1、代謝綜合征與胰島素抵抗 代謝綜合癥概念的提出 1960s Mchnert：“富裕綜合征” 1988年由Reaven首次提出“X-綜合征” 1989年aplau：“死亡四重奏” 1991年Defronzo：“胰島素抵抗綜合征” 2019年Stern提出“共同土壤學說” 2019年WHO有關“代謝綜合癥”的定義 2019年NCEP-ATP 有關“代謝綜合癥” 的定義 2019年中華糖尿病學會“代謝綜合癥”的修訂意見 2019年IDF對“代謝綜合癥”的定義進一步修訂 肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常 代謝綜合征的診斷標準代謝綜合征WHO定義（2019）1.糖耐量或空腹血糖異常(IGT / IFG)

2、或糖尿病2.胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術測定的葡萄糖 利用 率低于下位1/4位點）3.還包括以下2個及以上表現：(1)BP 149/90mmHg(2)TG 1.7mmol , 150mg/dL 和/或(3) HDL-C 男性： 0.9mmol/ L , 35 mg/ dL 女性： 0.9 女性： 0.85 和/或 BMI 30kg/m2(5)UAER 尿白蛋白排泄率20g/min或 白蛋白/肌酐比值30mg/g代謝綜合征臨床診斷標準: ATP III(2019年)美國膽固醇教育計劃成人組第三次報告腰圍男性 102 cm 女性 88 cm2. TG 1.70 mmol/L HDL 男性

3、1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 女性 1.30 mmol/dL ( 85cm、女性腰圍80cm。2.空腹血糖6.1mmolL及或糖負荷后2h血漿糖7.8mmolL及或已確診為糖尿病并治療者。3.收縮壓舒張壓14090mmHg及或已確診為高血壓并治療者。4.空腹TG1.70mmolL及或空腹血HDL-C：男性0.9mmolL，女性1.0mmolL。5.中國人為背景的穩態模型HOMAIR的下四分位數為切割點判定胰島素抵抗，IDF診斷標準（ 2019年德國慕尼黑 ）中心性肥胖： （不同種族可有自己的正常值）歐洲男性腰圍94 cm 歐洲女性腰圍 80 cm加下列4項中的任何2項：1.T

4、G 150 mg/dL (1.7 mmol/L), 或應用降TG藥物2.HDL：男性 40 mg/dL (0.9 mmol/L) ，女性 50 mg/dL (1.1 mmol/L), 或應用升高HDL藥物者。3.BP : 收縮壓130 或舒張壓 85 mm Hg,或已確診高血壓 并進行治療者。4. FPG 100 mg/dL (5.6 mmol/L), or已確診為糖尿病2型者MS的概念：爭議與共識并存MS主要特征是多重代謝危險因素聚集主要病理生理機制涉及腹型肥胖和胰島素抵抗（IR)等主要臨床后果是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病 但關于MS的定義，診斷標準，發病機制和防治措施爭

5、議頗大。爭議1：MS是否存在及是否應該臨床診斷？ADA和EASD：MS是一連串心血管危險因素的混合,其診斷的醫學價值不清楚MS的心血管疾病危險不大于各部分的總和針對MS的治療亦與針對各成分的治療相同 ADA和EASD不建議臨床診斷MSAHA/NHLBI，IDF確認支持應用MS臨床診斷，IDF并出臺MS全球共識爭議2：MS的工作定義不同 MS的工作定義有10余種之多2019年WHO:以IR作為診斷的必要指標；是以學術研究為目的制定2019年ATP：沒有規定IR或肥胖作為診斷的必要指標2019年IDF：以腹圍作為診斷的必要指標，并規定了不同種族的標準 ATP 和IDF以臨床篩選高危人群為目的制定，

6、有強的操作性。 WHO NCEP-ATPIII IDF胰島素抵抗 有 不要求 不要求肥胖 WHR0.90(男)；0.85(女) 腰圍102cm (男) 88 (女) 腰圍（必需指標） 或 BMI30 kg/m2 不同種族有不同的標準BP 160/90 130/85 (mmHg) 130/85 (mmHg) 脂質 TG150 和/或 TG150 (mg/dl ） TG1.7(mmol/L） HDL-c 35 (男) HDL-c 40 (男) HDL 1.03 (M) HDL-c 39 (女) HDL-c 50 (女) 1.29 (F) 糖耐量 IGT、DM、IR FPG110 mg/dl FPG

