1、新型口服抗凝藥品臨床應用1第1頁主要內容抗凝藥品概述傳統口服抗凝藥品新型口服抗凝藥品 （NOAC）NOAC vs 華法林NOAC在肺栓塞患者中應用達比加群利伐沙班阿哌沙班（華法林）2第2頁3抗凝藥品趨勢：單靶點，有效，簡便，安全普通肝素VKA低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑1930s1940s1980s抗凝藥品發(fā)展歷程：抗凝藥品概述第3頁項目注射用抗凝藥品口服抗凝藥品代表藥品低分子肝素磺達肝癸鈉華法林鈉達比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶點II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX當前臨床慣用抗凝藥品抗凝藥品概述第4頁抗凝藥品概述傳統口服抗凝藥品華法

2、林 1954年，美國FDA同意 雙香豆素類口服抗凝藥 抑制維生素在肝臟細胞內合成因子、5第5頁華法林應用，喜憂參半抗凝藥品概述傳統口服抗凝藥品優(yōu)點：有效可被快速逆轉價格廉價缺點：起效慢需規(guī)律監(jiān)測INR食物相互作用藥品相互作用劑量需要調整6第6頁有效性及安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林服用方法簡單不需要頻繁監(jiān)測和劑量調整與藥品、食物之間相互作用較少抗凝藥品概述對新型口服抗凝藥品研發(fā)7第7頁抗凝藥品概述新型口服抗凝藥品 （NOAC）Novel/New Oral Anticoagulant (NOAC)Non-Vitamin K antagonist oral anticoagulantsDirect o

3、ral anticoagulants (DOAC)Husted S, et al. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): No longer new or novel. Thromb Haemost. ;111:7812.8第8頁抗凝藥品概述NOACs 分類及作用機制9分類依據作用靶點可將 NOACs 分為直接凝血酶抑制劑和直接a 因子抑制劑。 其中直接凝血酶抑制劑主要包含希美加群、達比加群酯，直接a 因子抑制劑 主要包含利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。第9頁抗凝藥品概述NOACs 分類及作用機制10作用機制 與華法林作用機制不

4、一樣，NOACs 主要經過抑制“凝血瀑布”中單個凝血因子而影響全身血栓形成過程中 2個主要靶點凝血酶和凝血因子（a），最終到達抑制凝血目標。第10頁抗凝藥品概述NOACs 分類及作用機制11作用機制直接凝血酶抑制劑達比加群酯屬于前體藥品，口服經胃腸吸收后主要在肝臟及血漿中經非特異性酯酶轉化為含有活性代謝產物達比加群，從而可逆性地與凝血酶纖維蛋白特異性位點結合，繼而抑制凝血因子a活性，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，到達阻斷“凝血瀑布”目標。第11頁抗凝藥品概述NOACs 分類及作用機制12作用機制直接a 因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班，含有高度選擇性，主要經過直接抑制凝血因子a 活性中心，從而

5、阻斷“凝血瀑布”內源性和外源性路徑，抑制凝血酶及纖維蛋白形成，最終到達抑制血栓形成目標，發(fā)揮抗凝作用。第12頁抗凝藥品概述NOAC-達比加群酯13達比加群酯由德國勃林格殷格翰企業(yè)研發(fā)，是抗凝領域含有里程碑式意義藥品。由歐洲藥品管理局同意達比加群酯在歐盟 27 個國家上市。達比加群酯被同意上市主要證據為 RE-LY 研究，是一項達比加群酯兩種設盲劑量（110 mg 和 150 mg，均為 2 次 /d）與華法林比較國際多中心、開放性、隨機平行對照研究，共納入 18113 例伴有中至高度卒中及全身性栓塞風險非瓣膜性房顫（NVAF）患者。第13頁抗凝藥品概述NOAC-達比加群酯14結果顯示達比加群酯

6、110mg組、150mg組、華法林組（INR 為 2.03.0）患者主要終點事件發(fā)生率分別為 1.53%、1.11%、1.69%，嚴重出血事件發(fā)生率分別為 2.71%、3.11%、3.36%，出血性卒中發(fā)生率分別為0.12%、0.10%、0.38%，證實達比加群酯可用于非瓣膜性房顫患者卒中及全身血栓栓塞預防。后續(xù)有研究還表明，達比加群酯可有效預防髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后VTE發(fā)生。第14頁抗凝藥品概述NOAC-達比加群酯15-06-06，EMA 同意達比加群酯用于治療和預防深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。-02-22，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）同意達比加群酯在中國上市。-1

7、0-18 ，CFDA 同意達比加群酯用于治療急性 DVT、PE ，以及預防復發(fā)性 DVT、PE 。第15頁抗凝藥品概述NOAC-利伐沙班16 近年來，關于直接a 因子抑制劑研究取得較大進展，當前國外已被同意上市直接a因子抑制劑有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班，國內已被同意上市直接a 因子抑制劑包含利伐沙班、阿哌沙班，均為進口，尚無仿制藥。第16頁抗凝藥品概述NOAC-利伐沙班17 利伐沙班由德國拜耳企業(yè)和美國強生企業(yè)聯合研發(fā)，是首個口服直接a 因子抑制劑。加拿大率先同意利伐沙班上市；隨即EMA 同意利伐沙班在歐盟國家上市并用于預防成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者 VTE。主要證據是利伐

