1、锝 99Tc 亞甲基二膦酸鹽注射液在類風濕樞紐炎中的研究希望類風濕樞紐炎(ra)是一種以樞紐病變?yōu)橹鳎〕涕L、易重復爆發(fā)，且致殘率很高的慢性自身免疫性疾病，如今尚無根治的殊效藥物。锝99t亞甲基二膦酸鹽注射液，治療ra獲得了較為滿足的結(jié)果，該藥靶向性強，用藥量少，寧靜性好，調(diào)治人體自身免疫成效、改進ra臨床病癥及修復破骨作用。本文擬就锝99t亞甲基二膦酸鹽注射液治療ra的相干研究希望作一綜述。锝99t亞甲基二膦酸鹽(tehnetiu99tethylenediphsphnate,99t-dp)注射液，商品名云克，是我國自主研制樂成的新藥，其重要身分是锝99t經(jīng)氯化亞錫復原后與亞甲基二膦酸鹽(dp

2、)形成的螯合物。前者能掃除體內(nèi)自由基及免疫復合物，進而調(diào)治機體的免疫成效；后者能按捺前線腺素及組胺等炎性因子的開釋，按捺巨噬細胞產(chǎn)生白介素-1，具有抗炎、抗風濕作用，從而按捺急性炎癥反響。別的,99t-dp還可通過調(diào)治人體自身免疫及調(diào)治骨代謝而發(fā)揮作用。199t-dp的藥代動力學藥動學試驗表白1，99t-dp血漿團結(jié)率約為80，汲取后的藥物約2060被骨構(gòu)造敏捷攝取，骨中達峰時間約為用藥后2h，別的部門能敏捷以原型經(jīng)腎分泌消除，用藥后24h內(nèi)99以上的體內(nèi)存留藥物會合于骨，直接發(fā)揮治療作用，這與通例藥物需保持必然血藥濃度才氣發(fā)揮藥效差異。由于锝99t的半衰期極長而射線的能量很低，可以看作相對不

3、變的同位素，在藥品中是不具有放射性的微量元素，對患者無輻射。當骨損傷時，人體骨骼含有大量的羥基磷灰石結(jié)晶，具有很大的外貌積，可對膦酸化合物舉行化學吸附。當99t-dp進入樞紐腔到達滑膜炎癥部位或非常的骨骼地區(qū)時，即與該處未成熟的膠原團結(jié)或被羥基磷灰石結(jié)晶吸附，如許能較長時間發(fā)揮藥物的物理和化學效應(yīng)，起到治療作用。由于滑膜是半透膜，一樣平常藥物不易到達，而dp具有精良的透膜作用，將锝99t載入樞紐腔，使其能近間隔對病變部位發(fā)揮治療作用。299t-dp在ra中的作用機理類風濕樞紐炎(rheuatidarthritis，ra)是一種累及四周樞紐為主的多體系性炎癥性的自身免疫疾病，臨床表示為受累樞紐疼

4、痛、腫脹、成效落落，病變呈連續(xù)、重復爆發(fā)歷程，隨著病程的希望，致殘率極高，在我國的抱病率為0.32%0.36%，男女比為12。ra患者因體內(nèi)自由基增多引起超氧化物歧化酶體系的紊亂，導致炎癥構(gòu)造損傷的加重，以及類風濕樞紐炎滑膜分泌的金屬卵白酶，可直接粉碎軟骨2。研究3，4，5，6創(chuàng)造99t-dp能顯著低落pge和ha程度2。此中99t-dp能顯著按捺巨噬細胞產(chǎn)生白介素-1(il-1)的程度，按捺前線腺素e的產(chǎn)生和開釋；而dp通過整合金屬離子低落膠原酶對樞紐滑膜構(gòu)造的粉碎作用，99t可通過自身得失電子不竭明晰人體內(nèi)的自由基，庇護超氧化物歧化酶(sd)活力，具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。2.199t-dp

5、低落炎性細胞因子程度。vandenberg等3創(chuàng)造白介素(il)-1和腫瘤壞死因子-(tnf-)是ra炎癥歷程中重要的粉碎性細胞因子。活化的巨噬細胞分泌細胞因子il-1和tnf-，刺激內(nèi)皮細胞增生和內(nèi)皮黏附分子表達，幫助淋巴細胞和巨噬細胞的跨內(nèi)皮遷徙，并促進新生血管形成。別的，tnf-等還能促進纖維細胞樣b型滑膜細胞的增生，進而合成并分泌多種卵白多糖、透明質(zhì)酸、細胞因子和金屬卵白酶等粉碎軟骨的酶5，引起樞紐滑液增多、樞紐腫脹和晨僵等臨床病癥。因此，按捺il-1和tnf-的活性對付操縱ra病情希望至關(guān)緊張。羅卉等4創(chuàng)造，99t-dp顯著減輕型膠原誘導性樞紐炎(ia)大鼠的樞紐炎病癥，延緩樞紐粉碎

6、的希望，同時99t-dp可低落血清炎癥細胞因子il-1的程度，推測這大概是其治療ra的機制之一。顧強榮等5用99t-dp治療大鼠佐劑型樞紐炎，創(chuàng)造大鼠樞紐擺布徑寬度及樞紐炎指數(shù)減小，血清tnf-和il-1程度低落，樞紐核素顯像感愛好區(qū)放射性比(t/nt)減小，構(gòu)造病理查抄滑膜構(gòu)造增生和炎性細胞浸潤程度相對較輕。吳永剛等6展現(xiàn)99t-dp有按捺ra患者外周血單核細胞il-1的分泌及細菌脂多糖(lps)的促分泌作用。2.299t-dp低落促炎細胞因子的機制。絲裂原活化卵白激酶(itgen-ativatedprteinkinases，apk)是細胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸卵白激酶，apk是細胞內(nèi)緊張的

