1、韋格納肉芽腫診斷治療指南1概述 韋格納肉芽腫（Wegeners granulomatosis，WG）是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎癥為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，韋格納肉芽腫通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。臨床常表現為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關節、眼、皮膚，亦可侵及眼、心臟、神經系統及耳等。2 無腎臟受累者被稱為局限性韋格納肉芽腫。該病男性略多于女性，從兒童到老年人均可發病，最近報道的年齡范圍在5 - 91歲之間發病，但中年人

2、多發，4050歲是本病的高發年齡，平均年齡為41歲。各人種均可發病，根據美國Gary S. Hoffma的研究，韋格納肉芽腫的發病率為每30 000-50 000人中有一人發病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。我國發病情況尚無統計資料。未經治療的韋格納肉芽腫病死率可高達90%以上，經激素和免疫抑制劑治療后，韋格納肉芽腫的預后明顯改善。盡管該病有類似炎性過程，但尚無獨立的致病因素，病因至今不明。3臨床表現 韋格納肉芽腫臨床表現多樣，可累及多系統。典型的韋格納肉芽腫有三聯征：上呼吸道、肺和腎病變。41 一般癥狀 可以起病緩慢，持續一段時間，也可表現為快速進展性發病。病初癥狀

3、包括發熱、疲勞、抑郁、納差、體重下降、關節痛、盜汗、尿色改變和虛弱，其中發熱最常見。發熱有時是由鼻竇的細菌感染引起。52 上呼吸道癥狀:大部分患者以上呼吸道病變為首發癥狀。通常表現是持續性流涕，而且不斷加重。流涕可來源于鼻竇的分泌，并導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結痂，鼻出血，唾液中帶血絲。鼻竇炎可以較輕，嚴重者鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現鞍鼻。（圖2，3）咽鼓管的阻塞能引發中耳炎，導致聽力喪失，而后者常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現聲音嘶啞及呼吸喘鳴。63 下呼吸道癥狀:肺部受累是韋格納肉芽腫基本特征之一，約50%的患者在起病時即有肺部表現，總計80%以上的患者將在整

4、個病程中出現肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀。大量肺泡性出血較少見，但一旦出現，則可發生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內陰影，可缺乏臨床癥狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因為支氣管內膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能檢測時可出現阻塞性通氣功能障礙，另有30% 40%的患者可出現限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。74 腎臟損害:大部分病例有腎臟病變，出現蛋白尿，紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征，終可導致腎功能衰竭，是韋格納肉芽腫的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型韋格納肉芽腫，應警惕部分患者在起病時無腎臟

5、病變，但隨病情進展可逐漸發展至腎小球腎炎。85 眼受累:眼受累的最高比例可至50%以上，其中約15%的患者為首發癥狀。韋格納肉芽腫可累及眼的任何區域，表現為眼球突出、視神經及眼肌損傷、結膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、視力障礙等。96 皮膚黏膜: 多數患者有皮膚黏膜損傷，表現為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點（斑）、丘疹、皮下結節、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見。107 神經系統:很少有韋格納肉芽腫患者以神經系統病變為首發癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現神經系統病變。以外周神經病變最常見，多發性單神經炎是主要的病變類型，臨床表現為對稱性的末

6、梢神經病變。肌電圖以及神經傳導檢查有助于外周神經病變的診斷。118. 關節病變:關節病變在韋格納肉芽腫中較為常見，約30%的患者發病時有關節病變，全部病程中可有約70%的患者關節受累。多數表現為關節疼痛以及肌痛，1/3的患者可出現對稱性、非對稱性以及游走性關節炎（可為單關節、寡關節或多關節的腫脹和疼痛）。129. 其他: 韋格納肉芽腫也可累及心臟而出現心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現腹痛、腹瀉及出血；尸檢時可發現脾臟受損（包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成）。泌尿生殖系統系統（不包括腎臟），如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見。13診斷要點韋格納肉芽腫的診斷時間平均為5 - 15個月。國外資料報

7、道其中40%的診斷是在不到三個月的時間里得出的，10%可長達5 - 15年才被診斷。為了達到最有效的治療，韋格納肉芽腫早期診斷至關重要。無癥狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管內膜及腎臟活檢是診斷的重要依據，病理顯示肺小血管壁有中性粒細胞及單個核細胞浸潤，可見巨細胞，多形核巨細胞肉芽。可破壞肺組織，形成空洞。腎病理為局灶性、節段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白及補體沉積。當診斷困難時，有必要進行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據。目前韋格納肉芽腫的診斷標準采用1990年美國風濕病學會（ACR）分類標準（見表）：1419

8、90年美國風濕病學會 (ACR)韋格納肉芽腫分類標準:1鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物.2胸片異常胸片示結節、固定浸潤病灶或空洞.3尿沉渣異常鏡下血尿（RBC5/高倍視野）或出現紅細胞管型.154病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區域有中性粒細胞浸潤形成肉芽腫性炎變. 符合2條或2條以上時可診斷為韋格納肉芽腫，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。韋格納肉芽腫在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應反復進行活組織檢查：不明原因的發熱伴有呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經檢查有黏膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔黏膜有潰瘍、

