1、從 看 小細胞肺癌治療新進展小細胞肺癌免疫治療熱點小細胞肺癌放化療新方向小細胞肺癌亞型探索之路134小細胞肺癌靶向治療新數據2ASCO小細胞肺癌免疫治療熱點小細胞肺癌放化療新方向小細胞肺癌亞型探索之路134小細胞肺癌靶向治療新數據2ASCOCharles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001分層因素 鉑類(卡鉑vs順鉑) ECOG PS(0 VS 1) LDH(ULN vs ULN)N=228N=225R1:1帕博利珠單抗 200mg(d1)+依托泊苷 100mg/m2(d1-2)+卡鉑 AUC5(d1) 或 順鉑75mg/m2(d1)Q3W(4周

2、期)安慰劑(d1)+依托泊苷 100mg/m2(d1-2)+卡鉑 AUC5(d1) 或 順鉑75mg/m2(d1)Q3W(4周期)帕博利珠單抗 200mg(d1)Q3W 至多31個周期+PCI(預防性腦照射)b安慰劑(d1)Q3W 至多31個周期+PCI(預防性腦照射)b研究終點主要終點: PFS、OS次要終點: ORR、DoR、安全性統計計劃療效分析集：ITT2次期中分析(IA，其中IA2數據截至2019.3.19)和1次最終分析(FA，數據截至2019.12.2)分配：PFS =0.006， OS =0.019優效閾值：PFS(IA2)P=0.0048， OS(FA) P=0.0128a.

3、腦轉移患者需在腦部治療(如全腦放療，立體定向放療)結束14天后才可入組本研究，且無新發和擴大的腦轉移灶，神經系統狀態穩定b.在第4周期后獲得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的參與者可以根據研究者的判斷，分10次接受最高達25Gy的預防性顱腦照射(PCI)主要入組標準IV期 SCLC年齡18歲未經過系統治療ECOG PS 0-1無活動性腦轉移可入組a預期生存3個月提供腫瘤樣本進行PD-L1 分析KEYNOTE-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析Charles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001a.實驗組43例(18.9%

4、)和對照組50例(22.2%)未能測定CPS分數 ，數據截止日:2019/12/09基線Pembro-EP(N=228)安慰劑-EP(N=225)年齡，歲64 (24-81)65 (37-83)男性152 (66.7%)142 (63.1%)ECOG PS 1168 (73.7%)169 (75.1%)曾經/正在吸煙220 (96.5%)217 (96.4%)LDHULN127 (55.7%)129 (57.3%)腦轉移33 (14.5%)22 (9.8%)肝轉移95 (41.7%)92 (40.9%)靶病灶最長徑和，mm134.8 (24.4-431.7)126.6 (20.8-408.8)

5、PD-L1 CPS 1a88 (38.6%)97 (43.1%)卡鉑161 (70.6%)156 (69.3%)基線情況KEYNOTE-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析Charles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001Data cut off:2019/03/29Data cut off:2019/12/02帕博利珠單抗-EP可顯著改善ES-SCLC一線治療的PFS(HR 0.75, P=0.0023)，提高6個月/12個月PFS率。較EP組，PFS曲線差異主要體現在入組4個月以后。KEYNOTE-604: 帕博利珠單

6、抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析Charles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001帕博利珠單抗-EP組 OS呈現獲益趨勢，但并未達到主要研究終點 (方案設計：療效統計人群ITT, 閾值P=0.0128)Data cut off:2019/03/29Data cut off:2019/12/02KEYNOTE-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析Charles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001基線腦轉移亞組：PFS、OS帕博利珠單抗聯合組均未呈現獲益趨勢KEYNOTE

7、-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析帕博利珠單抗+EP(N=228)安慰劑+EP(N=225)ORR,%(95% CI)70.6%(64.2-76.4)61.8%(55.1-68.2%)Best response,n(%)CR4 (1.8%)2 (0.9%)PR157 (68.9%)137 (60.9%)SD40 (17.5%)56 (24.9%)PD8 (3.5%)12 (5.3%)NEa6 (2.6%)5 (2.2%)NAb13 (5.7%)13 (5.8%)a.至少進行過一次影像學;療效評估，但結果無法評測(Recisit 1.1)b.未進行影像學療效評估Cha

8、rles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001帕博利珠單抗聯合組提高了ORR, 12個月/18個月DoRKEYNOTE-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析整體AE(發生率20%)免疫相關AE(發生2例)帕博利珠單抗-EP方案用于SCLC總體安全可控Charles M. Rudin, et al. 2020 ASCO Abstract #9001KEYNOTE-604: 帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC最終分析EA 5161：納武利尤單抗聯合化療一線治療ES-SCLCTiciana A.leal, et al. 2

