1、肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)的診治進(jìn)展（全文）摘要肝移植是治療終末期肝病的最有效方式，但肝移植術(shù)后發(fā)生的膽道狹窄，以及因肝細(xì)胞癌肝移植后腫瘤的復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及長期生存。本文結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展和本中心的臨床實踐，對肝移植術(shù)后的膽道狹窄及肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床提供參考。肝移植已成為治愈終末期肝病的常規(guī)有效方法，隨著移植外科技術(shù)的發(fā)展和對免疫抑制的科學(xué)管理，接受肝移植的患者數(shù)量顯著增加，生存時間大幅延長，但尚存在術(shù)后膽道并發(fā)癥等問題。肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥包括膽道狹窄、膽漏、膽管炎及膽道結(jié)石等，其中膽道狹窄最為常見，占所有膽道并發(fā)癥的。此外，肝細(xì)胞癌（，）

2、是最常見的原發(fā)性肝癌，早期癥狀不明顯，大部分患者就診時已是晚期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會，是全球第四大癌癥相關(guān)死亡原因。中國肝移植注冊中心年統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國肝移植數(shù)量占比達(dá)，遠(yuǎn)高于其他國家。肝移植術(shù)后腫瘤的新發(fā)和復(fù)發(fā)成為影響患者長期生存的桎梏，本文將結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展和本中心的臨床經(jīng)驗，對肝移植術(shù)后的膽道狹窄及肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的治療做一總結(jié)。一、肝移植術(shù)后的膽道狹窄和閉塞肝移植術(shù)后膽道狹窄的病因和分類：膽道系統(tǒng)只接受肝動脈供血，增殖和修復(fù)能力較弱，易受移植過程中冷熱缺血及再灌注損傷的影響。此外膽道吻合技術(shù)、膽瘺和慢性排斥反應(yīng)等也是引發(fā)膽道狹窄的風(fēng)險因素。肝移植術(shù)后約的患者會發(fā)生膽道并發(fā)癥，膽道

3、狹窄發(fā)生率為。大多數(shù)膽道狹窄發(fā)生在肝移植術(shù)后第一年，可分為吻合口狹窄（，）和非吻合口狹窄（，），兩種類型的狹窄在病因、表現(xiàn)、治療和預(yù)后上均有所不同，較發(fā)生率更高，但的表現(xiàn)更為復(fù)雜，治療也比較困難，預(yù)后更差。膽道狹窄的治療進(jìn)展：近年來，肝移植術(shù)后膽道狹窄的治療已被內(nèi)鏡治療所主導(dǎo)。如內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（，）結(jié)合膽道括約肌切開、球囊擴(kuò)張和支架置入，其他補充治療方式還有經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流（，）和手術(shù)治療。目前各中心在支架的類型選擇、使用數(shù)量和放置方式上均有差異。大多數(shù)中心采用的是連續(xù)放置多根塑料支架（，）的方案，即第一次經(jīng)放置支架后，每隔個月更換一次塑料支架以防止支架堵塞和膽管炎癥，通過放置更大或更多的

4、支架直至狹窄解決，這個時間通常為年以上。一項系統(tǒng)綜述研究顯示，使用塑料支架校正年以上的膽道緩解率為，而校正不到年的緩解率為。一項長期隨訪結(jié)果顯示，可以解決的膽道患者，平均內(nèi)鏡治療時間為個月，平均使用塑料支架個，中位隨訪年后僅的患者會出現(xiàn)狹窄復(fù)發(fā)，且均能通過再行內(nèi)鏡成功治療。但標(biāo)準(zhǔn)的需要患者行多次，醫(yī)療費用和接受輻射量均較高，且出現(xiàn)膽道炎癥、出血、胰腺炎和穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險也隨之升高，因此有研究者提出序貫增添支架（，）的方案，即后續(xù)每次行時簡單地添加新的膽管支架，而不是移除和更換所有支架。等在一項對照臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，較傳統(tǒng)的支架更換方案平均光透視時間縮短了，平均手術(shù)時間縮短了，此外，材料和設(shè)備成

