1、巨噬細胞與動脈粥樣硬化心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展（全文）動脈粥樣硬化性心血管疾病（）是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。即使在大幅降低膽固醇后，血管炎癥也被認為是導致動脈粥樣硬化血栓形成事件復發(fā)風險的重要因素，而巨噬細胞可能是殘余炎癥風險的一個因素。由于動脈壁中含有載脂蛋白（）的脂蛋白的滯留，無法解決炎癥反應。血管脂質沉積物激活免疫系統(tǒng)，導致先天性和適應性免疫細胞的局部積累，這有助于形成富含脂質的病變。斑塊可在任意數(shù)量的血管床中形成，最常指冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、腦血管疾病或主動脈粥樣硬化。多年來，動脈粥樣硬化病變生長緩慢，最終阻礙血流并導致穩(wěn)定型心絞痛或跛行的臨床表現(xiàn)。然而，阻塞性和非阻塞性病變

2、也可能侵蝕或突然破裂，導致組織因子和血小板活化的局部積聚，最終導致快速血栓性血管閉塞和危及生命的疾病，如心肌梗死、中風、急性肢體缺血和心血管死亡。巨噬細胞主要來源于循環(huán)單核細胞和局部增殖，巨噬細胞數(shù)量在動脈粥樣硬化形成期間小鼠主動脈內(nèi)增加高達倍。此外，有證據(jù)表明血管平滑肌細胞可以分化為斑塊巨噬細胞樣狀態(tài)。單核細胞募集到內(nèi)膜空間是一個在生命早期發(fā)生的過程，初始階段在不到一歲的嬰兒中很明顯，并且動脈粥樣硬化斑塊在青少年和年輕人中普遍存在。是一種持續(xù)整個成年期的慢性炎癥過程，對許多人來說，最終導致嚴重的心臟不良事件。的一個關鍵特征是動脈巨噬細胞攝取和積累脂蛋白，從而產(chǎn)生泡沫細胞。泡沫細胞積聚有助于斑

3、塊脂質儲存和持續(xù)斑塊生長。巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子、趨化因子和產(chǎn)生活性氧和氮物質，有助于維持局部炎癥反應。此外，巨噬細胞與血管平滑肌細胞相互作用，通過產(chǎn)生額外的促炎細胞因子和細胞外基質成分來放大炎癥周期，進一步促進脂蛋白的保留。斑塊巨噬細胞的遷移能力下降，阻礙炎癥消退，促進病變進展為復雜的易破裂斑塊。此外，這種持續(xù)的炎癥會驅動巨噬細胞凋亡，在沒有有效的胞吐作用的情況下，會導致碎片和凋亡細胞的積累，從而促進動脈粥樣硬化斑塊中壞死核心的形成。巨噬細胞的一個決定性特征是它們的可塑性，這使它們能夠對局部微環(huán)境刺激產(chǎn)生量身定制的反應。在炎癥過程中，巨噬細胞可能在傷口和組織修復過程中促進炎癥或解決炎癥

4、。經(jīng)典模型巨噬細胞活化定義了具有不同生理作用和活化劑的促炎和抗炎巨噬細胞。在最廣泛的層面上，巨噬細胞分為經(jīng)典激活的或交替激活的。在體外，巨噬細胞極化響應于樣受體配體、干擾素、病原體相關分子復合物、脂多糖和脂蛋白。巨噬細胞主要由糖酵解推動，巨噬細胞有助于組織破壞并分泌促炎因子，包括高水平的白細胞介素（）、和腫瘤壞死因子（）。與其炎癥表型一致，它們表達促炎轉錄因子，包括核因子和信號轉導和轉錄激活因子（）。巨噬細胞處于光譜的另一端，具有脂肪酸氧化依賴性表型和抗炎特性。巨噬細胞響應細胞因子和并分泌抗炎因子，如受體激動劑、和膠原蛋白。巨噬細胞的特征在于它們表達分化簇（）、甘露糖受體、抵抗素樣和高水平的。

5、在斑塊的情況下，粘附經(jīng)典激活和交替激活亞群的巨噬細胞存在于人和小鼠病變中，其中是主要亞型。在人類病變中，表達促炎標志物的巨噬細胞易于破裂，不穩(wěn)定區(qū)域，以及穩(wěn)定區(qū)域和外膜中的樣巨噬細胞。然而，最近的證據(jù)表明，巨噬細胞存在于激活連續(xù)體中，并且分類系統(tǒng)是對巨噬細胞異質性及其多樣化功能的過度簡化。在鼠的背景下，描述了幾種可供選擇的巨噬細胞分類。這些可供選擇的表型包括駐留出血的巨噬細胞，它們吞噬并使用紅細胞殘余物和血紅蛋白沉積物。該亞型具有動脈粥樣硬化保護作用，并且對泡沫細胞形成具有抵抗力，歸因于膽固醇轉運蛋白結合盒轉運蛋白（）和結合盒轉運蛋白（）和肝受體（核受體）和的高表達。巨噬細胞，一種由氧化磷脂誘

6、導的致動脈粥樣硬化亞群，通過核因子紅細胞衍生相關因子介導（）的抗氧化酶（如血紅素加氧酶、硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白）的表達來保護免受氧化應激。據(jù)報道，在高膽固醇血癥小鼠中，巨噬細胞占斑塊巨噬細胞的，和亞群分別占其余組群的和。最后，巨噬細胞是被血小板因子極化的一個亞群。人群在人類病變中發(fā)現(xiàn)，其特征是基質金屬蛋白酶和的高表達。巨噬細胞根據(jù)其促炎細胞因子（和）的產(chǎn)生和有缺陷的吞噬特性而被定義為致動脈粥樣硬化。巨噬細胞斑塊的異質性首先通過免疫組織化學和在分子水平上通過激光捕獲顯微切割來識別。技術進步，包括質量流式細胞術飛行時間和單細胞測序，進一步擴展了我們對進展性斑塊中巨噬細胞異質性的認識。這些技術有助于表征斑塊巨噬細胞的異質性，并確定了一種新的以前未報告的亞型被確定。稱為在骨髓細胞上表達的觸發(fā)受體（）的巨噬細胞，該亞型表達高水平的基因、和和低表達的炎性細胞因子，具有歸因的生物學功能，這個獨特的群體被認為富含膽固醇并代表泡沫狀巨噬細胞?？偠灾?，巨噬細胞提供了另一種假設，即斑塊中的巨噬細胞亞群是炎癥性的。小結如上所述，巨噬細胞活化有多種模式?？偟膩碚f，他們證明斑塊中的巨噬細胞可能與和巨噬細胞表型僅部