1、抗硬化藥第1頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）主要表現:受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。第2頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第一節 調血脂藥血脂：膽固醇 (cholesterol,Ch) 三酰甘油 (triglyceride,TG) 磷脂 (phospholipid, PL) 游離脂肪酸 (free fatty acid,FFC) 游離膽固醇（FC）總膽固醇（TC） 膽固醇酯（

2、CE） 血脂與載脂蛋白(apoprotein,apo)結合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。第3頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三脂蛋白分類（根據超速離心及電泳分離而分）乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）第4頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三原發性高脂蛋白血癥和治療藥物類型升高的脂蛋白ChTGAS危險治療藥物abCMLDLLDL+ VLDLIDLVLDLCM + VLDL+高度高度中度中度無HMG-CoA還原酶抑制劑樹脂 苯氧酸類，HMG-CoA還原酶抑制劑，煙

3、酸苯氧酸類苯氧酸類（魚油）無（魚油）Ch：Cholesterol；TG：triglyceride；+：濃度增加；：無變化第5頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三促進動脈硬化因素TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoBHDL、apoA調血脂藥的作用：1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB2HDL、apoA第6頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三一、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑)（二）膽汁酸結合樹脂（三）酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶抑制藥藥物：洛伐他汀（Lovastatin） 辛伐他汀（simvastatin

4、） 普伐他汀（pravastatin）第7頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三藥理作用：調血脂作用降低LDL-C、TC、TG輕度升高HDL第8頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三HMG-CoA還原酶膽固醇LDL受體表達血中LDL，IDLapoB-100VLDL合成MVAHMG-CoA作用機制：洛伐他汀等第9頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三非調血脂作用：改善血管內皮功能抑制VSMCs增殖和遷移減少動脈管壁巨噬細胞和泡沫細胞的形成降低血漿C反應蛋白抑制單核細胞-巨噬細胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集，提高纖溶活性第10頁，共38

5、頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三洛伐他汀效果：1080mg/日，4周 TC30.0%，LDL-C37.9% TG 20.1%，HDL-C3.0%應用：首選：原發性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、a、b、型高脂蛋白血癥、糖尿病性、腎性高脂血癥。第11頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Adverse reactions一般耐受良好,無嚴重不良反應。胃腸反應，肌痛、頭痛、無力，皮膚潮紅2%肝或腎功能異常，不嚴重。老人適當減量。孕婦、哺乳婦、肝及腎功能異常者禁用。與氯貝丁酯類、煙酸或環孢素A合用，易引起急性腎功能衰竭及骨骼肌溶解癥。第12頁，共38頁，2

6、022年，5月20日，13點43分，星期三（二）膽汁酸結合樹脂藥物：考來烯胺 (Cholestyramine，消膽胺 ) 考來替泊 (Colostipol，降膽寧)Pharmacological actions：1降低血漿TC、LDL-C 2不影響血漿HDLMechanism of action：在腸道與膽汁酸結合 （1.6g考來烯胺結合100mg膽鹽）膽汁酸吸收減少阻滯膽汁酸在腸道的重吸收肝Ch轉化為膽汁酸肝細胞表面LDL受體活性增強LDL-Ch進入細胞，降低血中TG，LDL-Ch繼發性激活HMG-CoA還原酶第13頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三機制第14頁，共3

7、8頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Clinical uses用于a型高脂血癥（LDL、CE）3806名男性，追蹤7.4年，24g/日TC及LDL-C分別13.4%及20.3%非致死性心肌梗塞19%結論：TC1%，冠心病危險2%第15頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三不良反應1惡心、腹脹、便秘（2周后大都消失）。2脂溶性Vit缺乏（長期用）。3妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類吸收（用藥前1h或4h后服）。第16頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三(三)酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制藥甲亞油酰胺(melinamide)抑制AC

8、AT,降低血漿及組織的Ch。阻滯細胞內Ch向CE轉化，減少外源性Ch吸收，阻滯Ch在肝形成VLDL，阻滯外周組織CE蓄積和泡沫細胞形成。適用于型高脂蛋白血癥。第17頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三二、主要降低TG及VLDL的藥物（一）貝特類氯貝丁酯（Chlofibrate，安妥明）吉非貝齊（Gemfibrozil）非諾貝特（Fenofibrate）苯扎貝特（Bezafibrate）第18頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Pharmacological actions1. 降低血漿VLDL與TG：TG5055%，VLDL相應（用藥34周）2. 輕

9、度TC及LDL：LDC 10%3. HDL：1520%4. 抗血小板聚集、抗凝血、血漿粘度、纖溶酶活性第19頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Mechanism of action1.肝合成與分泌TG、VLDL；2.脂蛋白脂酶活性，促進CM、VLDL分解；3.HDL合成，減慢HDL清除；4. 清除LDL顆粒。第20頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Clinical uses治療a、型（TG、VLDL、IDL為主）高脂血癥。有報導12周TG、TC及HDL-C分別為53%、19.4%、26.8%。不良反應較輕。胃腸反應，食欲不振，惡心、腹脹等；其次為

