1、2022執業藥師考試綜合輔導：抗癌新藥奧沙利ABSTRACTOBJECTIVE :Topiefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS：Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvan

2、cedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION：Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.KEYWORDSOxaliplatin；Cisplatin；Colorectalcancer；Phase IIclinicaltrial自順鉑問世以來，各國討論者多

3、年來試圖制備DDP新的衍生物以減輕其嚴峻腎毒性。1981年卡鉑進入臨床，但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應用。用1, 2-二氨環己烷基團代替DDP的氨基，用其他帶有陰離子殘基的基團來取代氯原子，制備出一組dach的衍生物，從中分別出其左旋反式化合物，即奧沙利鉑。L-OHP是第三代鉑類化合物，化學名為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，國際通用名為草酸鉑。構造式見圖1,分子式為C8H14N2O4Pt,分子質量397.33。它為白色晶體粉末，微溶于水，難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射劑包裝規格分別為50, 100mg/瓶。日本學者通過美國國立癌癥討論所細胞株篩選，發覺L-OHP對小鼠白血病L1210有效，法

4、國的Rogerbellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了 L-OHP的前期討論和I期臨床試驗，現由瑞士德彪藥物公司和法國賽諾菲公司連續開發。1臨床前討論L-OHP的藥理學特性與其他鉑類藥物一樣，均以DNA為靶作用的部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯，從而阻斷其復制和轉錄。然而L-OHP與DDP的DNA結合動力學特點有明顯差異。DDP的DNA結合動力學特點呈雙向相，即快相結合需15min，慢相結合需48h，而L-OHP則在15min內完成全部DNA結合。L-OHP與DDP在抑制RNA合成方面的作用一樣。L-OHP在體外試驗中對多種人、鼠腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，對人結腸癌、卵巢癌及

5、黑色素瘤細胞系有抑制增生作用，對氟脲嘧啶耐藥的HT29與CaCo2結腸癌細胞系有效。L-OHP與DDP之間無穿插耐藥，對DDP已耐藥的A2780卵巢癌細胞系、HT29結腸癌細胞系等均有效。在結腸癌細胞株HT29和CaCo2體外試驗中，L-OHP與5-Fu聯合應用有協同作用，而DDP與5-Fu無此作用。在鉑克分子劑量一樣的狀況下，L-OHP對小鼠模型的效果至少與DDP 一樣，此外對DDP耐藥的腫瘤細胞有效，如L1210、LCD等1。用小鼠模型進展聯合用藥討論發覺，L-OHP與環磷酰胺、5-Fu、絲裂霉素、DDP和CBP有協同作用。美國國立癌癥討論所抗癌藥物篩選中心對DDP和L-OHP活性的討論發

6、覺，二者抗瘤譜不同，相互間無穿插耐藥性，L-OHP可用于對DDP抗拒者或與DDP聯合使用2, 3。在小鼠和兔身上進展了藥代動力學討論。小鼠靜注L-OHP后，血漿總鉑的去除可分為快速分布期與緩慢期。注射24h后，組織內總鉑量分布以脾、腎、結腸為，腦組織中含量極少。兔靜注單劑量L-OHP或DDP后，前者在給藥60min后便可測到游離鉑和超濾鉑，而后者則要在90min后測出。L-OHP的腎廓清率、總廓清率、血漿蛋白結合率均大于DDP。毒理學討論在犬試驗中發覺輕度的血液和消化道毒性，劑量下有輕度腎功能障礙，致死劑量下消失房顫，以上毒性均顯著低于DDP4。2臨床討論2.1 I期臨床試驗L-OHP的藥代動

7、力學與DDP相像，可用二室模型描述，分布相快速，排解相很慢，半衰期為24h。給藥3周后仍可測出剩余鉑，終末排出相很長。在人體2h內靜注130mg/m2時，總鉑血漿峰值為5.1 ug/ml。靜注完畢時，50%的L-OHP已與紅細胞結合，50%仍滯留在血漿內。血漿內L-OHP有75%與血漿蛋白結合。本品主要經尿排泄，給藥后48h內45%經尿排出，dll經尿排出57%。糞排泄率很低，11d后僅達5%5。1984年在法國和日本進展I期臨床試驗，對多種給藥方法進展評價，共125例患者參與。討論發覺L-OHP血液學毒性發生率不高，且多為輕中度。與其他鉑類化合物一樣，L-OHP45mg/m2時，大局部患者消

