1、ACEI在心血管保護中的新機制ACEI在心血管保護中的新機制根據醫保目錄選擇ACEI31ACEI心血管疾病地位堅如磐石2根據醫保目錄選擇ACEI31ACEI心血管疾病地位堅如磐石腎素 340AAAT1-RAT2-R血管收縮促進增生鈉水潴留血管擴張抑制增生細胞凋亡血管擴張抑制增生鈉利尿胃促胰酶胰蛋白酶肽酶ACE-Kininase II無活性降解產物BK II-RNO(-)血管緊張素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 緩激肽激肽原激肽釋放酶醛固酮保鈉排鉀水鈉潴留膠原增生ACEIAT1-RB經典的腎素:血管緊張素系統Brooks DP, et al. J Hypertens Su

2、ppl. 1999; 17(2) : S27-32腎素 340AAAT1-RAT2-R血管收縮血管擴張血管擴張Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragment血管緊張素原AT1受體IRAP受體AT2受體緩解肽失活片段ACE腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶胃促胰酶組織蛋白酶A氨基肽酶 A全新的RAS系統氨基肽酶 MAng-(1-5)ACERPR受體Mas受體Ang-(1-7)Ang-(1-12)ACE胃促胰酶腦啡肽酶NEPAng-(1-9)NEP & ACE2ACE2ACE2廖夢陽，程龍獻，廖玉華. 2011MON-SL-0028-071

3、1-0712Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8An激活NF-KappaB，介導MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAL-1ACE胃促胰酶組織蛋白酶A腎素緊張肽組織蛋白酶G組織纖溶酶原激活物胃促胰酶F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224236Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321337血管緊張素原Ang I1-10Ang II1-8Ang III2-8Ang IV3-8fragmentAT1受體IRAP受體氨基肽酶 A氨基肽酶 MRPR

4、受體Mas受體Ang-(1-7)AT2受體激活NF-KappaB，ACE胃促胰酶腎素緊張肽F. FyhRoland E Schmieder， Lancet 2007; 369: 120819Roland E Schmieder， Lancet 200在各種原因引起的心衰中發現TNF-和NF-K的激活，暗示其在心衰機制中發揮作用。幾乎全部的IL-6 家族：IL6, 白血病抑制因子(LIF) 和心肌營養蛋白-1 (CT-1)均是引起心室重構的相關因子；ACE-IRohini Agrawal，Pharmacological Research 61 (2010) 269280F. Fyhrquist，

5、Journal of Internal Medicine 264; 224236AngI1-10AngII1-8AngIII2-8Ang IV3-8IRAPR激活NF-KappaB，介導MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAI-1ACE氨基肽酶 A氨基肽酶 MAngIV3-8-IRAP受體在心室重構中的作用在各種原因引起的心衰中發現TNF-和NF-K的激活，暗示血管舒張內皮功能增殖肥厚纖維化血栓形成抗心律失常血管收縮內皮功能紊亂增殖肥厚纖維化血栓形成心律失常Ang-(1-7)：拮抗Ang II對心血管系統的不良作用Robson A.S. Santos, Current Op

6、inion in Nephrology and Hypertension 2007, 16:122128血管舒張血管收縮Ang-(1-7)：拮抗Ang II對心血管 與相應對照組比 P0.05 對照組 ARB組 ACEI組 ACEI+ARB組 SD大鼠SHR大鼠TG+大鼠(無腎素)050100150200血漿Ang-(1-7)濃度(pmol/mL)ACEI比ARB更顯著升高Ang-(1-7)Yamada K. et al. Hypertension.1998;32:496-502. 與相應對照組比 P0.05 對照組 左心室壁纖維化DOCA=乙酸脫氧皮質甾酮ShamDOCA+ANG-(1-7)

7、DOCA模擬手術組DOCA組DOCA+Ang1-7組Ang-(1-7)對心臟的保護作用明顯改善心肌纖維化*P0.05 vs. sham+P0.05 vs. DOCAJustin L. Grobe, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290: H2417H2423左心室壁纖維化DOCA=乙酸脫氧皮質甾酮ShamDOCA+AAng-(1-7)和Ang-(1-9)都能明顯地改善Ang II1-8引起的心肌肥厚PD123，319=AT2R拮抗劑，能明顯削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用*相比對照組P0.001,#相比AngII組P0.001PD123，319

8、Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8導致的心肌肥厚M. Flores-Munoz, J Physiol 589.4 (2011) pp 939951Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明顯地改善Ang *P0.05 vs vehicle組WT+Ang IIACE2KO+Ang IIACE2對心肌的保護作用ACE2 蛋白(R.E.)0.30WT*0.60.91.2WTVehicleAng IIJiuChang Zhong, Circulation. 2010;122:717-728*P0.05 vs vehicle組WT+Ang IIAC（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）左心室

9、中ACE2活性（U/ml）血清中ACE2活性（U/ml）ACEI能增加ACE2的活性&P0.05 vs S (1 week), *P0.05 vs S (8 weeks), #P0.05 vs MI1wk8wk&P0.05 vs S (1 week), *P0.05 vs S (8 weeks), #P 1 心血管危險因素穩定冠心病死亡危險AIRE： The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828SAVE: Pfeffer MA, et al.N Engl J

10、 Med 1992;327:669677ISIS-4: ISIS-4 Collaborative Group.Lancet 1995; 345: 669685HOPE: Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145153ACEI治療不同類型冠心病AIREISIS-4HOPESAVEUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風險-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50復合終點全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG與安慰劑比較 OR 的下降（%）P0.