9、020 ASCO Abstract #9000研究背景：目前PD-L1抑制劑聯合化療已成為廣泛期小細胞肺癌的一線標準治療方案。納武利尤單抗單藥治療作為轉移性SCLC的三線或后期治療顯示出持久的抗腫瘤活性，已得到FDA批準ECOG-ACRIN EA5161為隨機對照期臨床研究，旨在評估使用順鉑/卡鉑+依托泊苷方案聯合或不聯合納武利尤單抗，一線治療廣泛期SCLC的療效和安全性 (NCT03382561)研究設計：N=160入組標準廣泛期SCLCECOG PS 0-1未經任何系統治療沒有自身免疫性疾病可控制的腦轉移可入組主要終點PFS (as treated)*次要終點0SRR安全性ITT n=80

10、(as treated n=75)納武利尤單抗 360mg順鉑 75mg/m2 /卡鉑AUC 5-6 依托泊苷 100mg/m2Q3W, 4 cycleITT n=80(as treated n=70)順鉑 75mg/m2 /卡鉑AUC 5-6 依托泊苷 100mg/m2Q3W, 4 cycle納武利尤單抗維持240mg, Q2W至PD或滿2年R=1:1觀察隨訪分層因素：性別(男vs女) LDH(ULN vs ULN)*分析集：as treated人群 NIVO+化療化療mPFS，月5.54.7HR(95% CI)0.68(0.48-1.00)P=0.047NIVO+化療化療mOS，月11.3

11、9.3HR(95% CI)0.73(0.49-1.1)P=0.14主要終點：PFS (as treated)次要終點：OS(as treated)入組并接受治療患者中，與單化療相比，納武利尤單抗聯合化療顯著改善了PFS(mPFS 5.5m vs 4.7m，HR=0.68，P=0.047)；OS呈現一定改善趨勢，但并無統計學差異(11.3m vs 9.3個月，HR=0.73，P=0.14)Ticiana A.leal, et al. 2020 ASCO Abstract #9000X=納武利尤單抗+化療 Y=化療X=納武利尤單抗+化療 Y=化療EA 5161：納武利尤單抗聯合化療一線治療ES-S

12、CLC：改善PFSTiciana A.leal, et al. 2020 ASCO Abstract #9000NIVO+化療化療mDoR，月5.63.3治療相關的3/4級不良事件(%)治療組NIVO+化療化療貧血2015中性粒細胞減少4750發熱性中性粒細胞減少54血小板減少癥1816疲勞127肺部感染91敗血癥/膿毒癥1-腹瀉3-結腸炎-1不良事件發生率77625級不良事件(n)總事件97疾病進展導致86藥物治療導致*11納武利尤單抗聯合化療較單純化療提高了ORR(52.29 vs 47.71)，延長了DoR(5.6m vs 3.3m)與治療相關的3/4級不良事件發生率分別為77和62，總

13、體安全可控*NINO聯合化療組原因未明，化療組敗血癥EA 5161：納武利尤單抗聯合化療一線治療ES-SCLC：提高ORR，安全性可耐受備注：EP*方案:依托泊苷 80-100 mg/m2 聯合卡鉑(AUC 5-6 ) 或者順鉑 (75-80 mg/m2 ) Durvalumab ：患者EP方案后給予1次額外劑量的tremelimumab，再進行Durvalumab維持主要入排標準未經治療的ES-SCLCECOG PS 0/1允許無癥狀或治療后穩定的腦轉移預計生存時間12周根據RECIST 1.1 有可測量病灶N=805(隨機)主要終點OS 次要終點 PFS ORR安全性和耐受性生存質量QoL

14、患者報道結局durvalumab 1500 mg +tremelimumab 75 mg + EP*q3w至多4個周期EP*q3w至多6個周期Durvalumab 1500 mg + EP*q3w至多4個周期1:1:1 分層因素:卡鉑順鉑Durvalumab 1500 mgq4w直至疾病進展PCI (預防性腦照射)根據研究者判定Durvalumab 1500 mgq4w直至疾病進展14CASPIAN更新：Durvalumabtremelimumab+EP一線治療ES-SCLCG. Paz-Ares, et al. 2020 ASCO Abstract #9002數據截止時間: 2020.1.2

