1、11本章重點內容提示1、概念：分子病、血紅蛋白病2、血紅蛋白的類型、發育演變及遺傳控制3、異常血紅蛋白病發病的分子基礎4、地中海貧血的基因型及臨床類型5、地中海貧血發病的分子基礎6、先天性代謝病：病名，酶缺陷，遺傳方式 7、LDL受體基因突變的功能類型2本章重點內容提示1、概念：分子病、血紅蛋白病2第一節 分子病分子病（Molecular Disease）：基因突變導致蛋白質分子質和量的異常，從而引起機體功能障礙的一類疾病。 1949年，Pauling等在研究鐮狀細胞貧血時提出分子病的概念。血紅蛋白病（Hemoglobinopathy）：由于珠蛋白分子結構或合成量的異常所引起的疾病。 血紅蛋白

2、病是人類研究分子病的最好模型。3第一節 分子病分子病（Molecular Disease）本節內容闡述血紅蛋白的結構與功能珠蛋白基因的結構及表達珠蛋白基因表達調控血紅蛋白病4本節內容闡述4血紅蛋白的分子結構 血紅蛋白四聚體血紅蛋白單體4珠蛋白鏈血紅素 類鏈( 、)類鏈(、)5血紅蛋白的分子結構 血紅蛋白四聚體血紅蛋白單體4珠蛋白鏈血一級結構類鏈（141個氨基酸）類鏈（146個氨基酸）6一級結構類鏈（141個氨基酸）類鏈（146個氨基酸）6二 級 結 構螺旋 折疊片層 7二 級 結 構螺旋 折疊片層 7三級結構四級結構8三級結構四級結構8血紅蛋白的發育演變9血紅蛋白的發育演變9血 紅 蛋 白 類

3、 型10血 紅 蛋 白 類 型10胚胎Hb： Hb Gower 22 Hb Gower 22 Hb Portland 22 胎兒Hb： Hb F 22 成人Hb ：Hb A 22 95% Hb A2 22血 紅 蛋 白 類 型11胚胎Hb： Hb Gower 22 血 紅正常成人血紅蛋白12正常成人血紅蛋白12血紅蛋白的遺傳基礎珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 人類珠蛋白基因分為 珠蛋白基因簇 重點掌握基因定位、排列順序13血紅蛋白的遺傳基礎珠蛋白基因 珠蛋白基因簇（16p13）5-2- 1-2-1-2-1-1-314珠蛋白基因簇（16p13）5-2- 1-2-珠蛋白基因簇（11p15）5- 2- -

4、G-A-1-315珠蛋白基因簇（11p15）5- 2- -G-A珠 蛋 白 基 因53 Exon1 IVS-1 Exon2 IVS-2 Exon3起源相同、結構相似、功能相關16珠 蛋 白 基 因53 Exon1 IVS-1珠蛋白基因表達17珠蛋白基因表達17珠蛋白基因表達特點 發育階段特異性 基因簇上的基因53 順次表達、關閉 合成場所特異性 卵黃囊胎肝骨髓 表達數量協調性 類、類鏈的表達維持1:1的比例 總之，珠蛋白基因在表達時空的遺傳控制上具有精確的協調性。18珠蛋白基因表達特點 發育階段特異性 18血 紅 蛋 白 病(Hemoglobinopathy)由于珠蛋白分子結構或合成量異常所引

5、起的疾病稱為血紅蛋白病。血紅蛋白病分為兩大類： （1）異常血紅蛋白病 （2）地中海貧血19血 紅 蛋 白 病由于珠蛋白分子結構或合成量異常所引起的疾病2020異 常 血 紅 蛋 白 病 由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白肽鏈結構異常，如有臨床表現者稱為異常血紅蛋白病。主要類型： （1）鐮狀細胞病 （2）不穩定血紅蛋白病 （3）血紅蛋白M病 （4）氧親和力改變的血紅蛋白病21異 常 血 紅 蛋 白 病 由于珠蛋白基因突變導致珠蛋白鐮 狀 細 胞 病 遺傳方式：AR 形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形 成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長棒狀 聚合物，使細胞鐮變，引起血粘度增高，導致 血管梗阻

