1、化療致骨髓抑制的分級和處理化療致骨髓抑制的分級和處理一、定義骨髓 抑制是指骨髓中的 血細胞 前體的活性下降。血流里的紅細胞和 白細胞 都源于骨髓中的干細胞。血流里的血細胞壽命短，常常需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的干細胞必須快速分裂。化學治療Chemotherapy）和放射治療 （radiation ）、以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受抑。骨髓抑制 是多數化療藥的常見毒性反應。化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一， 骨髓抑制是其主要的副作用。 骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果， 而且可能導致并發癥而危及患者生命。一些惡性腫

2、瘤患者或許不會很快死于疾病本身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時發現骨髓抑制并給予相應處理是化療的重要環節。二、診斷與鑒別診斷骨髓抑制通常發生在化療后。 因粒細胞平均生存時間最短，約為 6-8 小時，因此骨髓抑制常最先表現為白細胞下降 ;血小板平均生存時間約為 5-7 天，其下降出現較晚較輕 ;而紅細胞平均生存時間為 120 天，受化療影響較小，下降通常不明顯。多數化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后 1-3 周，約持續 2-4 周逐漸恢復，并以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數量來判斷是否發生了骨髓抑制

3、。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分度采用的是世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準（表 1）。以前對紅系抑制的關注較少，原因在于貧血的處理相對簡單而且見效迅速， 輸血或輸入濃縮紅細胞均可。 但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧導致一般狀況差， 而且還可能降低放療或化療的效果。 對粒系抑制而言， 中性粒細胞絕對值比白細胞總數更為重要。 注意兩個關鍵節點：一是中性粒細胞絕對值低于 1109/L，二是血小板計數低于 50109/L 。它們分別是 3 度粒細胞減少和 3 度血小板減少的臨界點， 是容易出現并發癥的信號，也是需要給予干預的指征。表 1 化療后骨髓抑制的分度01234血紅蛋白

4、（ g/L ）110109-9594-8079-6565白細胞（ 109/L ） 4.03.9-3.02.9-2.01.9-1.01.0粒細胞（ 109/L ） 2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.50.5血小板（ 109/L ） 10099-7574-5049-2525一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥 10-14 日達到最低點，在低水平維持 23 天后緩慢回升，至第 2128 天恢復正常，呈 U 型。血小板降低比粒細胞降低出現稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速回升，呈 V 型。紅細胞下降出現的時間更晚。化療后骨髓抑制的規律具有

5、以下意義：（ 1）它限定化療療程的間隔時間。 理論上，化療應該在最短時間內施以最強劑量， 以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是 34 周進行一次；（ 2）涉及對 2 度骨髓抑制的處理。 對于 3 度和 4 度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對于 2 度骨髓抑制，何時必須干預， 何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規律，有助于決策（后述）；（ 3）有助于及早發現骨髓抑制。 根據化療后骨髓抑制的規律后，能及早發現這一問題并行相應處理。化療后每兩天檢查一次血常規即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的

6、細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快， 這是化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎。 可以認為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用， 差別僅在于程度而已。 在常用化療藥物中，烷化劑（環磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（ VP16）的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中， 卡鉑的腎臟毒性小于順鉑， 但其骨髓抑制的作用強于后者。 紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應和周圍神經炎， 骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作用較強。 拓泊替康的骨髓抑制作用很強， 曾與卡鉑聯合用于大劑量化療加外周血造血干細胞移植時骨髓動員前的

7、抑制藥物。 下列 “順口溜 ” 或許有助記憶： 順鉑稍弱卡鉑強， 鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關于輸入濃縮紅細胞 4：輸入濃縮紅細胞的優點是能迅速提高貧血患者的攜氧能力， 缺點是存在輸血相關的風險。當血紅蛋白達到 7080g/L 時，絕大多數患者的攜氧能力正常。 對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血紅蛋白為 70g/L，每單位濃縮紅細胞可增加 10g/L 的血紅蛋白。關于重組人促紅細胞生成素（促紅素， EPO ）的應用： EPO 是由肝臟和腎臟合成的激素，能調節紅細胞的生成。 很多化療藥物都不同程度地影響腎功能（尤其是鉑