15、7CASPIAN(NCT03043872)：隨機、開放標簽、全球多中心III期研究統計分析：D+EP vs EP OS統計分析已在期中分析完成，回收最終分析進行D+T+EP vs EP OS分析，界值：0.0418；OS統計有顯著性差異情況下，PFS統計方有意義基線資料D+T+EP (n=268)D+EP (n=268)EP (n=269) 年齡，歲 (中位，范圍)63(36-88)62(28-82)63 (35-82)男性,% 75.470.968.4白種人/亞洲/其他,%80.2/17.5/2.485.4/13.4/1.182.2/15.6/2.2PS 0/1,%40.7/59.336.9

16、/63.133.5/66.5疾病分期，III/IV期6.7/93.310.4/89.68.9/91.1目前/既往/從未吸煙,% 41.8/52.6/5.644.8/47.0/8.246.8/47.6/5.6腦/CNS轉移,%14.210.410.0肝轉移43.740.338.715Luis G. Paz-Ares, et al. 2020 ASCO Abstract #9002患者處置D+T+EP (n=268)D+EP (n=268)EP (n=269) 接受治療，nDurvalumab 進行中，n%完成EP/EP中止治療，n26630(11)206/58*26532(12)223/4226

17、60190/76接受隨后的PCI治療7(3)-22(8)接受隨后的抗腫瘤治療2后續線數治療117(44)31(12)123(46)51(19)125(46)49(18)化療(n=264)(n=265)(n=266) 鉑類方案 卡鉑 順鉑202(76.5)6(25.0)208(78.5)65(24.5)208(78.2)67(25.2)EP中位周期4(1-6)4(1-6)6(1-6)EP周期數 4周期 6周期215(81.4)1(0.4)230(86.8)1(0.4)225(84.6)151(56.8)免疫治療(n=266)(n=265)(n=266) D-中位持續時間，周23.128.0-D-

18、劑量中位數量，n6(1-35)7(1-37)-T-中位持續時間，周20.0-接受5 planned T劑量n(%)161(60.5)-CASPIAN更新：Durvalumabtremelimumab+EP一線治療ES-SCLC基線特征：總體均衡，略有差異EP組：56.8%患者完成6個周期CASPIAN更新：D+T+EP方案未達到主要研究終點Luis G. Paz-Ares, et al. 2020 ASCO Abstract #9002D+T+EP組vsEP組：mOS：10.4vs10.5個月，HR 0.82，P=0.0451(0.0418)，10個月以后(中位生存后)曲線呈現差異mPFS：4

19、.9vs.5.4個月，HR 0.84ORR：58.4vs. 58.0%mDoR：5.2vs 5.1個月。年齡65周歲，腦轉移，肝轉移人群較EP組獲益趨勢低Luis G. Paz-Ares, et al. 2020 ASCO Abstract #9002Luis Paz-Ares, et al. the lancet. October 4, 2019CASPIAN更新：D+EP數據更新與前期報道數據一致D+EP vs EP ：mOS：12.9 vs 10.5個月，HR0.75，P=0.0032，與期中分析數據基本一致(lancet：13 vs 10.3個月，HR0.73，P=0.0047)PFS

20、、ORR、DoR均與前期報道結果一致亞組分析：多數亞組呈現獲益趨勢，年齡65周歲，腦轉移，肝轉移人群較EP組獲益趨勢低。Luis G. Paz-Ares, et al. 2020 ASCO Abstract #9002D+T+EP (n=266)D+EP (n=265)EP (n=266) 全部AEs,n(%)264(99.2)260(98.1)258(97.0)3-4級AE187(70.3)165(62.3)167(62.8)SAEs121(45.5)85(32.1)97(36.5)AE導致治療中止57(21.4)27(10.2)25(9.4)免疫介導的AEs96(36.1)53(20.0)

21、7(2.6)AEs導致死亡27(10.2)13(4.9)15(5.6)治療相關的AEs導致死亡12(4.5)6(2.3)2(0.8)CASPIAN更新: 安全性D+T+EP組，不良反應發生較其他兩組均增加明顯D+ EP組，總體安全可控，較EP組，免疫介導的AEs 20% vs 2.6，治療相關AE導致死亡2.3 vs 0.8Yuanbin Chen, et al. 2020 ASCO Abstract #9068基線存在腦轉移基線無腦轉移CASPIAN：腦轉移亞組分析Durvalumab聯合化療和化療無論患者基線是否存在腦轉移，OS呈現獲益趨勢基線腦轉移亞組獲益趨勢相對較低， mOS 12.0

