷和產生異常基質蛋白，導致軟骨水腫和深層軟骨區的腫脹。假如持續過度負重，軟骨下骨的硬化、纖維化、囊性變等將導致其血液循環減少，進一步加重深層關節軟骨和軟骨下骨的損傷以及未鈣化軟骨淺層發生剝脫并導致關節外表不規那么，甚至關節軟骨的全層缺失。4軟骨下骨硬化與關節軟骨退變的關系關節軟骨退變是進展期骨關節炎的顯著病理改變，因此很多學者認為骨關節炎始自關節軟骨細胞合成蛋白多糖的減少，并逐漸開展為膠原纖維框

11、架構造改變，最終導致關節軟骨退變1。然而，burrdb認為在骨關節炎發病中軟骨下骨起著重要作用，軟骨下骨硬化不僅可以加速疾病進程，而且可能是骨關節炎發病的始發因素5。day等通過實驗證明在骨關節炎早期關節軟骨退變之前，軟骨下骨已經出現彈性模量減低、骨量減少的改變13。他們認為軟骨下骨在a發病中發揮著至關重要的作用。1986年，radin和rse首先提出軟骨下骨硬化可能是導致軟骨損傷的重要因素。他們認為軟骨下骨就像一把堅硬的椅子，而關節軟骨就像放在上面的軟墊，假如椅子外表的硬度不均勻，墊子承重后就會產生剪切力，造成關節軟骨損傷6。在眾多互相爭論的關于骨關節炎病因的理論中，這是第一個主要強調軟骨下

12、骨作用的一種假說。1993年，dieppe等首次用實驗數據證明了軟骨下骨與關節軟骨之間存在親密關系。他們對94位膝骨關節炎患者進展5年的前瞻性研究，結果顯示入組時48%的患者脛股關節面存在軟骨下骨硬化，34%的患者存在關節間隙狹窄2或者需要手術治療，54%的人最終開展到關節間隙狹窄2或是行膝關節置換術。64%的膝關節有同位素異常濃聚，其中88%為進展期骨關節炎。這組數據強有力的支持了關節軟骨進展性損傷與軟骨下骨硬化之間存在親密關系。遺憾的是，此實驗未能從根本上說明關節軟骨降解與軟骨下骨硬化之間的因果關系14。為了進一步研究二者之間的關系，libiher等利用狗前穿插韌帶橫斷骨關節炎模型，通過r

13、i檢查，發如今軟骨退變發生之前軟骨下骨已經出現骨髓水腫3。tyauraka等利用hartley豚鼠自發性骨關節炎模型進展研究，結果發現2個月齡時其軟骨下骨已經發生構造的改變，直到3個月齡時才發現關節軟骨細胞減少，而且隨時間延長數目不斷減少。通過此實驗，tyauraka認為，軟骨下骨改變是發生在關節軟骨降解之前的4。然而，yaada等通過對72名志愿者140膝的研究發現，軟骨下骨增厚及骨密度增加不是導致關節軟骨退變的原因，軟骨下骨硬化更像是繼發于關節軟骨損傷的結果2。raudenbush等認為軟骨下骨硬化與關節軟骨降解之間不存在必然聯絡15，這就意味著軟骨下骨硬化可能并不是關節軟骨降解的病因。目

14、前，雖然關節軟骨退變與軟骨下骨硬化之間的因果關系仍不完全清楚，但是人們對骨關節炎的發病機制已經有了新的認識，不再認為是由于單純的關節軟骨磨損及撕裂而導致的不可防止的結果。軟骨下骨在骨關節炎發病中的作用越來越受到重視，而且越來越多的研究支持軟骨下骨硬化繼發關節軟骨損傷這一理論。5調控軟骨下骨重塑對關節軟骨退變的作用早在上世紀80年代，radin和rse便已提出骨關節炎的發病中機械因素起至關重要的作用6。而且很多研究證實骨關節炎中軟骨下骨改變早于關節軟骨退變3、4。骨重塑異常導致的軟骨下骨密度增高和硬化，極大的減弱了軟骨下骨吸收應力震蕩的作用，使其喪失保護關節軟骨的功能，引起繼發性關節軟骨退變5。

15、因此，通過調控軟骨下骨重塑來防治骨關節炎越來越受到研究者的關注。tadashihayai等人16建立大鼠前穿插韌帶橫斷骨關節炎模型，發如今骨關節炎早期骨轉換增強，繼發軟骨下骨硬化，應用阿侖磷酸鈉后，不僅抑制了軟骨下骨硬化，而且還降低了關節軟骨降解產物血清軟骨低聚物基質蛋白和尿型膠原端肽的程度，有效地減緩了骨關節炎進程。lajeunesse等17利用狗膝關節前穿插韌帶橫斷a模型，通過體外培養膝關節軟骨下骨成骨細胞，測量其代謝表型標志物、堿性磷酸酶、骨鈣素及upa、igf-1等物質的程度，發現a成骨細胞與正常細胞相比代謝活性明顯增強，應用環氧化酶抑制劑lifelne后，其分泌的upa、igf-1、

