1、第十五章 免疫耐受(Immunological tolerance)2021/7/131第十五章 免疫耐受(Immunological t概 述AgT/B細胞活化正應答特異性無應答1.免疫耐受概念 對抗原特異應答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產生特異免疫效應細胞及（或）特異性抗體，從而不能執行正免疫應答的現象，稱為免疫耐受 。 耐受原( toleragen ): 誘導免疫耐受形成的抗原。耐受原負應答2021/7/132概 述AgT/B細胞活化正應答特異性無應答1.免疫耐免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷的區別對特定抗原的免疫不應答狀態，有抗原特異性；只有適應性免疫應答才具有免疫耐受。外

2、因作用下，對抗原的普遍無反應狀態，無抗原特異性。免疫功能障礙，對外來抗原低反應或無反應，無抗原特異性。免疫耐受免疫抑制免疫缺陷2021/7/133免疫耐受與免疫抑制、免疫缺陷的區別對特定抗原的免疫不應答狀態2.免疫耐受的特點抗原特異性：僅對特定的抗原耐受，但對其它抗原仍正常應答；自身耐受。誘導性：所有的免疫耐受均為抗原誘導。2021/7/1342.免疫耐受的特點抗原特異性：僅對特定的抗原耐受，但對其它抗3.免疫耐受的分類(1)根據抗原的不同分類(2)根據形成部位的不同分類 自身耐受（self tolerance）：對自身成分耐受 誘導性耐受（induced tolerance）：對非己異物耐受

3、，需特定條件誘導中樞耐受（central tolerance）外周耐受（peripheral tolerance）2021/7/1353.免疫耐受的分類(1)根據抗原的不同分類(2)根據形成部位第一節 免疫耐受的形成胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受 維持終生 -胚胎期嵌合體形成 -在胚胎期人工誘導形成后天接觸抗原導致的免疫耐受 -有條件2021/7/136第一節 免疫耐受的形成胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎期接觸同種異型抗原致免疫耐受2021/7/137一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受Owen的觀察:胚胎AB皮膚移植

4、A B B A 無排斥紅細胞嵌合體1.胚胎期接觸抗原所致的耐受個體發育早期，抗原進入機體被視為“自己”而不被應答。Owen 于1945年觀察到異卵雙胎小牛中免疫耐受現象2021/7/138AB皮膚移植1.胚胎期接觸抗原所致的耐受個體發育早期，抗原進92.在新生期人工誘導的免疫耐受Balb/c8Medawar 觀察人工誘導免疫耐受H-2kH-2aH-2d2021/7/13992.在新生期人工誘導的免疫耐受Balb/c8Medawar1.抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA10-8M10-7M10-5M產生高水平的Ab無Ab產生無Ab產生過低合適過高低帶耐受(low-zone)高帶耐受(high-z

5、one)二、后天接觸抗原導致的免疫耐受（一）抗原因素2021/7/13101.抗原劑量給小鼠注射不同劑量的BSA10-8M產生高水平的特異性T、B細胞激活不足應答細胞凋亡或形成Ts（1）低帶耐受與高帶耐受 2021/7/1311特異性T、應答細胞凋亡（1）低帶耐受與高帶耐受 2021/（2）T細胞耐受與B細胞耐受 T細胞B細胞耐受形成較易較難抗原TD-Ag（低、高劑量）TD-Ag（高劑量）TI -Ag（高劑量）誘導期較短（1-2d）較長（1-2w）維持時間 較長（數月數年）較短（數周）2021/7/1312（2）T細胞耐受與B細胞耐受 T細胞B細胞耐受形成較易較難T細胞耐受免疫應答T/B細胞耐

6、受2021/7/1313T細胞耐受免疫應答T/B細胞耐受2021/7/13132. 抗原類型及劑型 可溶、單體不易被APC攝取、處理3. 抗原免疫途徑 口服粘膜免疫，全身耐受(耐受分離)4. 抗原持續存在 無共刺激信號T細胞活化后凋亡5. 抗原表位特點 有些決定基（耐受原表位）易誘導耐受 雞卵溶菌酶N端的3個氨基酸（耐受原表位）Treg；靜脈注射2021/7/13142. 抗原類型及劑型 ；靜脈注射2021/7 1.年齡及發育階段胚胎期最易誘導耐受，新生期次之，成年期較難。靈長類、有蹄類動物只在胚胎期可誘導耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能誘導耐受。2.生理狀態免疫抑制狀態易誘導耐受-可延長