22、vs 8.8個月 HR 0.69 95%CI 0.35-1.31 ，mPFS 4.7 vs 4.5 個月 HR 0.7395% CI，0.42-1.29基線存在腦轉移基線無腦轉移Durvalumab + EP(n=28)EP(n=27)Durvalumab +EP(n=237)EP(n=239)任何原因導致的所有級別Aes,n(%)27(96.4)27(100.0)233(98.3)231(96.7)3/4級AEs19(67.9)23(85.2)144(60.8)143(59.8)嚴重AEs8(28.6)16(59.3)74(31.2)80(33.5)AEs導致治療中止*5(17.9)5(18

23、.5)20(8.4)20(8.4)免疫相關的AEs6(21.4)046(19.4)7(2.9)AEs導致的死亡02(7.4)13(5.5)13(5.4)治療相關AEs導致的死亡005(2.1)2(0.8)*包含至少用一次研究藥物永久停藥的患者；與藥物暴露及免疫作用機制相關的事件，病因不明且需要激素系統治療或其他的免疫抑制劑治療，特殊的內分泌事件，內分泌治療；通過研究者評估可能與研究治療相關的任何AEs。Durvalumab+EP組引起患者死亡包括心臟驟停、脫水、肝毒性、血細胞減少、膿毒血癥；EP組引起患者死亡包括血細胞減少、血小板降低、出血。Yuanbin Chen, et al. 2020

24、ASCO Abstract #9068CASPIAN：腦轉移亞組分析小結KEYNOTE-604研究 證實帕博利珠單抗聯合化療用于ES-SCLC一線治療，較化療可改善PFS，但OS未達到主要研究終點EA 5161研究證實納武利尤單抗聯合化療用于ES-SCLC一線治療，較化療可改善PFS，但OS同樣未達到研究終點CASPIAN研究證實D+T+EP方案較EP方案在ES-SCLC一線治療中，未能改善生存。而D+EP更新數據呈現與前期報道一致：D+EP方案較EP方案可顯著提高ES-SCLC一線治療OS。SCLC腦轉移人群治療方案需持續探索。小細胞肺癌免疫治療熱點小細胞肺癌放化療新方向小細胞肺癌亞型探索之

25、路134小細胞肺癌靶向治療新數據2ASCO數據截至：2020.2.4安羅替尼聯合依托泊苷+鉑類在初治ES-SCLC的II期單臂研究Pengbo Deng, et al. 2020 ASCO Abstract #9066主要入組條件1870 歲組織學確定的廣泛期小細胞肺癌之前沒有經過系統性化療、免疫治療具有可測量病灶(by RECIST 1.1)ECOG PS：0-2無活動性腦轉移N=35(不含脫落率)主要終點：ORR, PFS次要終點: OS, DCR安羅替尼 ( 12mg QD, d1-14) +依托泊苷( 100mg/m2, d13) +順鉑(75-80mg/m2)/卡鉑(AUC 56)Q

26、3W, 4-6周期安羅替尼 ( 12mg QD, d1-14)維持至進展/不耐受研究背景：ES-SCLC 一線含鉑方案化療ORR約5562%， mPFS約46個月，mOS約10個月安羅替尼已經獲益用于SCLC三線治療含鉑方案聯合安羅替尼是否可提高ORR或PFS/OS?研究設計：安羅替尼+依托泊苷+鉑 (n=27)中位年齡，歲62 ( 44-71)年齡組，歲60 1452%60 1348%性別男2593%女27%鉑類方案順鉑311%卡鉑2178%順鉑+卡鉑311%ECOG PS02696%114%腦部或中樞神經系統轉移有519%無2281%肝轉移有1037%無1763%吸煙史從不吸煙622%曾經

27、吸煙830%仍在吸煙1348%*Data cut-off: Feb 4, 2020Pengbo Deng, et al. 2020 ASCO Abstract #9066基線情況：安羅替尼聯合依托泊苷鉑類在初治ES-SCLC的II期單臂研究25anlotinib+EP (n=27)ORR(%)77.78%DCR(%)96.30%Best overall responsePR, n(%)21(77.78)SD, n(%)5(18.52)PD, n(%)1(3.7)Pengbo Deng, et al. 2020 ASCO Abstract #9066安羅替尼聯合依托泊苷+鉑類：mPFS 9.61