6、性繼發癥狀。 HbSHbS 鐮狀細胞病 HbAHbS 鐮形細胞性狀 HbAHbA 正常人22鐮 狀 細 胞 病 遺傳方式：AR 形成原因：鏈第6位鐮 狀 細 胞 病23鐮 狀 細 胞 病232424臨床癥狀： 血管梗阻性繼發癥狀：一過性劇痛（肌肉、骨骼和腹痛） 急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷； 慢性溶血性貧血 25臨床癥狀：2526262727治療：藥物兒童 氨芐青霉素預防性治療 成人重癥 羥基尿 （hydroxyurea） 升高HbF輸血和吸氧骨髓移植基因治療28治療：28雜合子優勢 瘧疾29雜合子優勢 瘧疾29不 穩 定 血 紅 蛋 白 病 遺傳方式：AD（不完全顯性） 臨床表現：

7、 Hb不穩定容易自發變性，形成的珠蛋白小體（Heinz小體）粘附在細胞膜導致陽離子通透性增加，同時紅細胞變形性降低，通過微循環時導致血管內、外溶血。 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代 臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大30不 穩 定 血 紅 蛋 白 病 遺傳方式：AD（不完全顯性血 紅 蛋 白 病 M 病（遺傳性高鐵血紅蛋白病） 形成原因： 肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發生替代，導致部分鐵原子呈穩定的高鐵狀態。 臨床表現： 紫紺和繼發性紅細胞增多 遺傳方式：AD31血 紅 蛋 白 病 M 病 形成原因： 臨床表現： 遺氧親和力改變的血紅蛋白病

8、形成原因： 由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運輸氧功能改變。 臨床表現： 紅細胞增多癥(氧的親和力增高)或紫紺(氧的親和力降低)32氧親和力改變的血紅蛋白病 形成原因： 臨床表現：32異常血紅蛋白病的分子基礎 珠蛋白基因突變 主要類型： （1）單個堿基置換 （2）移碼突變 （3）密碼子的缺失和插入 （4）融合基因33異常血紅蛋白病的分子基礎 主要類型：33分子病與先天性代謝病培訓課件單 個 堿 基 置 換 錯義突變35單 個 堿 基 置 換 錯義突變35單 個 堿 基 置 換 無義突變 DNA 144 145 146 147 Hb A AAG

9、UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 賴氨酸 酪氨酸 精氨酸 （終止） Hb McKees-Rock 賴氨酸（終止）36單 個 堿 基 置 換 無義突變 終止密碼突變單 個 堿 基 置 換 DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 賴氨酸 酪氨酸 精氨酸（終止） Hb Constant-Spring 賴氨酸 酪氨酸

10、 精氨酸 谷酰胺 丙氨酸-17237 終止密碼突變單 個 堿 基 置 換 移 碼 突 變38移 碼 突 變38密碼子的缺失或插入39密碼子的缺失或插入39融 合 基 因不等交換 融合基因Hb LeporeHb anti-Lepore 不穩定 地貧40融 合 基 因不等交換 融合基因40地 中 海 貧 血 由于珠蛋白基因缺失或突變導致某種珠蛋白鏈合成障礙，造成鏈和鏈合成失去平衡而導致的溶血性貧血稱為地中海貧血。 主要類型 （1）地中海貧血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。 （2）地中海貧血 由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。41地

11、 中 海 貧 血 由于珠蛋白基因缺失或突變導致地 中 海 貧 血42地 中 海 貧 血42 地 中 海 貧 血 +地貧：一條16號染色體缺失1個基因 0地貧：一條16號染色體缺失2個基因43 地 中 海 貧 血 +地貧：一條16號染色體缺失1個臨床類型類 型癥 狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀輕 型（標準型）0地貧雜合子輕度貧血+地貧純合子血紅蛋白H病0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血Hb Barts胎兒水腫綜合征0地貧純合子胎兒水腫44臨床類型類 型癥 狀正常人靜止型+地貧雜合子無癥狀-地中海貧血的分子基礎 從基因缺陷程度區分為：缺失型和非缺失型 基因缺失：分為+地貧和0地貧 +地貧有： （