8、類藥物），從而引起促紅素分泌減少。 因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或對輸血相關風險顧慮過多的患者。用法為促紅素 150u/kg 皮下注射，每周三次。使用的同時應該補充鐵劑和維生素 B12 、葉酸等。當血紅蛋白高于 80g/L 或紅細胞壓積大于 40% 后應停藥。副作用少見。四、化療后感染的預防及粒細胞減少的處理關于抗生素的使用： （1）何時用？一般認為，對于粒細胞減少伴有發熱的患者，均使用抗生素；對于 4 度骨髓抑制的患者，無論有無發熱，均必須預防性使用抗生素。（ 2）用什么？理論上抗生素的使用應該以藥敏為依據， 但實際工作中很難實現， 故多為經驗性用藥。 通常用廣譜抗生素，特別是需

9、要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。（ 3）何時停？如果患者有發熱，應在發熱消退至少 48 小時后停；如果患者為 4 度粒細胞減少但無發熱， 待粒細胞上升至正常后可停用。關于重組人粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 的應用： G-CSF 的人工合成被認為是惡性腫瘤化療的重要里程碑， 如何使用好這一類藥物對于保障化療的進行非常重要。（ 1）何時用？對于 3 和 4 度粒細胞減少，必須使用。對于 I 度粒細胞減少，原則上不用；對于2 度粒細胞減少，是否應用基于兩點： 查歷史，即檢查患者是否有3 度以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現狀，即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療

10、后很快出現2 度骨髓抑制（兩周以內），尤其是患者有 3 度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現2 度粒細胞減少，而此前又沒有3 度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。 （2）如何用？A.治療性： 57ug/kg/d，如果按體重平均50kg 計算，一般用 300ug/d；主要用于 34 度粒細胞減少； B. 預防性： 3-5ug/kg/d，一般用 150ug/d，主要用于此前有過4 度骨髓抑制歷史的患者， 或者為了保障短療程高密度化療 （如周療）的進行。通常自化療結束后48 小時開始使用。 C “對付性”：如前所述，對于I 度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將

11、化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規避風險， 有時也使用 G-CSF 150ug12 天。一般不提倡這種用法。（3）何時停？對于治療性使用， 應在中性粒細胞絕對值連續兩次大于 10*109/L 后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療， 兩次中性粒細胞絕對值大于上述標準比較困難，故當白細胞總數兩次超過10109/L 亦可考慮停藥。對于預防性使用，應在下次化療前 48 小時停用。五、化療后血小板減少的處理關于血小板減少患者的護理：對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。 應注意以下問題：1）減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；2）避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮咳；3）減少粘膜損傷的機會：進軟食，

12、禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替。 （4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔， 則需要請耳鼻喉科會診， 進行填塞；（ 5）顱內出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節律的改變。關于單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速提升血小板數量， 從而防止在血小板最低階段出血的發生。如果患者有 3 度血小板減少而且有出血傾向， 則應輸注單采血小板； 如果患者為 4 度血小板減少， 無論有無出血傾向， 均應使用。一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數12 萬左右。然而，外源性血小板的壽命通常僅能維持 72 小時左右，而且反復輸入后患者體內會產生抗體。因此，近年

13、出現了一些新型藥物，如重組人促血小板生成素。關于重組人促血小板生成素（TPO ）的應用：TPO 為特異性的巨核細胞生長因子，作用于血小板生成階段的多個環節， 能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降低持續的時間。 用法為 300 Iu/kg/d，（ 15000u/d）皮下注射， 7 天為一療程。當血小板計數超過 50109/L 可停用。其不足之處是起效較慢， 通常需要連續使用 5 天以后才有效果，故在有 4 度血小板減少歷史的患者中預防性使用， 其效果可能更好， 有關的臨床試驗正在進行之中。 最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小結： 一度觀察二考量， 三度四度措施上；糾正貧血抗感染，防止出血