28、個月，ORR 77.78%, DCR 96.30%安羅替尼聯合依托泊苷鉑類在初治ES-SCLC的II期單臂研究不良事件所有級別, n(%)3級, n(%)不良事件所有級別, n(%)3級, n(%)中性粒細胞下降白細胞降低10(37)6(22)8(30)3(11)手足綜合征惡心6(22)4(15)2(8)1(4)口腔黏膜炎水腫8(30)1(4)1(4)1(4)厭食口干3(12)1(4)1(4)1(4)疲勞蛋白尿6(22)1(4)2(8)/高血壓腹瀉3(12)/4(16)/貧血咯血5(20)/1(4)/Pengbo Deng, et al. 2020 ASCO Abstract #9066安羅替

29、尼聯合依托泊苷鉑類在初治ES-SCLC的II期單臂研究安羅替尼在二線治療后三個月內復發SCLC：ALTER1202亞組分析分層因素臨床分期：局限 vs 廣泛復發類型*：敏感型 vs 難治型研究背景：N=120主要入排標準病理學確診的、復治的小細胞肺癌既往接受過至少兩種系統性化療方案排除既往使用過其他抗血管靶向藥物、免疫抑制劑的患者ECOG PS 0-2R 2:1安羅替尼 (n = 82)12 mg po qd,連2w停1w主要終點：PFS 次要終點OS,ORRDCR,QOL,安全性安慰劑(n=38)po qd PD在ALTER 1202試驗中，安羅替尼顯著改善了晚期SCLC患者的PFS和OS(

30、NCT03059797)本研究旨在探究安羅替尼在二線治療后3個月內復發的晚期SCLC患者中的療效研究設計VariableAnlotinib groupPlacebo groupN%N%復發類型*敏感型0000 難治性 67100.034100.0年齡55.768.3558.248.33性別 男4567.22779.4 女 2232.8720.6ECOG PS034.50016089.52882.4246.0617.7吸煙室 從未2841.8823.5 曾經3755.22676.5 現在 23.000疾病分期 I-II11.500 IIIA57.525.9 IIIB00514.7 IV6191.

31、02779.4手術史 否6089.53088.2 是710.5411.8前線化療線數25176.12676.5 31623.9823.5前線放療史 否2334.31029.4 是4465.72470.6* 依據化療后疾病復發時間，將復發分為兩種類型：敏感復發：化療有效，化療結束后3個月及以上病情出現進展；難治復發：化療無緩解或化療有效但在化療結束后3個月內出現病情進展Jianhua Shi, et al.2020ASCO Abstract #9063安羅替尼在二線治療后三個月內復發SCLC：改善PFS和OS，提高DCR較安慰劑，二線短期復發的患者使用安羅替尼，mPFS 延長了3.26個月(3.

32、98m vs. 0.72m，HR=0.14，P0.0001)顯著延長mOS(7.29m vs. 4.37m，HR=0.42，P=0.0059)提高DCR(73.13% vs. 11.76%)Jianhua Shi, et al.2020ASCO Abstract #9063安羅替尼(n=67)安慰劑(n=34)CR, n(%)00PR, n(%)3 (4.48)1 (2.94)SD, n(%)46 (68.66)3 (8.82)PD, n(%)15 (22.39)22 (64.71)NE, n(%)3 (4.48)8 (23.53)ORR, n(%)3 (4.48)1 (2.941)DCR,

33、n(%)49 (73.13)4 (11.76)安羅替尼n=67安慰劑n=34mPFS，月3.980.72HR(95% CI)0.14 (0.08, 0.26)P0.0001安羅替尼n=67安慰劑n=34mOS，月7.294.37HR(95% CI)0.42 (0.23, 0.74)P=0.0059安羅替尼在二線治療后三個月內復發SCLC：耐受性良好Jianhua Shi, et al.2020ASCO Abstract #9063發生率15%患者的不良反應, n (%)Anlotinib，n=67Placebo，n=34ALLGrade 3-4ALLGrade 3-4高血壓26 (38.81)

34、9 (13.43)2 (5.88)1 (2.94)食欲下降19 (28.36)1 (1.49)4 (11.76)0疲乏15 (22.39)1 (1.49)4 (11.76)0丙氨酸氨基轉移酶升高12 (17.91)1 (1.49)5 (14.71)2 (5.88)高甘油三酯血癥12 (17.91)3 (4.48)1 (2.94)0淋巴細胞計數降低12 (17.91)2 (2.99)00天門冬氨酸氨基轉移酶升高12 (17.91)2 (2.99)5 (14.71)0血促甲狀腺激素升高12 (17.91)000心電圖 QT 間期延長11 (16.42)03 (8.82)1 (2.94)手足綜合征1