5、本也顯著降低，但狹窄緩解率和不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。還有一種方案就是選擇全覆膜自膨脹式金屬支架（，），與相比，具有通暢時間更長、直徑更大、無需再次干預(yù)等優(yōu)點，一般放置時間為個月。一項薈萃分析結(jié)果表明，與相比，的置入成功率（比）和狹窄緩解率（比）均更高，狹窄復(fù)發(fā)率（比）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但一項納入了例患者的隨機(jī)臨床試驗發(fā)現(xiàn)，雖然和的技術(shù)成功率均為，也分別有和的患者實現(xiàn)了狹窄緩解（），但在復(fù)發(fā)率（比；）和不良事件（比；）方面，則更高。綜上，治療時間短、手術(shù)次數(shù)少，但支架遷移率更高，且狹窄復(fù)發(fā)方面并未表現(xiàn)出絕對的優(yōu)勢。隨后，導(dǎo)管內(nèi)和抗遷移應(yīng)用于臨床，導(dǎo)管內(nèi)具有抗遷移腰部，抗遷移則具有近端瓣。

6、兩者在保證與標(biāo)準(zhǔn)相似狹窄緩解率的前提下，遷移率顯著降低。等比較了個和個抗遷移的療效，結(jié)果顯示，抗遷移的遷移率較顯著降低（比），狹窄復(fù)發(fā)率更低（比），而狹窄緩解率則更高（比）。一項回顧性研究對例患者使用了導(dǎo)管內(nèi)，結(jié)果顯示，狹窄緩解率為，僅例發(fā)生遷移。因此推測，抗遷移金屬支架在未來很有可能會取代。值得一提的是，近期研究顯示，可生物降解膽道支架（，）成功應(yīng)用于肝移植后膽道狹窄，其優(yōu)點是低遷移率、高柔韌性、良好的徑向膨脹力，并可在個月內(nèi)完全水解，植入個月后，狹窄通暢率為，。可能是治療肝移植后膽道狹窄的新工具，但仍需更多前瞻性的研究來證實其安全性和有效性。除各種新型支架的研發(fā)和應(yīng)用外，難治性膽道狹窄的治

7、療也出現(xiàn)了許多其他方法。等將切割球囊技術(shù)應(yīng)用于肝移植術(shù)后膽道狹窄，效果良好，且術(shù)后無膽漏等并發(fā)癥發(fā)生。切割球囊即在球囊表面安裝個徑向顯微外科刀片，球囊在擴(kuò)張時可以產(chǎn)生膽道內(nèi)微切口，以減少張力，產(chǎn)生更大的管腔直徑，從而降低殘余狹窄發(fā)生率。有研究表明，球囊擴(kuò)張聯(lián)合支架置入相比單獨球囊擴(kuò)張的效果更佳，。磁壓縮吻合技術(shù)（，）是一種完全性膽道狹窄再通的技術(shù)，通過和在吻合口的兩側(cè)插入強磁體，可以壓縮狹窄，使狹窄處逐漸缺血壞死，重建吻合口。一項系統(tǒng)回顧研究采用治療了例肝移植后膽道狹窄患者，（）實現(xiàn)了再通，提示在某些情況下可作為手術(shù)治療的替代方案，但其安全性和并發(fā)癥仍需大樣本隊列進(jìn)行評估。既往認(rèn)為，行膽腸吻合

8、的肝移植患者出現(xiàn)膽道狹窄時只能行治療，但由于小腸鏡（包括單氣囊小腸鏡、雙氣囊小腸鏡、螺旋管式小腸鏡等）的出現(xiàn)，這一壁壘也被打破。等對例肝移植膽腸吻合后膽管狹窄的患者采用單氣囊小腸鏡治療，（）的患者診斷性插管成功。同樣，等對例肝移植膽腸吻合后膽管狹窄的患者使用雙氣囊小腸鏡行，（）的患者插管成功，順利完成了擴(kuò)張、取石和支架置入。由此可見，小腸內(nèi)鏡應(yīng)用于肝移植膽腸吻合患者的膽管狹窄有很大的前景，但這些技術(shù)尚存在一定的穿孔風(fēng)險和技術(shù)困難，需要更多的臨床試驗驗證。的治療方式與并無太大差異，但治療更加困難。通常是多發(fā)的，可累及肝門膽管和肝內(nèi)膽管。膽泥淤積、膽管鑄型形成和多發(fā)肝內(nèi)膽管狹窄使內(nèi)鏡治療的效果不盡

