1、常用抗帕金森病藥物 1帕金森病概況帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經系統變性疾病1817年英國醫生 詹姆士-帕金森(James Parkinson)第一次描述了這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金森病(Parkinsons disease)60歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高 2病因及發病機制帕金森病（PD）以黑質紋狀體多巴胺（DA）能神經元變性缺失而導致多巴胺能與膽堿能系統不平衡，和路易小體形成為特征3病因及發病機制環境因素：長期接觸殺蟲劑、除草劑等工業化學品遺傳因素：絕大多數為散發性，約10的患者有家族史（尤其是40歲發病的早發性PD)年齡老化：30

2、歲以后，黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質水平隨年齡增長而逐漸減少。生理性DA能神經元退變不足以致病，年齡老化只是發病促發因素4病因及發病機制細胞凋亡、黑質DA 神經元大量變性死亡 遺傳因素增加遺傳易感性，在環境、衰老相互作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、興奮性氨基酸毒性作用等PD5臨床表現起病隱襲，緩慢進展癥狀常從一側上肢開始，呈“N”字形進展一側上肢對側下肢對側上肢同側下肢6臨床表現臨床四大主征姿勢步態異常運動遲緩肌強直靜止性震顫7靜止性震顫 常為首發癥狀多由一側開始呈”搓丸樣”, 頻率為46次/秒靜止時出現精神緊張時加重，隨意動作時減輕

3、睡眠時消失8肌強直 鉛管樣強直：關節被動運動時，增高的肌張力始終保持一致齒輪樣強直：肌張力增高的同時合并由震顫9運動遲緩 表現為隨意運動減少、主動運動遲緩運動起動及執行困難面部表情呆滯“面具臉”精細動作困難“小寫征”10姿勢步態異常 姿勢平衡障礙慌張步態等11其他癥狀抑郁認知功能障礙癡呆睡眠異常疼痛便秘尿意遲緩體位性低血壓脂溢多汗瞼痙攣視幻覺12治療原則 綜合治療藥物治療手術治療康復治療心理治療及護理主要手段補充手段藥物治療主要手段藥物治療補充手段主要手段藥物治療補充手段主要手段藥物治療手術治療補充手段主要手段藥物治療康復治療手術治療補充手段主要手段藥物治療心理治療及護理康復治療手術治療補充手

4、段主要手段藥物治療13用藥原則目標：有效改善癥狀，提高生活質量堅持劑量滴定，最小劑量、最佳效果個體化用藥：（考慮患者的年齡、就業情況、經濟能力等）盡量減少藥物的副作用和并發癥撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會導致帕金森病撤藥惡性綜合癥）14主要治療藥物抗膽堿能藥物兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑2多巴胺（DA）受體激動劑3單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑4123466金剛烷胺復方左旋多巴（L-DA）115抗膽堿能藥物 苯海索片藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經通路用法：1-2mg，3次/天（12mg/日起始，每35日增加2mg ） 藥代動力學：1h起效

5、，作用持續612小時，經腎排泄，可由乳汁分泌應用：對震顫有效，對運動遲緩和肌強直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用不良反應：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長期應用可出現嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。 16抗膽堿能藥物 藥物相互作用乙醇、中樞神經系統抑制藥中樞抑制作用加強金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼可加強抗膽堿作用，并可發生麻痹性腸梗阻單胺氧化酶抑制劑可導致高血壓制酸藥、吸附性止瀉劑可減弱苯海索的效應氯丙嗪使苯海索代謝加快，血藥濃度降低強心苷類可使苯海索在胃腸道停留時間延 長，吸收增加，易于中毒17金剛烷胺藥理

6、作用：促進紋狀體DA的合成和釋放，減少神經細胞對DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。用法：50-100mg，2-3次/天（末次應在下午4時前服用）藥代動力學： 24h達峰濃度， t1/2為1115h，23天達穩態濃度，可通過胎盤屏障，經腎排泄，少量由乳汁排泄 應用：少動、強直、震顫、伴異動癥患者，短效。禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。不良反應：眩暈、失眠和神經質，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯亂、共濟失調、頭痛。一般耐受性較好18金剛烷胺藥物相互作用乙醇使中樞抑制作用加強 其他抗帕金森病藥、抗膽堿藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環類抗抑郁藥

7、可使抗膽堿反應加強 中樞神經興奮藥 可加強中樞神經的興奮，嚴重者可引起驚厥或心律失常 19復方左旋多巴（L-DA） 治療PD的 “金標準” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標準片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片外周多巴脫羧酶抑制劑1小時達峰濃度， t1/2約為45min4-6小時內釋放出有效成分減少DA的外周作用 （胃腸道、心血管）可使L-DA用量減少80%20復方左旋多巴（L-DA）初始劑量：62.5-125mg,2-3次/天，根據病情漸增劑量至療效滿意和不出現副作用，餐前1小時或餐后1.5小時服藥。禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴重的內分泌、腎臟、肝臟和心

8、臟病患者，精神病患者禁用 不良反應：消化道反應、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動和異動癥（運動障礙）- 3-5年蜜月期后易出現21復方左旋多巴（L-DA）并發癥精神癥狀抑郁、焦慮、幻覺、躁狂、精神錯亂和意識模糊異動癥異常不自主運動，如：顫搐、點頭、急跳等，被認為與紋狀體多巴胺過多有關癥狀波動開-關現象疾病癥狀無法得到平穩地控制，患者運動功能波動明顯：“開”時，左旋多巴能良好控制帕金森病癥狀“關”時，帕金森病癥狀很難控制劑末現象一定劑量的左旋多巴療效維持時間縮短：服用一定劑量的左旋多巴，患者無法得到4個小時的良好控制，通常有效期僅為3小時或更短。22復方左旋多巴（L-DA）藥物相互作用降壓藥 可