35、1 (16.42)1 (1.49)00-谷氨酰轉移酶升高8 (16.42)4 (5.97)7 (20.59)3 (8.82)耐受性好，最常見的不良事件為高血壓(38.81%)、厭食癥(28.36%)、疲乏(22.39%)和丙氨酸氨基轉移酶升高(17.91%)。Hibiki Udagawa, Takaya Ikeda,et al. 2020 ASCO Abstract #9064Gedatolisib(PI3K/mTOR雙抑制劑)用于經治SCLC：未能帶來臨床獲益樣本量估算：ORR閾值和預期值分別為20%和50%，單側5%， power80%*ORR：19例患者中應至少8例患者CR/PR主要入組

36、標準復發性SCLCPI3K/AKT/mTOR信號通路突變既往接受1線治療ECOG PS 0-2N=19Gedatolisib 154mg，每周一次，至PD研究背景PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用Gedatolisib是PI3K/mTOR的強效雙抑制劑SCLC發生PI3K/AKT/mTOR通路突變較為罕見研究設計：使用日本國家基因篩選網絡(LC-SCRUM-Japan)識別篩選突變患者：1035例進行篩選，期中PI3K通路突變65例(7%)，突變患者可入組Gedatolisib研究主要研究終點：ORR*次要研究終點：PFS，OS，安全性Hibiki

37、 Udagawa, Takaya Ikeda,et al. 2020 ASCO Abstract #9064由于ORR為0，與研究預期差別較大，此項研究在入組15例后終止。Gedatolisib(PI3K/mTOR雙抑制劑)用于經治SCLC：未能帶來臨床獲益Joseph W. Kim, Navid Hafez, et al. 2020 ASCO Abstract #9065研究背景：Cediranib(西地尼布)，一種泛VEGFR-TKI抑制劑，可抑制BRCA1、BRCA2及RAD51蛋白的表達，并可能誘導產生同源重組修復缺陷(HRD)表型。Olaprib(奧拉帕尼)，一種PARP抑制劑，已證

38、實在攜帶BRCA突變的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌中有效。符合入排的晚期實體瘤癌種：NSCLC,TNBC, PDAC, SCLC其中SCLC：至少接受過鉑類為基礎的化療基線取活檢，用于biomarker分析Cediranib 導入37 day至PD或不耐受主要終點：ORROlaparib (200mg BID)+Cediranib(30mg QD)28 days/cycle研究設計：多中心 II期研究Cediranib(西地尼布)聯合奧拉帕尼用于經治SCLC：呈現生存獲益趨勢未經選擇的患者ORR 28%HRD(同源重組缺陷)生物標志物的分析正在進行中Cediranib(西地尼布)聯合奧拉帕尼用于經治

39、SCLC：呈現生存獲益趨勢AE總體情況AE腹瀉惡心高血壓疲勞厭食脫水低鈉血癥體重降低嘔吐血小板減少便秘疼痛肌酐升高ALT升高低磷酸鹽血癥AST升高腹痛頭暈低白蛋白血癥背痛高血鉀癥淋巴細胞減少咳嗽極度疼痛3級AE 發生率48%導致劑量調整AE: 72%3級AE發生率最高的：高血壓、疲勞、體重降低Cediranib(西地尼布)聯合奧拉帕尼用于經治SCLC：安全性小結初治ES-SCLC的探索研究證實：安羅替尼聯合依托泊苷+鉑類mPFS 9.61個月，ORR 77.78%, DCR 96.30%，安全性可耐受。ALTER1202 短期復發亞組分析提示：安羅替尼用于二線治療后三個月內復發SCLC患者，較

40、安慰劑組顯著改善PFS (mPFS 3.98m vs. 0.72m，HR=0.14，P0.0001)、OS(mOS 7.29m vs. 4.37m，HR=0.42，P=0.0059)、DCR (73.13% vs. 11.76%)，安全可耐受。PI3K/mTOR雙抑制劑Gedatolisib在SCLC經治患者的探索研究證實其不能帶來生存獲益(ORR為 0)。Cediranib(西地尼布)聯合奧拉帕尼在SCLC經治患者的探索研究提示獲益趨勢(ORR 28%)，生物標志物探索正在進行中，3級AE和導致停藥AE發生率較高，但整體安全性可控。希望能找到更加精準的獲益人群。小細胞肺癌免疫治療熱點小細胞肺