9、如人意。的內(nèi)鏡治療是對多個可以到達(dá)的狹窄進(jìn)行球囊擴(kuò)張和支架置入，但由于肝門和肝內(nèi)膽管更為狹窄，需要更小的球囊擴(kuò)張和支架，同時由于病變的多發(fā)性，很難處理所有狹窄。支架植入后需要每隔幾個月進(jìn)行更換，并取出膽泥和膽管鑄型。在一項納入例患者的研究中，內(nèi)鏡治療的成功率僅為。對于，內(nèi)鏡治療仍是首選治療方法，可作為再次肝移植的橋接治療。當(dāng)穿刺失敗，即導(dǎo)絲無法穿越狹窄時，會選用進(jìn)行引流。能夠快速緩解癥狀，并且成功率高，狹窄緩解率為，但可能會引起出血、膽汁滲漏和感染等并發(fā)癥。如果肝內(nèi)膽管不擴(kuò)張，超聲引導(dǎo)則會相對困難，血管損傷風(fēng)險也將增高。有時對于肝移植術(shù)后出現(xiàn)的肝內(nèi)膽管結(jié)石或難治性狹窄，和成功率均較低，為此，華

10、中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院提出了采用經(jīng)皮肝穿刺膽管鏡聯(lián)合高頻針刀電切術(shù)解決這種狹窄，經(jīng)皮肝穿后通過保護(hù)鞘構(gòu)建剛性膽道鏡工作通道，隨后用高頻針刀切開狹窄，液電碎石術(shù)粉碎結(jié)石，而后將小結(jié)石直接沖出，這樣便打開了狹窄部位，之后放入引流導(dǎo)管，每個月更換一次導(dǎo)管，直至狹窄解決。對于多次內(nèi)鏡或也難以治愈的膽道狹窄患者，應(yīng)及時手術(shù)以防止膽管炎癥加重甚至移植物功能丟失，目前手術(shù)方式主要包括膽道重建術(shù)和膽腸吻合術(shù)。膽道重建術(shù)即切除肝外局部狹窄膽道，再行膽管膽管重建，等證實了膽道重建術(shù)是安全可行的。等對例內(nèi)鏡或經(jīng)治療失敗的患者進(jìn)行了膽道重建術(shù)，術(shù)后例患者肝功能均恢復(fù)正常，且不需要其他任何形式的膽道干預(yù)。這種術(shù)式主要適用于

11、膽管狹窄范圍較小（）的患者。膽腸吻合術(shù)是一種非常成熟的外科術(shù)式，長期預(yù)后較好。目前國外有研究者采用機(jī)器人行膽腸吻合術(shù)，成功治療了膽道狹窄，且術(shù)后并發(fā)癥少、住院時間短。但由于病例數(shù)量少，技術(shù)難度高，未來仍需進(jìn)一步驗證。膽道閉塞的治療：部分吻合口狹窄患者如未經(jīng)及時治療甚至?xí)M(jìn)展為吻合口閉塞，治療困難，往往需要開腹行膽腸吻合術(shù)或再次肝移植才能解決。如前所述，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于膽道狹窄，效果良好，但對于膽道閉塞的患者，導(dǎo)絲往往難以通過。能將膽汁進(jìn)行體外引流，暫時緩解淤膽癥狀，但并不能從根本上解決膽道閉塞問題。此外，肝移植術(shù)后患者腹腔粘連嚴(yán)重，肝門部吻合口瘢痕也較為致密，開腹手術(shù)異常困難。目前國內(nèi)外多應(yīng)用膽

12、道會師術(shù)（聯(lián)合技術(shù)）治療腹腔鏡膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致的膽總管閉塞、插管失敗或體質(zhì)虛弱不能耐受的膽道疾病患者，。但膽道會師術(shù)用于治療肝移植術(shù)后膽道閉塞國內(nèi)外尚鮮有報道。本中心曾為例肝移植術(shù)后膽道閉塞患者實施了膽道會師術(shù)治療，（）的患者治療成功，會師部位可以是膽道內(nèi)、腸腔內(nèi)或腹腔內(nèi)，經(jīng)球囊擴(kuò)張或?qū)Ч軘U(kuò)張后，予以膽道支架置入或管引流，例患者術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，例會師治療失敗的主要原因是閉塞時間過久、吻合口閉塞距離超過以及雙側(cè)導(dǎo)絲無法到達(dá)同一腔隙。此后，本中心陸續(xù)實施了數(shù)例膽道會師術(shù)治療肝移植術(shù)后膽道閉塞癥，術(shù)中均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，但遠(yuǎn)期效果仍有待進(jìn)一步評估。提示對于肝移植術(shù)后膽道閉塞時間小于個月、閉塞