11、0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet.2006;368(9535):581-8.EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：-18-14ACEI在降壓以外降低冠心病風險顯著優于ARB （與其他治療相比、血壓差別為0mmHg情況下）p=0.002-9%+8%-12%-8%-4%0%4%8%12%ACEIARB%相對其它降壓方案，獨立于降壓作用以外的冠心病事件風險的減少BPLTTC. J Hypertens 2007; 25:951958ACEI在降壓以外降低冠心病風

12、險顯著優于ARB 冠心病診療指南-ACEI用于心梗ACC STEMI guideline （2007 updated）所有左室射血分數（LVEF）40%、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應開始并持續應用ACEI，除非有禁忌證非低危的（低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建）STEMI恢復期患者應開始并持續應用ACEI。ACC unstable angina and non-STEMI guideline （2007 updated）伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%）、高血壓、糖尿病等不穩定性心絞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTMI）后患

13、者出院后必須長期使用ACEI，除非有禁忌證Elliott M. Antman, et al. Circulation 2008;117;296-329Jeffrey L. Anderson, et al.Circulation 2007;116;e148-e304冠心病診療指南-ACEI用于心梗ACC STEMI gui冠心病診療指南-ACEI用于穩定性心絞痛和冠脈疾病二級預防中國慢性穩定性心絞痛指南（2007 updated）ACEI是慢性心絞痛合并高血壓患者改善預后的治療藥物；所有合并糖尿病、心力衰竭、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的患者，使用ACEIACC/AHA冠狀

14、動脈和其他動脈粥樣硬化性疾病（CAD）二級預防指南（2006 updated）所有LVEF40%以及合并高血壓、糖尿病或慢性腎病的患者均應開始并持續接受ACEI治療，除非有禁忌癥；其它所有患者均可考慮使用ACEI中華心血管病雜志編輯委員會. 中華心血管病雜志.2007; 35 (3) : 195-206Sidney C. Smith, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47;2130-2139冠心病診療指南-ACEI用于穩定性心絞痛和冠脈疾病二級預防循證醫學證據：ACEI 治療心力衰竭CONSENSUS: The CONSENSUS Trial Study G

15、roup. N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435V-HeFT II : Jay N. COHN, et al. N Engl J Med. 1991; 325:303-310SOLVD-T: The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991 Aug 1;325(5):293-302.AIRE : The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet.1993;342: 821-828AIREX : Alistair S Hall,

16、et al. Lancet.1997;349:1493-1497MON-SL-0028-0711-0712循證醫學證據：ACEI 治療心力衰竭CONSENSUS: 心衰診療指南ACC/AHA 2009所有現有的或曾有心衰癥狀且左室射血分數降低的患者都必須使用ACEI,除非有禁忌癥或不能耐受（I/A）中國慢性心衰指南全部慢性心衰患者必須應用ACEI，包括階段B無癥狀性心衰和LVEF60歲，NYHA IIIV， LVEF40%標準治療（利尿劑/地高辛），-阻滯劑25%卡托普利 50mg tid（n=1574）氯沙坦 50mg qd（n=1578）主要終點：總死亡率二級終點：心臟猝死其他終點：總死亡

17、率/住院率，安全性耐受性累計觀察死亡510例Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287ELITE-II：氯沙坦心力衰竭研究60歲，NYHA IIELITE-II 試驗：研究終點小結總死亡率心臟猝死總死亡/住院15.9% 17.7% 7.3% 9.0% 44.9% 47.7%卡托普利組（n=1574）氯沙坦組（n=1578）P=0.16P=0.08P=0.21Pitt B, et al. Lancet. 2000; 355: 158287MON-SL-0028-0711-0712ELITE-II 試驗：研究終點小結總死亡率心臟猝死總死亡/ACEI在心血管保護

18、方面優于ARBACEI治療心衰優于ARBACEI治療冠心病優于ARBTRANSCEND：ARB未能超越安慰劑ACEI在心血管保護方面優于ARBACEI治療心衰優于ARB全因死亡率0123年事件發生率%0.050.10.150.20.250.30.350.4相對風險比: 0.74 (0.660.83, p80%的患者血壓達到正常1.Diabetes Care.1998;21(4):597-603 2. Circulation. 2004;110:2809-2816 3 Am J Hypertens 1997 ;10:255S-261S 4.Stroke. 2004;35:2807-2812 5.

19、 AJH 1997;10:247S254 6.Am Heart J 1997; 134:557-64. 7.Eur Heart J.1995;16:1892-9心血管事件鏈中蒙諾的保護作用七項臨床試驗證據4. 年平均最大頸動脈內膜中層厚度無明顯改變，-0.0020.004 mm5. 福辛普利能明顯改善急性心梗后引起的心室重構，延緩心衰的進展6. 福辛普利組左室體積指數明顯下降：從106 18 gm/m2到89 11 gm/m27. 相比對照組自行車鍛煉的時間明顯增加（38.1S vs 23.5S）危險因素動脈粥樣硬化心衰心肌梗死心室擴大FACET 1FAM1中國CHS調查,冠心病患者人群; 2

20、中東國家Gulf RACE研究,急性冠脈綜合癥患者人群; 3美國IMPROVE HF研究,心衰患者人群； CKD定義為:eGFR90 ml/min/1.73 m2 , 冠心病、急性冠脈綜合征和心衰患者中eGFR60 ml/min/1.73 m2 （3-5期CKD）發生率分別24.8%1、25.5%2和52.2%31. Heart Vessels . 2007; 22:22328. 2. Mayo Clin Proc. 2010;85:332-40。3. Am J Cardiol . 2010;105:114046 .N=6518N=3513N=13164發生率 慢性腎病（CKD）是心血管疾病的常見合并癥1中國CHS調查,冠心病患者人群; 2中東國家Gulf RAHui