41、癌放化療新方向小細胞肺癌亞型探索之路134小細胞肺癌靶向治療新數據2ASCO隨機1:1主要入排標準組織學或細胞學確認的SCLC未經系統性治療或放療-期或不可手術期年齡18歲ECOG評分0-2可測量病灶無惡性心包或胸腔積液60Gy/40f bid TRTEP 4個周期n=8445Gy/30f bid TRTEP 4個周期n=76主要研究終點2年生存率 次要研究終點ORRPFSOS安全性有效患者行PCI25Gy/10f30Gy/15f研究背景同步放化療是LS-SCLC患者的標準治療方法，45Gy/30f bid是目前LD SCLC胸部放療推薦方案PET-CT技術和放療技術的發展前期60Gy bid

42、 胸部放療(TRT)探索證實了安全性和有效性45Gy和60Gy放療方案的療效安全性比較？Bjorn Henning Gronberg, et al. 2020 ASCO Abstract #9007LS-SCLC胸部放療治療：高劑量vs標準劑量研究設計基線特征45Gy (n=76)60Gy (n=84)年齡中位數(范圍)70歲65(36-80)24(31.5%)65(46-81)22(26.1)性別女性46(60.5%)47(56.0%)ECOG評分012NA34(45.3%)33(44.0%)8(10.5%)1(1.3%)40(48.8%)35(42.7%)7(8.3%)2(2.4%)分期3

43、(3.9%)10(13.2%)63(83.9%)1(1.2%)16(19%)67(79.8%)治療完成情況45Gy (n=76)60Gy (n=84)P完成化療周期數12341(1.3%)4(5.3%)3(3.9%)68(89.5%)1(1.2%)2(2.4%)7(8.3%)74(88.1%)-0.59完成胸部放療73(96%)81(96.4%)0.90接受PCI63(82.9%)71(84.5%)0.78接受二線化療33(43.4%)33(39.3%)0.60Bjorn Henning Gronberg, et al. 2020 ASCO Abstract #90072014-2018年，北

44、歐22家醫院共納入176例患者，其中160例接受了TRT，進入數據分析(60 Gy組84例，45 Gy組76例)。基線和治療完成情況無差異LS-SCLC胸部放療治療：高劑量vs標準劑量Bjorn Henning Gronberg, et al. 2020 ASCO Abstract #900760Gy/40f bid TRT顯著提高了2年OS率(70.2% vs 46.1%， P=0.002)和mOS (41.6 mo vs 22.9 mo，HR 0.63 P=0.027)LS-SCLC胸部放療治療：高劑量vs標準劑量CTCAE 3-4級AEs45Gy (n=76)60Gy (n=84)P貧血

45、18(23.7%)20(23.8%)0.99血小板減少19(25.0%)20(23.8%)0.86嗜中性白血球減少癥61(80.9%)67(80.7%)0.94粒細胞減少性感染27(35.5%)18(21.4%)0.05食道炎14(18.4%)16(19.0%)0.92肺炎-3(3.6%)0.23治療期間死亡粒細胞減少性感染-1(1.2%)血小板減少性出血1(1,3%)-主動脈夾層-1(1.2%)Bjorn Henning Gronberg, et al. 2020 ASCO Abstract #9007兩組ORR無顯著性差異。兩組34級毒副反應的發生率基本無差異。45Gy組中性粒細胞減少導致

46、感染的風險較高。LS-SCLC胸部放療治療：高劑量vs標準劑量美國國家VA數據的分析：卡鉑vs順鉑在ES-SCLC OS無差異卡鉑vs順鉑在ES-SCLC OS無差異，綜合安全性情況(卡鉑安全性更高)，臨床更推薦應用卡鉑研究收集來自國家VA腫瘤數據庫的數據，共納入2652例 ES-SCLC患者，其中2032例使用了卡鉑，660例使用了順鉑Ibrahim Azar, et al. 2020 ASCO Abstract #9061多變量Cox比例風險區間刪失回歸分析與OS相關的因素E/NHR(95% CI)P值年齡40-69歲988/101070歲531/5481.090(0.966-1.230)

47、0.163ECOG-PS0281/2881-51238/12701.342(1.171-1.537)0.001治療順鉑348/354卡鉑1171/12040.932(0.809-1.074)0.330校正了年齡和ECOG-PS評分，順鉑或卡鉑治療無差異不同ECOG 和年齡的OS情況：卡鉑vs順鉑在ES-SCLC OS同樣無差異美國國家VA數據的分析：卡鉑vs順鉑在ES-SCLC OS無差異Cohort 2伊立替康脂質體 ( 70 mg/m2，QD，Q2W) N=12 劑量可耐受43伊立替康脂質體用于經治SCLC：鉑敏感亞組分析伊立替康脂質體 ( 70 mg/m2，QD，Q2W) N=13劑量探