13、區(qū)不超過的患者，膽道會師術(shù)可作為首選治療，具有快速、微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢，但需要具有豐富經(jīng)驗的移植科、肝膽外科、消化內(nèi)科和介入科醫(yī)師配合實施。二、肝移植術(shù)后腫瘤的新發(fā)和復(fù)發(fā)隨著肝移植患者生存期的延長，腫瘤新發(fā)和復(fù)發(fā)已成為制約肝移植患者長期生存的一大難題。肝移植術(shù)后患者存在免疫抑制，其腫瘤新發(fā)和復(fù)發(fā)的風(fēng)險較正常人群顯著增高，且腫瘤進(jìn)展更快、預(yù)后更差。目前的肝移植患者術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)后的中位生存期僅為個月，超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者移植后復(fù)發(fā)率更高，。多數(shù)患者會在全身多處復(fù)發(fā)腫瘤，且多為肝外復(fù)發(fā)，最常累及肺部、骨、腹部和腎上腺等，僅有的患者復(fù)發(fā)腫瘤會局限于肝臟，。肝移植術(shù)后腫瘤的治療方式與常規(guī)腫瘤的治療

14、類似，但目前對于肝移植術(shù)后這一特殊人群的腫瘤治療尚無公認(rèn)的指南，多需采用個體化的綜合治療模式。局部治療：主要包括手術(shù)治療、射頻消融和肝動脈化療栓塞術(shù)。（）手術(shù)治療：對于早期發(fā)現(xiàn)的孤立性肝內(nèi)或肝外復(fù)發(fā)腫瘤，手術(shù)切除應(yīng)被視為一線療法，手術(shù)切除與非手術(shù)治療患者間生存率的差異是沒有爭議的。在一項包含例肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的回顧性研究中，接受手術(shù)治療的患者中位生存期（個月）顯著高于非手術(shù)治療患者（個月）及最佳支持治療患者（個月）。年加州大學(xué)報道了例肝移植后復(fù)發(fā)僅限于肝臟患者的臨床資料，其中例接受了手術(shù)治療，其生存期接近于沒有復(fù)發(fā)的患者。由于肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)大多不局限于一處，因此建議在首次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后，短暫監(jiān)

15、測腫瘤病灶，完善胸部、骨骼和腹部等在內(nèi)的檢查，以排除其他部位的病灶，然后再行手術(shù)治療。本中心曾先后為例肝移植術(shù)后年新發(fā)壺腹周圍癌的患者和例肝移植術(shù)后年膽總管下段轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者成功實施了根治性胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后例均無明顯并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后半年內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)征象，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚待評估。（）射頻消融：射頻消融是一種安全有效的局部治療方法，具有侵襲性小、并發(fā)癥少、能最大限度保存正常肝實質(zhì)等優(yōu)點。對于因肝儲備功能差、嚴(yán)重術(shù)后粘連或大量腹水而不利于手術(shù)切除的患者，射頻消融提供了另一種選擇。等回顧性分析了例肝移植術(shù)后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)接受射頻消融治療的患者，其、和年總生存率分別為、和，技術(shù)成功率達(dá)，輕微并發(fā)癥發(fā)生率

16、為，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。等在對例肝移植后肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤患者使用射頻消融治療后，也證明射頻消融是一種安全有效的治療方法。最近，不可逆電穿孔技術(shù)（，）作為一種非熱消融技術(shù)也成功地被應(yīng)用于肝移植術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的治療。對膽道系統(tǒng)及血管熱損傷風(fēng)險小，且可降低消融部位發(fā)生膿腫的風(fēng)險，但作為新技術(shù)，其安全性和有效性仍需更多的研究來進(jìn)行評估。（）肝動脈化療栓塞術(shù)：肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)為多中心或因為腫瘤位置無法行手術(shù)切除或消融的患者，經(jīng)導(dǎo)管（肝）動脈栓塞化療（，）可作為優(yōu)先考慮的治療方式。應(yīng)用治療后，患者有較高的緩解率，生存期也能顯著延長。等對例肝移植后復(fù)發(fā)患者使用治療，的患者完全或部分緩解，反復(fù)治療后、年生存率分別為、

17、和。等對例肝移植后無法切除的復(fù)發(fā)患者采用治療，半數(shù)以上的患者部分緩解，且沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的并發(fā)癥。系統(tǒng)性治療：主要包括全身化療、靶向治療和免疫治療。（）全身化療：對于肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，化療作用的研究相對有限。有研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律性使用低劑量卡培他濱不間斷用藥與最佳支持治療相比，患者復(fù)發(fā)后生存期顯著改善（比個月）。此外有研究報道，大多數(shù)姑息性化療患者表現(xiàn)出輕度和可控的毒性，依從性好，的患者在化療后出現(xiàn)或級血液毒性，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡。可見姑息性全身化療用于肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)是可行的。（）靶向治療：肝癌對化療的低應(yīng)答率推動了靶向藥物在肝癌中的應(yīng)用，目前多種靶向藥物（如索拉菲尼、侖伐替尼和瑞戈非尼等）已