14、心不慌；提升粒系有講究， 抗菌藥物譜要廣； 單采救急一根草，創新藥物接力棒。化療藥物對血液系統抑制主要有以下及各方面理論。 1. 損傷腫瘤細胞 DNA ，影響細胞分裂導致細胞凋亡。 2. 抑制細胞 RNA 合成。3. 影響蛋白質合成的抗腫瘤。這三個方面。骨髓中各種細胞對化療藥的敏感性決定于它們半率期長短，白細胞半衰期最短僅 6 小時，因此最容易引起白細胞減少；血小板的半衰期為 5 7 天，較易引起減少； 紅細胞的半衰期長達 120 天，因此紅細胞系干細胞數減少，不易從外周紅細胞計數中反應出來。 有一類化療藥如： 亞硝脲類、絲裂霉素類、放線菌素 D 等對增殖及不增值的造血細胞均有影響，因此可以出

15、現全血細胞減少，骨髓抑制（ PANCYTOPENIA ）。還有少數藥對骨髓無毒性作用，如：博來霉素、長春新鹼、強的松及 L門冬酰胺酶等少數抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療藥藥物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有： 1. 烷化劑類：環磷酰胺、異環磷酰胺； 2. 長春鹼類：長春花鹼酰胺、異長春花鹼、長春新鹼。 3. 抗生素類：絲裂霉素。 4. 鬼臼類：鬼臼乙叉甙、鬼臼曬分甙。 5. 阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。鉑類：順氯氨鉑、卡鉑。下面分別對以上臨床常用藥進行分述： 1. 烷化劑的細胞毒作用主要是DNA受到烷化，影響細胞分裂， DNA 結構受到破壞的結果。雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑為強。烷

16、化劑還可導致異常核鹼基配對，導致細胞變異。還可脫票林導致 DAN 分子斷裂。 以上作用機制大多可使細胞死亡，有些可修復形成耐藥細胞株。烷化劑屬于周期非特異性藥物，對G1 、S、G2 、M 及 G0 期細胞均有作用，以 G1 、G2 、S 為主。藥理特點： 1抗腫瘤作用 為廣譜抗腫瘤藥物2 免疫調節作用 在不同條件下對體液及細胞免疫反應可產生抑制或增強3 藥物相互作用 與 P 450 、強的松龍、氯霉素都有相互作用。 2. 其作用機制是是腫瘤細胞的有絲分裂停止于中期， 可引起核崩裂。代謝特點：患者使用本藥后 5 天白細胞可降低至最低值， 1 2 周后不能完全恢復正常，兩次給藥時間不得短于一周。

17、3. 絲裂霉素中含有三個活性基團，他們是苯醌、氨甲酰基團、乙烯亞胺。可抑制哺乳動物及腫瘤細胞的 DNA 合成，高濃度時可使已形成的 DNA崩解。作用特點：此藥毒副作用較大，骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，一般于停藥后 2 4 周恢復。 4. 與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的分裂中期停止，而是作用于細胞周期的較早階段，可使S 及 G2 期延緩，阻止細胞周期于 G2 期。其作用特點：對小細胞肺癌有明顯作用常與順鉑合用治;胞后幾乎所有藥物結合于核蛋白部分。 通過損傷 DNA 及抑制重要生化酶而導致細胞死亡。對 S 期的細胞有最大殺傷作用。巴比妥可增加期藥物毒性。治療肺癌的化療藥物及其作用

18、特點，現已明確。在實際臨床工作中，化療藥對骨髓的抑制作用目前尚無有效的預防或治療方法，在化療過程當中，每周至少檢查 1 次白細胞和血小板，若白細胞低于 310/L ，或血小板低于 50 10/L，應暫時停止治療。若有發熱等感染癥狀的患者，還應輔助給予抗感染藥物治療。結合以上理論，本人通過與實際工作相結合，提出了幾條關于肺癌化療藥物對骨髓的抑制防治的方法。 1. 從給藥途徑減少藥物毒副作用； 通過介入局部化療既可以提高局部藥物濃度，又可減少腫瘤耐藥幾率。特別是肺癌癌患者的介入化療，臨床取得了良好的療效。如小細胞肺癌患者采取口服鬼臼乙叉甙，較靜脈注射明顯提高患者生活質量， 減少毒副作用。 2. 設計最合理的給藥方案； 間歇給藥（除少數如： 6 巰基嘌呤、連黑霉素）大多數采取間歇給藥。因腫瘤中有大量細胞處于 DNA 合成期，而正常骨髓中