48、索劑量擴展 鉑敏感定義：在接受一線含鉑治療階段或結束治療90天內沒有疾病進展David R Spigel MD, et al. 2020 ASCO Abstract #9069數據截至：2019.5.8主要入組標準18 歲一線含鉑雙藥治療失敗的局限期/廣泛期SCLC具有可測量病灶ECOG PS：0-1預期壽命 12周前線經過1線ICI治療允許入組無癥狀的中樞神經系統轉移允許入組安全性療效分析事后亞組分析：(鉑敏感/鉑抵抗)Cohort 1伊立替康脂質體 ( 85 mg/m2，QD，Q2W) N=5 劑量不能耐受RESILIENT研究 part I伊立替康脂質體 70mg/m2基線特征總體人群(

49、n=25)鉑敏感亞組 (n=15)鉑抵抗亞組 (n=10)中位年齡 n(%)59.8(48-73)62 (49-70)58 (48-73)性別n(%)男10(40)5(33)5(50)種族n(%)白種人25(100)15(100)10(100)疾病狀態 n(%)局部進展2(8)2(13)1(10)遠處轉移23(92)13(87)9(90)ECOG n(%)03(12)2(13)1(10)122(88)13(87)9(90)治療情況治療周數(%)平均(SD)14(7.2)12(7.9)12(6.5)中位151711處置時間節點n(%)接受治療7(28)6(40)1(10)終止治療18(72)9(

50、60)9(90)伊立替康脂質體 70mg/m2最佳反應總體人群(n=25)鉑敏感亞組 (n=15)鉑抵抗亞組 (n=10)CR, n(%)000PR, n(%)11(44.0)8(53.3)3(30.0)SD, n(%)7(28.0)3(20.0)4(40.0)PD, n(%)5(20.0)2(13.3)3(30.0)NE, n(%)2(8.0)2(13.3)0ORR(%)11(44.0)8(53.3)3(30.0)12周DCR,n(%)12(48)9(60)3(30)伊立替康脂質體用于經治SCLC二線小細胞肺癌：鉑敏感SCLC患者的ORR、DoR12W高于鉑抵抗患者RESILIENT研究 p

51、art 2 (伊立替康脂質體vs拓撲替康 隨機對照三期研究正在進行中)伊立替康脂質體用于經治SCLC：鉑敏感亞組分析小結北歐進行的LS-SCLC胸部放射治療研究結果提示：較標準放射劑量(45Gy/30f bid)，高劑量(60Gy/40f bid )顯著提高了2年OS率和mOS，且并未增加3/4級AE。美國國家VA數據的分析提示：ES-SCLC 化療使用卡鉑或順鉑，OS并無差異。綜合安全性情況，更推薦應用卡鉑方案。伊立替康脂質體在經治SCLC的亞組分析提示：鉑敏感SCLC經治患者應用伊立替康脂質體的ORR、DoR12W高于鉑抵抗患者小細胞肺癌免疫治療熱點小細胞肺癌放化療新方向小細胞肺癌亞型探索

52、之路134小細胞肺癌靶向治療新數據2ASCORudin et al., Nat Rev Cancer, 2019研究背景：根據SCLC 原發人類腫瘤、異種移植瘤、癌細胞系和基因工程小鼠模型等研究，根據4種關鍵轉錄調節因子ASCL1(achaete-scute homologue 1)、NeuroD1(neurogenic differentiation factor 1)、YAP1(yes-associated protein 1)、POU2F3(POU class 2 homeobox 3)定義了四種SCLC亞型：SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y, SCLC-P。SCLC患者亞型

53、探索1. 神經內分泌轉錄因子ASCL1和NeuroD1表達與分子特征的關系2. 探索初始治療應答與分子特征的相關性285例NGS分析(MSK-IMPACTTM)155例有初始治療療效評估78例ASCL1 & NeuroD1表達檢測 (IHC)SCLC：復合型(以SCLC為主)、單純型均可納入，轉化型排除研究方法W. Victorria Lai, et al. 2020 ASCO Abstract #9018突變頻率(mutation frequency)拷貝數變化頻率(copy number alternation frequency)突變頻率在不同A/N表達亞型間無差異WWTR1、ATR、IKZF1、PALB2以及PIK3CB的拷貝變化富集在A-/N+腫瘤研究結果SCLC分子亞型與臨床預后：ASCL1和NeuroD1表達與分子特征不同初始治療應答患者(responders/ non-responders)：未觀察到基因組改變，腫瘤突變負荷，全基因組重復，部分基因組改變和拷貝數變化的顯著性差異W. Victorria Lai, e