8、沙班治療 VTE 期臨床試驗，其中 EINSTEIN PE 試驗共納入 4832 例急性 PE 患者。 結果顯示利伐沙班組、依諾肝素 + 華法林組患者 VTE 發(fā)生率分別為 2.0%、1.8%（P=0.003），但大出血風險顯著降低（1.1%比 2.2%，P=0.003）；利伐沙班組患者臨床凈收益優(yōu)于依諾肝素 + 華法林組（2.0% 比 7.1%，P0.001）。第17頁抗凝藥品概述NOAC-利伐沙班18 利伐沙班是美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）當前推薦唯一一個可用于預防髖關節(jié)置換術、全膝關節(jié)置換術后VTENOACs。年，FDA 同意利伐沙班用于降低髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術后血栓、DVT 和 PE

9、發(fā)生風險。20，FDA 同意利伐沙班用于治療急性 DVT、PE及預防其復發(fā)。第18頁抗凝藥品概述NOAC-利伐沙班19，CFDA 同意利伐沙班在中國上市并用于成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者 VTE 預防。年， CFDA 同意利伐沙班兩個新適應癥：（1）用于伴有 1個或多個危險原因成人 NVAF 患者，以降低卒中和全身血栓栓塞發(fā)生風險；（2）用于治療 DVT，以及降低急性 DVT 復發(fā)及 PE 發(fā)生風險。20 CFDA 同意利伐沙班用于治療 PE。第19頁抗凝藥品概述NOAC-阿哌沙班20阿哌沙班由美國百時美施貴寶企業(yè)和輝瑞企業(yè)聯合研發(fā)。年 ，歐盟EMA 同意阿哌沙班在歐盟 27國及冰島、挪威

10、上市并用于成人髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期置換術患者 VTE 預防，主要證據是阿哌沙班治療 VTE 期臨床試驗。第20頁抗凝藥品概述NOAC-阿哌沙班21 AMPLIFY 試驗共納入 5395 例急性 VTE 患者，結果顯示阿哌沙班組、依諾肝素 + 華法林組患者治療 6 個月后 VTE及相關死亡發(fā)生率分別為 2.3%、2.7%，阿哌沙班組患者出血終點事件發(fā)生率低于依諾肝素 + 華法林組（4.3% 比 9.7%，P0.001），大出血發(fā)生率亦低于依諾肝素 + 華法林組（0.6% 比 1.8%，P0.001）。第21頁抗凝藥品概述NOAC-阿哌沙班22，FDA 同意阿哌沙班在美國上市并用于降低成人 NVAF

11、 患者卒中及全身血栓栓塞發(fā)生風險、成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者 VTE 預防。 年，CFDA 同意阿哌沙班在中國上市并用于成人擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換術患者 VTE 預防。第22頁抗凝藥品概述NOAC-依度沙班、貝曲沙班23 依度沙班由日本第一三共制藥株式會社研發(fā)。 貝曲沙班由德國默克企業(yè)與美國波托拉制藥企業(yè)聯合研發(fā)。 當前，還未在中國上市。但近年來，NOACs 在最新抗凝指南中地位逐步上升。第23頁隨機、對照、雙盲、國際多中心臨床試驗NOAC vs 華法林4項大型III期臨床試驗24第24頁肺血栓栓塞癥診治與預防指南Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ. A

12、ug 25. pii: ehu298.NOACs是指這類藥品直接抑制某一靶點產生抗凝作用，直接Xa因子抑制劑代表藥品是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。直接凝血酶抑制劑代表藥是達比加群酯。 在肺栓塞患者中臨床應用第25頁肺血栓栓塞癥診治與預防指南Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ. Aug 25. pii: ehu298.在肺栓塞患者中臨床應用第26頁肺血栓栓塞癥診治與預防指南Gregory Y.H. Lip. et al. EurHeartJ. Aug 25. pii: ehu298.1急性PTE，初始抗凝推薦選取LMWH、UFH、磺達肝癸鈉、負荷量利伐沙班或

13、阿哌沙班【2B】。2急性PTE，若選擇華法林長久抗凝，推薦在應用胃腸外抗凝藥品24 h內重合華法林，調整INR目標值為2.0 -3.0，達標后停用胃腸外抗凝【1B】。3急性PTE，若選取利伐沙班或阿哌沙班，在使用早期需給予負荷劑量；若選擇達比加群或者依度沙班，應先給予胃腸外抗凝藥品最少5d【1B】。4. 急性高危PTE患者，首選UFH進行初始抗凝治療，方便于及時轉換到溶栓治療。在肺栓塞患者中臨床應用第27頁在肺栓塞患者中臨床應用NOACs 劑量調整及相關出血處理28 （1）達比加群酯推薦劑量為 150 mg/ 次、2 次 /d，其經腎臟代謝率為 80%，所以長久應用達比加群酯會加重腎臟負擔并造

14、成 t1/2 延長，所以對于年紀 75歲、Ccr 為 3049 ml/min 者達比加群酯劑量應減至 110 mg/ 次，2 次 /d；對于 Ccr 為 1529 ml/min 者，達比加群酯劑量應減至 75 mg/ 次、2 次 /d 以降低出血風險。第28頁在肺栓塞患者中臨床應用NOACs 劑量調整及相關出血處理29 （2）利伐沙班長久服用推薦劑量為 20 mg/ 次、1 次 /d，其經腎臟代謝率為 33%，所以對于年紀 75 歲或 Ccr 為 3049ml/min 者利伐沙班劑量應減至15 mg/ 次、1 次 /d；Ccr29 ml/min 者應慎用利伐沙班。第29頁在肺栓塞患者中臨床應用NOACs 相關出血處理30 NOACs 半衰期( t1/2) 較短，普通停藥 620 h 后其抗凝作用基本消失，所以對于懷疑 NOACs 相關出血者應親密觀察，必要時口服藥用炭以降低吸收。對于NOACs 相關非致命性出血，可采取停藥、局部壓迫止血、內鏡或手術止血