9、壞死或肉芽腫；肺內有可變性結節狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結節、壞死和潰瘍等。16鑒別診斷韋格納肉芽腫主要與以下幾種疾病鑒別：1 顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis, MPA)：目前認為顯微鏡下多血管炎為一獨立的系統性血管炎。是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細血管的小靜脈。常表現為壞死性腎小球腎炎和肺毛細血管炎。累及腎臟時出現蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性是MPA的重要診斷依據，60-80%為髓過氧化物酶（MPO）-ANCA陽性，在熒光檢測法示核周型（p-ANCA）陽性，

10、胸部X線檢查在早期可發現無特征性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影，中晚期可出現肺間質纖維化。172 變應性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss Syndrome)：有重度哮喘；肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈炎及壞死性肉芽腫；周圍血嗜酸性粒細胞增高。韋格納肉芽腫與CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道潰瘍，胸片示肺內有破壞性病變如結節、空洞形成，而在CSS則不多見。韋格納肉芽腫病灶中很少有嗜酸性粒細胞浸潤，周圍血嗜酸性粒細胞增高不明顯，也無哮喘發作。183 淋巴瘤樣肉芽腫病(Lymphomatoid granulomatosis)：是多形細胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤細胞為小

11、淋巴細胞、漿細胞、組織細胞及非典型淋巴細胞，病變主要累及肺、皮膚、神經系統及腎間質，但不侵犯上呼吸道。194 肺出血-腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急進性腎小球腎炎為特征的綜合征，抗腎小球基底膜抗體陽性，由此引致的彌漫性肺泡出血及腎小球腎炎綜合癥，以發熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出表現，但一般無其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病變，腎病理可見基底膜有免疫復合物沉積。5 復發性多軟骨炎：復發性多軟骨炎是以軟骨受累為主要表現，臨床表現也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄，但該病一般均有耳廓受累，而無鼻竇受累，實驗室檢查ANCA陰性，活動期抗型膠原抗體陽性。20治療

12、 治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發。循證醫學 (EBM) 顯示糖皮質激素加環磷酰胺 (CYC) 聯合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統疾病的患者，應作為首選治療方案。目前認為未經治療的韋格納肉芽腫患者的預后很差，90%以上的患者在兩年內死亡，死因通常是呼吸衰竭或和腎功能衰竭。211、糖皮質激素：活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mg/kg/d。用46周，病情緩解后減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經系統血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松龍1.0 g/d，連續 3天，第4天改口服潑尼松1.01.5mg/kg/d

13、，然后根據病情逐漸減量。22 2、免疫抑制劑（1）環磷酰胺: 通常給予口服CYC1 - 3 mg/kg/d，也可用CYC 200mg，隔日一次。對病情平穩的患者可用1mg/kg/d維持。對嚴重病例給予CYC 1.0g沖擊治療，每3 4周一次，同時給予每天口服CYC100mg。CYC是治療本病的基本藥物，可使用一年或數年，撤藥后患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應，如骨髓抑制、繼發感染等。循證醫學顯示，CYC能顯著地改善韋格納肉芽腫患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。23（2） 硫唑嘌呤：為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代CYC。一般用量為22.5mg/kg/d

14、，總量不超過200 mg/d。，但需根據病情及個體差異而定，用藥期間應監測不良反應。如CYC不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。24（3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量為10 25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如CYC不能控制可合并使用之。（4） 環孢霉素：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞的激活。優點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 5mg/kg/d。（5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d，分2 3次口服，維持6 9月。25（6） 丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）與補體和細胞因子網

15、絡相互作用，提供抗獨特型（anti-idiotypic）抗體作用于T、B細胞。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及中和循環性抗體的作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 400mg/kg/d，連用5 7天。263、其他治療（1）復方新諾明片：對于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和CYC控制病情者，可選用復方新諾明片進行抗感染治療( 2 6片/日)，認為有良好療效，能預防復發，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應注意預防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎，約6%的韋格納肉芽腫患者在免疫抑制治療的過程出現卡氏肺囊蟲肺炎，并可成為韋格納肉芽腫的死亡原因。27（2）生物制劑：對潑尼松和CYC治療無效的患者也可試用TNF-受體阻滯劑(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)。（3）血漿置換：對活動期或危重病例，血漿置換治療可作為臨時性治療。但仍需與激素及其他免疫抑制劑合用。（4）急性期患者如出現腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復足夠的功能。284. 對于聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。29預后 韋格納肉芽腫通過用藥尤其是糖皮質激素加CYC聯合治療和嚴密的隨診，能誘導和維持長期的緩解。近年來，韋格納肉芽腫的早期診斷和及時治療，提高了治療效果。過去，未經治療的韋格納肉芽腫平均生存期是5個月