16、peg2等因子的程度明顯降低。因此，lajeunesse認為lifelne可以改變軟骨下骨代謝活性，間接穩定關節軟骨的生物力學環境，減少關節軟骨的損傷。此外，hayai等18應用大鼠膝關節創傷性骨關節炎模型，發如今軟骨退變及軟骨下骨硬化之前已經出現軟骨下骨骨吸收增強，而且與a早期發病關系親密，認為骨吸收抑制劑可以作為潛在藥物用于a的防治。tat等19利用a患者膝關節置換術后股骨髁標本進展軟骨下骨成骨細胞體外培養，加用硫酸軟骨素及氨基葡萄糖進展干擾，結果發現：兩種藥物對骨吸收活性均有抑制作用，硫酸軟骨素可以增加骨轉換過程中骨保護素rankl的比率，在a疾病進程中發揮積極作用。bileau等20應

17、用一樣的方法，證明雙醋瑞因可以抑制骨吸收因子p-13及組織蛋白酶k的活性，抑制破骨細胞的生成，調節軟骨下骨異常代謝，對關節軟骨產生保護作用。軟骨下骨硬化在a的發生和開展中發揮著至關重要的作用。軟骨下骨代謝增強、骨重塑加快所導致的軟骨下骨硬化可能是引起軟骨退變的始發因素，而且會進一步加速a的進程。研究軟骨下骨在a發病機制中的作用，通過調控軟骨下骨硬化以減少關節軟骨損傷必將給a的防治帶來新的理念。6展望雖然軟骨下骨在骨關節炎發病機制中的作用還不完全清楚，但是軟骨下骨與關節軟骨嚴密的解剖關系決定了它的特殊作用。很多實驗已經證實，通過藥物調控軟骨下骨代謝活性、抑制骨重塑速度可以延緩骨關節炎的進程。因此

18、，開發調控軟骨下骨代謝和重塑的藥物，調節軟骨下骨的代謝活性和骨重塑強度，改善軟骨下骨硬化，必將為骨關節炎的防治開拓一條嶄新的途徑。【參考文獻】1pastureaup,hela,bnnetj,etal.evidenefearlysubhndralbnehangesintheenisetizedguineapig:adensitetristudyusingdual-energyx-rayabsrptietrysubreginalanalysisj.stearthritisartilage,1999,7:466-473.2yaadak,healeyr,aield,etal.subhndralbnef

19、thehuankneejintinagingandstearthritisj.stearthritisartilage,2002,10:360-369.3libiher,ivani,hffann,etal.earlyhangesinexperientalstearthritisusingthepnd-nukidgdel:tehnialpredureandinitialresultsfinvivriagingj.eurradil,2022,15:390-394.4tya,hirshih,tru,etal.rlefsubhndralbneinstearthritisdevelpent:aparat

20、ivestudyftstrainsfguineapigsithandithutspntaneuslyurringstearthritisj.arthritisrheu,2022,56:3366-3374.5davidb.anatyandphysilgyftheineralizedtissues:rleinthepathgenesisfstearthrsisj.stearthritisandartilage,2022,12:20-30.6radinel,rser.rlefsubhndralbneintheinitiatinandprgressinfartilagedaagej.linrthp,1

21、986,213:34-40.7redleri,v,zinyl.theultrastrutureandbiehanialsignifianefthetidearkfartiularartilagej.linrthprelatres,1975,112:357-362.8hilalg,assittef,artel-pelletierj,etal.endgenusprstaglandine2andinsulin-likegrthfatr1andulatethelevelsfparathyridhrnereeptrinhuanstearthritisteblastsj.jbneinerres,2001,

22、16:713-721.9daniell.therlefbneinthetreatentfstearthritisj.stearthritisandartilage,2022,12:34-38.10ris.irdaageandbnequalityj.linaliu,2022,4:594-599.11ris,harruffr,burrdb.irraksinartiularalifiedartilagefhuanferalheadsj.arhpathllabed,1993,2:196-198.12sklffl.irraksinthealifiedlayerfartiularartilagej.arh

23、pathllabed,1993,2:191-195.13dayjs,ding,vanderlindenj,etal.adereasedsubhndraltrabeularbnetissueelastidulusisassiatedithpre-arthritiartilagedaagej.jurnalfrthpaediresearh,2001,19:914-918.14pauld,janet,philipy,etal.preditinftheprgressinfjintspaenarringinstearthritisfthekneebybnesintigraphyj.annalsftherh

24、euatidiseases,1993,52:557-563.15raudenbushd,sunerdr,panhalp,etal.subhndralthiknessdesntvaryithartilagedegeneratinntheetatarsalj.japdiatredass,2022,2:104-110.16hayait,pikarski,eslskiga,etal.therlefsubhndralbneredelinginstearthritis:redutinfartilagedegeneratinandpreventinfstephytefratinbyalendrnateinthe