7、5.6mmol/L 有 不要求 不要求 WHO：2項；( IR ) NCEP-ATP III：3項? 腹圍+另外任兩項：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗測定的葡萄糖利用率低于下1/4分數爭議3：MS的病因或核心環節？MS的主要病因和機制肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用 胰島素抵抗多種介導MS 具體成分的獨立因子(如來源肝、血管和免疫的分子) 組合中心性肥胖與IR“核心”之爭？中心性肥胖與IR“核心”之爭的意義？AHA/NHLBI，IDF，ATP:強調中心性肥胖作為首要的致病因素ACE/AACE,WHO：強調IR的核心作用ADA/EASD：不認同MS，認為MS缺乏統一的致病因素 由于肥

8、胖和IR密切相關，區別兩者的因果關系困難，故IDF認為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動因素，而IR是MS的中心環節 MS的共識 盡管存在多種爭議，但ADA,IDF等各重要國際組織仍對以下達成共識：某些“代謝性“危險因素傾向于共同存在而非機遇所致這些危險因素單個或多個聯合作用增加心血管疾病和糖尿病的發病風險在發現一種危險因素后要主動尋找其他危險因素，一并予以干預MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元 什么是胰島素抵抗? 胰島素抵抗（Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰島素與其特異性受體結合后生物效應低于正常預計水平 表現為胰島

9、素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導的葡萄糖攝取減少及代謝損害 (部位：肝臟、肌肉、脂肪。發生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%)代謝綜合征選擇性通路的影響 代謝信號傳導通路 生長信號傳導通路糖脂代謝異常異常 血糖升高影響心血管系統的生物活性參與惡性腫瘤發生刺激卵巢分泌雄激素異常增多基因轉錄、細胞增殖血壓升高，動脈粥樣硬化PCOS血脂異常MS及IR的分子機制研究進展分子機制研究進展炎癥反應與胰島素抵抗氧化應激與胰島素抵抗內質網應激與胰島素抵抗炎癥與胰島素抵抗的關系 胰島素抵抗多種炎癥因子受體后信號通路IRS-PI3K炎 癥脂肪細胞，肝臟，骨骼肌加

10、重促進分泌炎癥和胰島素抵抗相互促進，互為因果氧化應激與胰島素抵抗 肥胖、能量過剩，進入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內皮細胞攝取葡萄糖增加，導致線粒體過度產生ROS，造成氧化損傷 高糖也能促進脂肪細胞產生過多的ROS氧化應激引起胰島素抵抗的機制過多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化ROS減弱3T3-L1脂肪細胞GLUT4的產生和轉位ROS通過影響脂肪細胞的分泌功能參與IR的發生氧化應激對胰島素信號傳導的“雙重”意義短暫適量的ROS是胰島素信號通路所必需的，發揮正向調節作用，使胰島素介導的葡萄糖轉運發揮最大效能過量和長時間

11、的ROS會引起IR，導致胰島素作用的缺陷。內質網應激與胰島素抵抗內質網應激：由于某種原因使細胞內質網生理功能發生紊亂，導致蛋白質折疊障礙或錯誤折疊的一種亞細胞病理狀態，表現為蛋白質合成暫停、內質網應激蛋白表達和細胞凋亡。反映內質網應激的指標：PERK，eIF-2蛋白是否發生磷酸化內質網應激與胰島素抵抗 在肥胖狀態下，脂肪組織對內質網需求增加，打破了內質網穩態，出現錯誤折疊蛋白，引發內質網應激，持續存在的內質網應激將激活肌醇需求激酶-1和JNK信號通路，進而引發胰島素抵抗。“內質網應激學說”下一個Banting獎？2019年“氧化應激學說”獲Banting獎2019年“炎癥學說”獲Banting