9、產生體位性低血壓 酚噻嗪類和丁酰苯類 可能降低左旋多巴的療效 三環類抗抑郁藥 罕見高血壓和運動障礙 苯妥英、罌栗堿 可逆轉左旋多巴對帕金森氏病的療效 23多巴胺（DA）受體激動劑 非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 從小劑量開始，漸增至療效滿意而不出現副作用不良反應：與復方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動和異動癥發生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發生率較高。24多巴胺（DA）受體激動劑 DR激動劑 非麥角類 普拉克索 吡貝地爾導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化 麥角類 溴隱亭 培高利特25多巴胺（DA）受體激動劑延緩長期服用L-DA所致運動波動

10、癥狀可以減少L-DA的用量延緩L-DA不良反應的發生合用L-DA直接刺激DA受體, 長期的持續刺激，非L-DA的脈沖式刺激26多巴胺（DA）受體激動劑吡貝地爾緩釋片（泰舒達）作用于D2 、D3 受體早期單用，中晚期L- DA單一用藥：150250mg/日,分3到5次服用。合用L- DA ： 50150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。27多巴胺（DA）受體激動劑藥代動力學：1h達峰濃度， t1/2為6.9h，主要經腎排泄禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用不良反應：胃腸道反應、昏睡、幻覺、體位性低血壓藥物相互作用：與抗精

11、神病藥物（不包括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導致或者加重精神紊亂 28多巴胺（DA）受體激動劑普拉克索片（森福羅）可單獨使用或與L-DA聯用作用于D2 、D3 受體用法：初始劑量0.375mg/日，每57天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天藥代動力學：13h達峰濃度， t1/2為812h，主要經腎排泄29MAO及COMT抑制劑腦內DA降解需要兩種酶 單胺氧化酶(MAO) 兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT) L-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 多巴脫羧酶將L-DA 轉化為DA而失效 COMT 將L-DA轉化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。30單胺氧化酶B（MAO

12、-B）抑制劑抗抑郁、抗PD抗PDMAO-A抑制劑20%非選擇性MAO 抑制劑MAO-B抑制劑80%干酪效應促進血中去甲腎上腺素蓄積,使血壓升高,并可導致高血壓危象31單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑1減少腦內內源、外源性DA的分解2阻滯突觸前DA能神經元對DA的再攝取3加速DA合成早期單用可推遲L-DA的使用時間早期加用維生素E可延緩病情進展合用可增強L-DA療效，減少其用量延緩DA降解產生的自由基32單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑司來吉蘭用法：2.5-5.0mg,每日2次，應早、中午服用（易失眠）藥代動力學：0.5h達峰濃度， t1/2為1.6h，經肝臟代謝禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩定

13、高血壓，心律失常，嚴重心絞痛或精神病患者慎用不良反應：單用耐受性好，但可增加L-DA的副反應藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用33抑制L-DA外周代謝-常規劑量抑制DA腦內代謝-極大劑量兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋抑制L-DA外周代謝抑制DA腦內代謝托卡朋34兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋（珂丹）藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA的服用次數，單用無效藥代動力學： 1h達峰濃度， t1/2為30min不良反應：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉氨酶升高、腹痛

14、、尿色變黃等35兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑應用 加用可使“開”的時間延長達16%“關”的時間縮短達24%恩他卡朋注意 也可使多巴胺能不良反應增加異動癥惡心幻覺36兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑托卡朋（答是美）每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/d每天第1次與復方L-dopa制劑同時服用，之后間隔6h服用可單獨服用可能導致肝功能損害，用藥前3月須嚴密監測肝功能37帕金森病的分期0期 無癥狀1期 單側受累1.5期單側軀干受累2期 雙側受累，無平衡障礙2.5期輕微雙側受累，后拉試驗可恢復3期 輕中度雙側受累，某種姿勢不穩，獨立生活4期 嚴重殘疾，仍可獨自行走或站

15、立5期 無幫助時只能坐輪椅或臥床早期中期Hoehn和Yahr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年晚期38早期帕金森病治療無智能減退65歲1.非麥角類DAs2.MAO-B3.金剛烷胺4.復方左旋多巴COMT5.復方左旋多巴65歲有智能減退首選復方左旋多巴加用DAs加用MAO-BCOMT抑制劑+ 無智能減退65歲1.非麥角類DAs2.MAO-B 或+維生素E3.金剛烷胺 或抗膽堿能藥4.復方左旋多巴COMT5.復方左旋多巴苯海索盡可能不用39中期帕金森病治療癥狀改善不明顯DAsMAO-B金剛烷胺抗膽堿藥物添加左旋多巴低劑量復方左旋多巴癥狀改善不明顯增加左旋多巴劑量添加DAs添加MAO-B添加金剛烷胺添加COMT早期用藥中期用藥40晚期帕金森病治療-運動并發癥餐前1h或餐后1.5h服藥調整蛋白飲食標準片換為控釋片總量不變，減少單劑量，增加次數增加總量，單劑量不變，增加次數劑末現象長半衰期DAsCOMTMAO-B復方左旋多巴開關現象口服DAs或微泵持續輸DAs微泵持續輸注左旋多巴甲酯（乙酯）持續的多巴胺能刺激41晚期帕金森病治療-異動癥同時加用DAs或COMT劑峰異動癥若單用復方左旋多巴減少左旋多巴劑量加用金剛烷胺控釋片改標準片減少每次左旋多巴劑量42晚期帕金森病治療-異動癥雙相異動癥長半衰期的D