7、移植物存活。3.遺傳背景 一些個體對乙肝疫苗不產生抗體。（二）機體因素2021/7/1315 1.年齡及發育階段（二）機體因素2021/7/1315第二節 免疫耐受機制中樞耐受(central tolerance) ： 在胚胎期及出生后T、B細胞在中樞免疫器官發育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheral tolerance)： 成熟的T、B細胞，遇內源性或外源性抗原，不產生免疫應答，而顯示免疫耐受。2021/7/1316第二節 免疫耐受機制中樞耐受(central tole一 、中樞耐受部位：發生于中樞免疫器官包括：T細胞中樞耐受 B細胞中樞耐受機制：胸腺和骨髓內的陰性

8、選擇2021/7/1317一 、中樞耐受部位：發生于中樞免疫器官2021/7/1317（一）T細胞中樞耐受的建立 克隆清除（clonal deletion）2021/7/1318（一）T細胞中樞耐受的建立 克隆清除（clonal1. 克隆清除發生部位：骨髓未成熟B細胞識別骨髓基質細胞上的自身抗原（二）B細胞中樞耐受的建立2021/7/13191. 克隆清除發生部位：骨髓（二）B細胞中樞耐受的建立2022. 克隆無能（Clonal anergy）發生部位：骨髓未成熟 B 細胞以高親和力結合可溶性自身抗原，產生胞內抑制信號，抑制B細胞發育。2021/7/13202. 克隆無能（Clonal ane

9、rgy）發生部位：骨髓2二、外周耐受部位：發生于外周免疫器官。自身抗原：組織特異性抗原機制：1.克隆清除(clonal deletion)2.免疫忽視(immune ignore)3.克隆失能( clonal anergy)4.免疫調節細胞(immunoregulation cells)的作用5.免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理條件下不引起免疫應答2021/7/1321二、外周耐受部位：發生于外周免疫器官。2021/7/1321（二）免疫忽視 TCR對組織特異性抗原的親和力低或抗原濃度低，自身應答T細胞克隆與相應組織特異抗原并存，而在

10、正常情況下不引起自身免疫病的發生，也不導致耐受的現象。（缺乏第一、二信號）（一）克隆清除 TCR（自身反應性T細胞）對組織特異性自身抗原的親和力高，且自身抗原濃度高，經APC提呈，但此類未經活化的APC表達的輔助刺激分子很少，致此類T細胞發生凋亡，克隆清除。 （缺乏第二信號）2021/7/1322（二）免疫忽視 TCR對組織特異性抗原的親和力低或抗自身反應性T細胞相應的組織特異性抗原無免疫應答無克隆清除無克隆無能Too low免疫忽視2021/7/1323自身反應性T細胞相應的組織特異性抗原無免疫應答Too low自身反應性T細胞相應的組織特異性抗原Enough（改變）T 細胞應答2021/7

11、/1324自身反應性T細胞相應的組織特異性抗原Enough（改變）T （三）克隆失能 如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞自身Ag復合物接觸，產生第一信號，但組織細胞（iDC）低表達協同刺激分子，無第二信號，導致克隆無能狀態。（結局：清除或應答）（四）免疫調節細胞的作用-CD4+CD25+Treg細胞： 細胞-細胞直接接觸、 分泌 IL-10、TGF-調節性B細胞、DC、髓源性抑制細胞（MDSC）2021/7/1325（三）克隆失能 如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組（五） 免疫豁免部位的抗原在生理條件下不引起免疫應答如腦、眼前房、睪丸、胎盤 生理屏障 免疫偏離-促進Th2型反應，抑制

12、Th1 誘導凋亡-FasL誘導表達Fas淋巴細胞凋亡 TGF- 或PD-1的負調控作用2021/7/1326（五） 免疫豁免部位的抗原在生理條件下不引起免疫應答如腦、眼免疫耐受的建立生理性免疫耐受 保護機體不受損害病理性免疫耐受 導致感染、腫瘤人為誘導免疫耐受 排斥反應防治、器官移植 第三節 免疫耐受與臨床醫學2021/7/1327免疫耐受的建立第三節 免疫耐受與臨床醫學2021/7/132口服或靜脈注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻斷共刺激信號誘導免疫偏離骨髓及胸腺移植過繼輸入抑制性免疫細胞一、誘導免疫耐受2021/7/1328口服或靜脈注射抗原一、誘導免疫耐受2021/7/1328阻斷免疫抑制分子激活共刺激信號減少Treg的數量或抑制Treg的功能增強DC的功能細胞因子及其抗體的合理使用 IFN