12、1）左側缺失： 缺失包括2基因 （2）右側缺失： 缺失包括2基因3端和1基因5端 （3）東南亞缺失型： 缺失包括 1、2、1和145-地中海貧血的分子基礎 從基因缺陷程度區分為：缺失型和非-地中海貧血的分子基礎右側缺失左側缺失東南亞缺失型46-地中海貧血的分子基礎右側缺失左側缺失東南亞缺失型46-地中海貧血的分子基礎 非缺失型（點突變）： 1 生成無功能或穩定性降低的mRNA 無義突變 移碼突變 終止密碼突變 起始密碼突變 2 RNA加工突變 3 產生不穩定Hb47-地中海貧血的分子基礎 非缺失型（點突變）：47-地 中 海 貧 血 0地貧：完全不能合成鏈 +地貧：部分合成鏈48-地 中 海

13、貧 血 0地貧：完全不能合成鏈 +-地中海貧血臨床分類臨 床 類 型基 因 型基 因 產 物臨 床 表 現重型地貧+/+、0/0 0/0、+/0 鏈幾乎不能合成鏈合成相對增加Hb F和Hb A2增高地中海貧血面容溶血性貧血輕型地貧+/A、0/A0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧+/+ 鏈部分合成介于重型和輕型之間遺傳性胎兒血紅蛋白持續增多癥缺失或突變鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加Hb F持續增加49-地中海貧血臨床分類臨 床 類 型基 因 型基 因 產-地中海貧血臨床分類50-地中海貧血臨床分類50-地中海貧血的分子基礎 地中海貧血已發現100多種突變類型，包括點突變和 基因缺

14、失。 絕大多數地中海貧血是由于基因發生點突變所致，突 變涉及基因內及側翼序列。（1）編碼區突變（2）非編碼區突變（3）啟動子區突變（4）RNA裂解信號突變（5）加帽位點單個堿基突變51-地中海貧血的分子基礎 地中海貧血已發現100多種突變導致地中海貧血的突變模式52導致地中海貧血的突變模式52編碼區突變 mRNA穩定性降低或形成無功能mRNA（1）無義突變 密碼子17：AC 密碼子43：GT（2）移碼突變 密碼子71/72：+A 密碼子41/42：-TCTT（3）起始密碼突變 ATGAGG53編碼區突變（1）無義突變53非編碼區突變 影響mRNA剪切、加工過程內含子GTAT，喪失一個剪切信號5

15、4非編碼區突變內含子GTAT，喪失一個剪切信號54非編碼區突變 影響mRNA剪切、加工過程GGTAGT，激活隱蔽剪切位點55非編碼區突變GGTAGT，激活隱蔽剪切位點55啟動子區突變 降低mRNA的轉錄效率56啟動子區突變56RNA裂解信號突變 不能準確裂解和加polyA3側翼序列中AATAAAAACAAA加帽位點單個堿基突變 干擾加帽過程，影響轉錄效率加帽位點發生AC顛換57RNA裂解信號突變3側翼序列中AATAAAAACAAA5858 異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎 突變、缺失 基因缺失是引起地中海貧血的主要原因 基因突變是引起地中海貧血的主要原因59 異常血紅蛋白病和地中海貧

16、血有共同的分子基礎 基因缺失是第二節 先天性代謝病 先天性代謝缺陷： 因一種特殊酶的缺乏產生可能有病理后果的代謝阻斷。 1908年，Garrod提出“先天性代謝缺陷”的概念60第二節 先天性代謝病 先天性代謝缺陷： 1908年，Ga 先天性代謝缺陷產生機制（1）結構基因突變 酶結構改變，穩定性降低，酶動力學特性改變（2）調節基因突變 酶合成速率下降，催化活性降低（3）翻譯后修飾加工障礙 酶催化中心不完善，活性降低61 先天性代謝缺陷產生機制（1）結構基因突變61 底物 中間產物1 中間產物2 中間產物3 終產物E1E2E3E4E5代謝旁路開放反饋抑制（）酶蛋白基因突變，導致正常代謝受阻，通過不