10、乏力、頭痛、皮疹、陽痿、脫發、視物模糊、血象異常。偶見肌痛，尿素氮、轉氨酶升高。第21頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三（二）煙酸（Nicotinic Acid）藥理作用： 1主要血漿TG、VLDL：2050%（14天） 2長期用藥膽固醇：57天 HDL-C機制： 1脂肪酶活性脂肪組織分解血游離脂肪酸肝合成三酰甘油 2膽固醇從腸道排出 3細胞PGI2、TXA2抑血小板聚集、舒張血管第22頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三Uses、 、 型高脂血癥長期應用能冠心病發作次數、死亡率不良反應：皮膚潮紅、瘙癢等:由PGs介導，Aspirin可胃腸癥狀大劑

11、量：血糖、尿酸、肝功能異常第23頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三三、降低LP(a)的藥物LP(a)的作用：LP(a)與纖溶酶原相似，抑制纖溶酶原活化，促進血栓形成；LP(a)促進單核細胞向內皮黏附，參與泡沫細胞的形成。可降低LP(a)的藥物：煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素等。第24頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第二節 抗氧化劑 血管內皮損傷 氧自由基 促A粥樣硬化 對LDL進行氧化修飾抗氧化劑：普羅布考、 VitC、VitE普羅布考（Probucol，丙丁酚）ox-LDL:損傷血管內皮阻滯內皮下單核細胞轉化的巨噬細胞返回

12、血流巨噬細胞攝取ox-LDL轉化為泡沫細胞促進VSMCs增值和遷移泡沫細胞脂質積累形成斑塊導致血小板聚集，血栓形成第25頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三藥理作用1血脂、TC25%、LDL-C1015%、 HDL-C30%2抗A粥樣硬化作用：A.阻滯A粥樣硬化： 先天性高脂血癥兔實驗： 從2月齡開始用藥1.5年處死 主A粥樣硬化復蓋率：用藥23.0，對照87.7B促A粥樣硬化消退： 從8月齡開始用藥，經6個月后處死 用藥38.1，對照82.7第26頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三普羅布考與脂蛋白結合，阻滯細胞氧自由基對LDL進行的氧化修飾第27

13、頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三應 用 家族性高膽固醇血癥、非家族高膽固醇血癥、及糖尿病、腎病所致高膽固醇血癥。有報告稱：促A粥樣硬化消退，使冠心病發病率。第28頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三不良反應胃腸反應：10%；偶見嗜酸球、感覺異常、血管神經性水腫；偶見QT延長、對心肌損傷、心室自律性者禁用。不宜與能延長QT的洋地黃、奎尼丁、索他洛爾、紅霉素等合用。第29頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第三節 多烯脂肪酸類(polyenoic fatty acids)也稱多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fat

14、ty acids, PUFAs)有2個或2個以上不飽和鍵結構的脂肪酸，根據第一個不飽和鍵位置不同，可分 n-3、n-6二大類。(一)n-3類藥物：二十碳五烯酸 （EPA） 二十二碳六烯酸（DHA） （海藻、海魚、貝殼類）第30頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三調血脂作用：降低TG、VLDL-TG，升高HDL，apoA/apoA非調血脂作用：改善血液流變學 取代AA行程TXA3，減弱TXA2的作用，合成的PGI3仍有PGI2的作用，抑制血小板聚集，擴張血管。抑制血管平滑肌細胞的增殖，預防再狹窄 本類藥抑制血小板衍生生長因子和血小板活化因子的產生，因而抑制血管重構。紅細胞上

15、EPA和DHA含量增多，增加紅細胞的變形性，改善微循環。增加斑塊中的EPA和DHA含量，可減輕斑塊的炎癥反應，穩定斑塊，使斑塊不易發生自發性破裂，從而減少患者非致死性和致死性心血管事件的發生。第31頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第32頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第33頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三臨床應用n-3PUFAs（包括魚油及純EPA、DHA）作為防治心血管藥物受到普遍重視與接受。患者有TG、高血壓與糖尿病更適宜。不良反應：少可致出血時間。第34頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三

16、(二)n-6類n-6類：亞油酸、-亞麻酸（含18個C原子）存于：玉米油、葵花子油、紅花油、亞麻子油等植物油中。成藥：脈通、益壽寧、月見草油(亞油酸70%，亞麻酸6%9%)。療效：防治動脈硬化，但作用較弱。第35頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三第四節粘多糖和多糖類保護動脈內皮細胞，對防止動脈粥樣硬化有重要意義第36頁，共38頁，2022年，5月20日，13點43分，星期三硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）藥物：肝素（Heparin）硫酸軟骨素A（Chondroitin Sulfate A）硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用：籍其帶大量陰電荷結合于血管內皮表面，防止WBC、血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌細胞增生。降低TC、LDL、TG、VLDL