7、信號轉(zhuǎn)導分子。已經(jīng)證著實ra患者的滑膜中存在apk3條激酶途徑的激活7，apk的激活可活化卑劣轉(zhuǎn)錄因子，進一步上調(diào)tnf-、il-1、il-6、il-8等炎癥因子的表達，是ra局部和滿身炎癥連續(xù)存在的緊張機制。扶瓊等8，9創(chuàng)造在ra患者外周血單個核細胞(pb)中，磷酸化p38的表達較正常比較明顯增高，99t-dp能按捺ra患者pbp38激酶的磷酸化，下調(diào)其卑劣炎癥因子il-1和il-6的表達，提示這大概是99t-dp治療ra等自身免疫性疾病的機制之一。2.399t-dp低落類風濕因子(rf)程度。rf是診斷ra和斷定ra病情運動程度、藥物結(jié)果以及預后的一個指標，包羅ig-rf、igg-rf和i

8、ga-rf。研究創(chuàng)造99t-dp可低落非常的rf程度10。2.499t-dp有延和緩修復骨腐蝕的作用。羅卉等4在別離用99t-dp和甲氨蝶呤治療型ia大鼠模子中，99t-dp組軟骨粉碎和骨質(zhì)粉碎評分低于甲氨蝶呤組，表白99t-dp可顯著減輕樞紐炎病癥，延緩ia大鼠病理學的希望，尤其在延緩軟骨和骨質(zhì)的病理學粉碎方面較突出。在已出現(xiàn)多樞紐變形嚴峻成效停滯的晚期ra中，99t-dp還可修復骨質(zhì)和改進樞紐間隙11。2.599t-dp具有按捺骨質(zhì)粉碎因子的作用。骨量的保持不但取決于破骨細胞汲取成效和成骨細胞成效的強弱，還決定于到場骨代謝的生長因子、細胞因子和滿身激素的調(diào)控12。ra的炎癥滑膜構(gòu)造可以大量

9、產(chǎn)生il-l、il-1、il-11和tnf-等細胞因子，促進破骨細胞的天生、進步破骨細胞的活性和/或延伸破骨細胞的存活期。此中，il-1和tnf-在ra局灶性骨腐蝕的發(fā)病機制中尤為緊張。99t-dp治療ra后血清中il-1、tnf-等細胞因子水均勻明顯低落13。浩繁研究創(chuàng)造14，15，16并證明經(jīng)99t-dp治療后，ra患者的晨僵時間、握力、壓痛和腫脹樞紐數(shù)、樞紐壓痛和腫脹指數(shù)、蘇息痛及醫(yī)師對病情的預計等臨床指標均有明顯改進，血沉(esr)、反響卵白(rp)、血小板計數(shù)等炎癥指標顯著落落，血清中il-1、tnf-等細胞因子水均勻明顯低落，提示該制劑大概有操縱樞紐病變希望的作用。2.699t-d

10、p具有按捺基質(zhì)金屬卵白酶(ps)的作用。ps是到場樞紐粉碎的緊張酶類，可落解樞紐中險些全部的緊張身分。此中，p-3是ps中一種緊張的成員，可以對基質(zhì)起普及作用，還到場ps的級聯(lián)激活反響，活化p-1、p-8、p-9。構(gòu)造按捺物-1(tip-1)是特異性的ps活性按捺物，除了能按捺已激活的ps的活性以外，還能制止或延緩酶原型ps變化為激活型ps。正常環(huán)境下，兩者構(gòu)成相對平衡的體系，病理條件下那么表示為兩者的失衡。在ra的發(fā)病機制中，ps受到多個因素的非常調(diào)治而過分表達，到場了血管翳的腐蝕及軟骨和骨質(zhì)的粉碎歷程17。謝艷莉等18研究表白，99t-dp可顯著低落p-3rna表達程度，對tip-1rna

11、表達程度無顯著的影響，減輕p-3與tip-1表達的失衡。顧光等19也創(chuàng)造ra患者經(jīng)99t-dp治療后血清p3程度有顯著落落。399t-dp在ra中研究預測如今ra治療重要是緩解病情藥物。但這類藥物起效時間較慢，不克不及在短時間內(nèi)緩解病癥，但復發(fā)率較高，副作用較大。非甾體類抗炎藥雖在必然程度上減輕樞紐腫痛，但不克不及制止骨樞紐粉碎，激素類藥物可以緩解病癥，但是大概加重骨質(zhì)疏松從而加重病情，慢作用抗風濕藥物有必然療效，但在消化道反響及白細胞和血紅卵白淘汰等副作用，使很多患者不肯擔當其治療。如今固然有抗腫瘤壞死因子如依那昔普、英夫利昔等療效較明白，但因昂揚的代價使很多患者不克不及蒙受。來氟米特相對t

12、x起效較快，但單純應(yīng)用療效不甚滿足。比年來，臨床上運用99t-dp治療ra療效必定，但用藥時間及劑量各有差異20，21，22。如今對其機制的研究還不敷深化。只有深化把握其作用機制后，才氣更好地引導臨床用藥。參考文獻1馮海霞.云克j.中國新藥雜志，2002,11(5):4052azzettii,griglb,baizir,etal.serupper?jlinlabrres,1996,26(4):2452493vandenberg.therlefytkinesandgrthfat

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