12、獎 內質網應激學說 ？ 代謝綜合征的危害 細胞脂毒性 游離脂肪酸（FFA）甘油三酯 胰島素抵抗代償性高胰島素血癥 具有遺傳易感性的細胞凋亡 高血糖胰島的炎癥反應胰島內淀粉樣物質沉積Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2019胰島素抵抗進一步加重對胰島細胞的損害 胰島素抵抗內皮功能障礙 粘附分子 細胞增殖 血管擴張血脂異常 FFA 脂聯素 HDL 甘油三酯 小而密 LDL炎癥反應 CRP IL-6 促凝狀態 PAI-1 纖維蛋白原Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2019胰島素抵抗與心血管危險因子相關IR高胰島素血癥內皮功能障礙慢性炎性反應加速動脈粥

13、樣硬化的發生心血管疾病2型糖尿病細胞失代償 (IGT)微血管并發癥MS中心性肥胖高血壓血脂異常凝血纖溶異常高尿酸血癥多囊卵巢綜合征Cusi K, Diabetes Care, 2000胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管疾病代謝綜合征 對35-70歲人群心血管事件的影響0510152025冠心病心梗卒中無代謝綜合征者合并代謝綜合征者患病率(%)* P 0.001.*Isomaa B et al. Diabetes Care. 2019;24(4):683-689.隨訪時間6.9年0510152025總死亡率心血管死亡率死亡率(%)Isomaa B et al. Diabetes Care 2019;

14、24(4):683-689.* P 0.001.隨訪時間6.9年代謝綜合征 對35-70歲人群死亡率的影響無代謝綜合征者合并代謝綜合征者代謝綜合征的治療胰島素抵抗及代謝綜合征治療展望飲食、運動及減肥藥物改善胰島素敏感性針對各個代謝組分的治療抗氧化治療抗炎治療伴2型糖尿病的代謝綜合征: 理想的治療策略針對伴2型糖尿病的代謝綜合征患者的治療策略需要考慮: 全面改善胰島素抵抗控制或減少中心性肥胖有效降糖能夠降低大血管并發癥的發生2型糖尿病代謝綜合征伴2型糖尿病的代謝綜合征治療目標：有效控制代謝綜合征各組分：1）體重降低5%以上；2）血壓125/75mmHg；3）LDL-C2.6mmol/l(100m

15、g/dl)、 TG1.04mmol/l（40mg/dl）（男）或1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l（110mg/dl） -負荷后2小時血糖7.8mmol（140mg/dl） -HbA1c6.5% 改善胰島素抵抗的主要措施生活方式的改變 （1）飲食習慣的改變 （2）運動藥物治療 （1）降糖 （2）降壓 （3）調脂 （4）抗凝 （5）改善微循環藥物改善胰島素敏感性TZDs：激活特異性的核受體PPAR ，改善TNF-a誘發IR；刺激GLUT-4產生和轉位。二甲雙胍：通過AMPK介導脂肪的氧化及減少脂肪合成，增加周圍組織葡萄糖的吸收作用，同時抑制肝糖異

16、生和肝糖輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝-糖苷酶抑制劑:通過減少氧化應激,抗炎改善胰島素敏感性其他:胰島素促泌劑藥物改善胰島素敏感性 在研制的藥物非TZDs植物天然PPAR 激動劑：CLX-0900, 0901和09021, 0940非TZD L-酪氨酸基高度選擇性PPAR激動劑RXR拮抗劑蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑針對各個代謝組分的治療對于代謝綜合征及其所包括的各項指標的治療是預防心血管疾病策略的重要組成部分，包括降糖、控壓、減重、降脂抗凝等措施。強化宣教，防治應盡早開始。目前青少年肥胖發生率逐漸升高，他們將成為潛在的代謝綜合征人群。抗氧化治療傳統的抗氧化劑：VitE TZDs,他汀類，ACEI也起部分的抗氧化作用細胞內自由基清除劑-硫辛酸 ：線粒體內抗氧化劑，改善內皮功能小分子SOD或過氧化氫酶擬似劑L-丙酰基-肉毒堿 ：改善線粒體功能，減少DNA損傷多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制劑 (PJ34，INO-1001 ) 抗炎治療阿斯匹林：大劑量可以抑制NF