18、經(jīng)成熟地應(yīng)用于肝癌的治療。但對于肝移植后復(fù)發(fā)患者的靶向藥物研究多限于索拉菲尼。意大利的一項病例對照研究表明，采用索拉菲尼治療者與采用最佳支持治療者相比，中位復(fù)發(fā)時間顯著延長（比個月）。同樣，等研究也證明了索拉菲尼治療肝移植后復(fù)發(fā)的可行性。但索拉菲尼的耐受性問題需要特別注意，部分患者需要減少劑量，因為部分患者會因出現(xiàn)無法忍受的不良反應(yīng)而停藥，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、手足皮膚反應(yīng)、高血壓和疲勞。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（，）能通過促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子過表達(dá)來刺激腫瘤的生長和發(fā)展，有研究證實肝移植術(shù)后早期接觸越多，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（，）抑制劑在體外實驗中可表現(xiàn)出肝癌抑制功能，等發(fā)現(xiàn)

19、，以使用抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制治療組相比于組，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低。目前索拉菲尼與抑制劑的聯(lián)合治療受到極大關(guān)注，許多小型研究表明索拉菲尼與抑制劑聯(lián)用對患者生存有益，但仍需更大隊列的前瞻性研究來探究，。（）免疫治療：目前免疫檢查點抑制劑（，）已廣泛應(yīng)用于多種實體腫瘤的治療，并取得了不錯的療效。既往認(rèn)為，會通過激活腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞加強免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，但同時也會增加器官移植患者排斥反應(yīng)的風(fēng)險，因此認(rèn)為不適用于此類患者的治療，導(dǎo)致相關(guān)治療經(jīng)驗較少。早期有使用程序性死亡蛋白（，）單抗治療實體器官移植術(shù)后腫瘤的報道，最后都發(fā)生了嚴(yán)重的急性排斥反應(yīng)，。等的一項薈萃分析顯示，例實體器官

20、移植受者在接受治療后，共（）的患者發(fā)生了排斥反應(yīng)，其中肝移植受者發(fā)生率為（），低于腎移植受者的（），但肝移植受者繼發(fā)于移植排斥的死亡率（）顯著高于腎移植（）和心臟移植受者（），而移植排斥反應(yīng)的發(fā)生和的種類沒有明顯關(guān)系。等的系統(tǒng)研究顯示，例實體器官移植術(shù)后患者使用了不同的治療，總體排斥反應(yīng)發(fā)生率為，其中肝移植患者排斥反應(yīng)發(fā)生率為（）。等報道了一例肝癌肝移植患者在接受納武利尤單抗治療后出現(xiàn)了嚴(yán)重的急性細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)，最終導(dǎo)致移植物功能丟失。等報道了一例歲女性肝癌患者在接受原位肝移植年后腫瘤復(fù)發(fā)，由于副作用和腫瘤進(jìn)展中斷了索拉菲尼治療，并隨后使用納武利尤單抗治療，一周后患者就出現(xiàn)了進(jìn)展性肝功能障礙

21、，肝活檢提示嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，肝功能持續(xù)下降致嚴(yán)重凝血障礙，最后死于顱內(nèi)出血。以上病例報道和薈萃分析說明，應(yīng)用于移植后患者有極大的風(fēng)險，易誘發(fā)器官排斥反應(yīng)。此后，應(yīng)用治療肝移植術(shù)后患者多見于多線治療失敗后的嘗試性治療。一項納入了例器官移植后腫瘤復(fù)發(fā)并接受治療患者的薈萃分析顯示，（）為疾病穩(wěn)定狀態(tài)，（）取得治療反應(yīng)，值得一提的是，最終有的患者在研究終點存活且并未出現(xiàn)排斥反應(yīng)及腫瘤進(jìn)展，證明移植患者并不是使用的絕對禁忌。等報道了一例肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者，在經(jīng)過個月納武利尤單抗治療后，患者肝內(nèi)原發(fā)病灶及骨轉(zhuǎn)移逐漸消失，治療持續(xù)年后并未見排斥反應(yīng)和腫瘤復(fù)發(fā)。同樣，有學(xué)者也報道了一例老年女性在肝移植年后出現(xiàn)肝臟、門靜脈周圍淋巴結(jié)、肺部病變，在使用伊匹木單抗