8、失惡心嘔吐，腹瀉不常見。L-OHP劑量限制性毒性為劑量相關性、蓄積性、可逆的外周神經障礙，主要為感覺遲鈍和/或肢端麻木，發生于咽部及口角的較少見，嚴寒可誘發或加重病癥，少數患者還可消失功能障礙。未見有腎毒性。全組無毒性死亡病例。I期臨床討論中同時初步觀看了 L-OHP的抗腫瘤活性，其中1例結腸癌患者獲局部緩解。11期臨床的推舉劑量為130135mg/m2,短時靜滴，每3周重復。2.2ILIII期臨床試驗自1957年以來，5-Fu始終是對晚期大腸癌最有效的藥物，為此研制出多種5-Fu的衍生物及增加劑，變換給藥方式，選擇不同的聯合方案，這樣雖對晚期大腸癌的療效有肯定提高，但仍有相當的距離。臨床前討

9、論說明，L-OHP對DDP耐藥的結腸癌細胞株有效，小鼠模型中L-OHP與5-Fu有協同作用，在I期試用中1例結腸癌患者獲PR,為此L-OHP的II期臨床重點觀看L-OHP對晚期大腸癌的療效。共139例組織學證明的晚期大腸癌入組，均為5-Fu治療后進展者，采納L-OHP130mg/m2,2h靜滴，有效率達10%6。提示L-OHP與5-Fu無穿插耐藥性。在II期臨床多中心聯合用藥討論中，L-OHP與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣聯合用藥共治療437例患者，其中大局部是化療后進展者。結果說明，L-OHP與5-Fu、FA聯用有增效作用，緩解率31%53%,其中3.5%5.8%達完全緩解。其中86例患者化療后

10、行轉移灶手術切除，52例有可能治愈。Degramont 等7采納 L-OHP100mg/m2, dl 靜點，5-Fu1.52g/m2, 24h輸注，加FA500mg/m2,每2周連用2d,治療46例5-Fu+FA治療后轉移病灶進展或幫助治療后6月內復發者，結果獲得1例CR和20例PR，有效率達46%。值得留意的是在其中22例預先經5-Fu+FA治后進展者中，10例獲PR。中位無進展生存期7月，中位生存期17月。顯示出L-OHP對晚期大腸癌的治療作用及與5-Fu/FA的協同作用。Garufi等8采納L-OHP+5-Fu/FA二線治療已對5-Fu/FA耐藥的晚期大腸癌12例，三線治療13例，可評價

11、者24例，其中7例獲PR,緩解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的參加，可能使近1/3患者逆轉了對5-Fu/FA的耐藥，L-OHP與5-Fu間有協同作用和/或調整作用。Levi等9從1993年7月1994年5月在歐洲8個腫瘤中心治療初治轉移性大腸癌98例，每周期用L-OHP100mg/m2 和 FA1200mg/m2, 5-Fu 劑量每周期增至 28003400mg,并根據時間調整給藥方案，64例有效，其中CR4例。12例術后發覺腫塊消逝，86%已存活1年以上。Giacchetti等10用上述3種藥物按時間調整給藥治療253例不能切除的轉移性大腸癌，其中115例預先承受過化療，63例化療后

12、行手術治療，完全切除43例，局部切除4例，未能切除16例。術后7例未發覺腫瘤，20例切緣無腫瘤，估計中位生存超過37個月。這一高手術率和切除率進一步證明該方案對轉移性大腸癌有效，中位生存期的延長則顯示出有效化療后完全切除的價值。BertheaultC等11于1994年治療50例晚期大腸癌，其中37例既往用過5-Fu+FA, 13例初治。結果2例獲CR, 21例PR，緩解率達46.0%。3不良反響3.1神經系統毒性可逆的外周感覺神經病變為劑量限制性毒性，主要表現為感覺特別和/或肢端麻木，在單藥或聯合用藥中發生率為82%, 50%為臨時性，19%為持續性，12%引起功能障礙。毒性反響病癥通常與用藥

13、劑量相關。用藥量達135mg/m2時發生率為54%, 150175mg/m2為80%, 200mg/m2時為100%。隨著療程增加，病癥也會加重。與神經毒性有關的其他病癥，如咽喉部感覺特別或痙攣也有發生，但能自行消退。嚴寒可誘發或加重神經毒性12。3.2消化系統毒性盡管常規已應用鎮吐藥預防治療，惡心嘔吐仍較常見13，發生率為64.9%,111和W度毒性為10.7%；腹瀉發生率30.4%,111和W度為4.0%。粘膜炎為6%。3.3血液系統毒性單藥使用引起的骨髓毒性少見。血紅蛋白下降為22.4%,III和W度為1.8%；白細胞削減發生率為11.0%,m和W度為0.4%；中性粒細胞下降為9.4%,m和w度為0.8%；血小板削減為ii.i%,m和w度為 1.9%。3.4耳毒性具有微弱的潛在耳毒性，遠較DDP為輕14。3.5其他皮膚毒性發生率1.6%,發熱3.6%,注射過程中不適昏厥為1%,稍微肝功特別26%，未見腎功特別。4爭論40年來，對晚期大腸癌5-Fu是最有效的藥物，