17、同發病環節引起疾病62 E1E2E3E4E5代謝旁路開放反饋抑制（ 氨基酸代謝病參與氨基酸代謝過程的酶遺傳性缺乏 苯丙酮尿癥 白化病 尿黑酸尿癥63 氨基酸代謝病參與氨基酸代謝過程的酶遺傳性缺乏 苯丙苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝/64苯丙氨酸 酪氨酸 苯丙酮尿癥（PKU） 酶缺乏致代謝旁路產物增多 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：苯丙氨酸羥化酶（PAH） 基因定位：12q24 臨床表現： 苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 毛發、皮膚和尿有特殊氣味 患者毛發和皮膚顏色淺65苯丙酮尿癥（PKU） 酶缺乏致代謝旁路產物增多65苯丙氨酸 酪氨酸

18、 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸代謝途徑/66苯丙氨酸 酪氨酸 白 化 病（Albnisiom） 酶缺乏致終產物缺乏 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q14-21 臨床表現： 皮膚呈白色，頭發呈銀白色 虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網膜無色素 視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌67白 化 病（Albnisiom） 酶缺乏致終產物缺乏67苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝/68苯丙氨酸 酪氨酸 白 化 病（Albnisim）69白 化 病（Albnisim）69尿黑酸尿癥（

19、Alkaptonuria） 酶缺乏致中間產物堆積 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：尿黑酸氧化酶 基因定位：3q21-23 臨床表現： 尿中尿黑酸 彌漫性色素沉著 黃褐病70尿黑酸尿癥（Alkaptonuria） 酶缺乏致中間產物堆苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝/71苯丙氨酸 酪氨酸 糖代謝病參與糖代謝過程的酶遺傳性缺乏 半乳糖血癥 糖原貯積癥72 糖代謝病參與糖代謝過程的酶遺傳性缺乏 半乳糖血癥7半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳

20、糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶73半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖 酶缺乏致中間產物堆積 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶 基因定位：9p13 臨床表現： 肝硬化 半乳糖-1-磷酸智力障礙 低血糖 半乳糖醇致白內障半乳糖血癥（Galactosemia）74 酶缺乏致中間產物堆積半乳糖血癥（Galactosemia糖原貯積癥I型（von Gierke病）糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：葡萄糖-6-磷酸酶 基因定位：17q21 臨床表現

21、： 低血糖 肝、腎腫大75糖原貯積癥I型（von Gierke病）糖原 葡萄糖 脂類代謝病參與脂類分解代謝過程的酶遺傳性缺乏 Gaucher病 Tay-Souchs病76 脂類代謝病參與脂類分解代謝過程的酶遺傳性缺乏 GaGaucher病 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：葡萄糖腦苷酯酶 基因定位：1q21 臨床表現： 急性：全身肌張力過度 慢性：肝、脾腫大，貧血 病理學：Gaucher細胞（肝、脾、骨，中樞神經系統）77Gaucher病 酶缺乏致代謝底物堆積77Tay-Souchs病（家族性黑曚性癡呆） 酶缺乏致代謝底物堆積 遺傳方式：AR 關 鍵 酶：氨基己糖苷酶A 基因定

22、位：15q23-24 臨床表現： 聽覺過敏 視網膜黃斑變性失明 進行性肌張力78Tay-Souchs病（家族性黑曚性癡呆） 酶缺乏致代謝底 嘌呤代謝病 自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征）5-磷酸核糖 PRPPATP AMP1-氨基-5-PRIMPAMPGMP（）（）次黃嘌呤 鳥嘌呤HGPRT79 嘌呤代謝病5-磷酸核糖 嘌呤代謝病 自毀容貌綜合征（Lesch-Nyhan綜合征） 酶缺乏致反饋抑制減弱 遺傳方式：XR 關 鍵 酶：HGPRT 基因定位：Xp26-27.2 臨床表現： 智力發育不全 舞蹈樣動作、強迫性自殘行為 痛風性關節痛、高尿酸血癥、尿道結石80 嘌呤代謝病 酶缺乏致反饋抑制減弱80 受體蛋白病 家族性高膽固醇血癥 遺傳方式：AD（不完全顯性） 細胞膜上LDL受體缺陷 臨床表現： 血清膽固醇 LDL膽固醇 伸肌腱膽固醇沉積（