1、解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第1頁生活中常見那些NSAIDs雙氯芬酸鈉腸溶片小劑量阿司匹林腸溶片對乙酰氨基酚緩釋片洛索洛芬片快速鎮痛、抗炎抗血小板解熱鎮痛抗炎解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第2頁序言解熱鎮痛抗炎藥（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents)，又稱非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs），全球用量僅次于抗感染藥品。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮痛作用。因為這類藥品在化學結構上與甾體類糖皮質激素不一樣，故稱為非甾體抗炎藥。解熱鎮痛抗炎

2、藥非甾體抗炎藥第3頁NSAIDs藥品作用機制花生四烯酸前列腺素（PGs）解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第4頁花生四烯酸代謝感染或理化原因細胞膜花生四烯酸環氧化酶（COX） 內過氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第5頁前列腺素影響致炎介質PGs、白三烯、組胺、5-HT、細胞因子、P物質致痛因子組胺、緩激肽、5-HT、鉀氫鈣離子、PGs、P物質、細胞因子致熱介質PGE、cAMP、Na+/Ca2+解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第6頁協同作用組胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴張血管

3、、毛細血管通透性增加 致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏紅、腫、熱、痛解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第7頁發燒機制發燒激活物EP細胞EPs體溫調定點上移體溫升高產熱 散熱骨骼肌寒戰 皮膚血管收縮下丘腦PGE2 ,Na+/Ca2+ ，cAMP 內生致熱原解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第8頁NSAIDs作用位點感染或理化原因細胞膜磷脂花生四烯酸環氧化酶（COX） 內過氧化物PGG2 PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮質激素（-）解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第9頁按結構分類及發展史解熱鎮痛抗炎

4、藥非甾體抗炎藥第10頁按結構分類及發展史水楊酸類（甲酸）苯胺類吡唑酮類乙酸類丙酸類昔康類磺酰丙胺類阿司匹林（1988年），賴氨匹林對乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、雙氯芬酸吡羅昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羥布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞來昔布（199X年）磺胺類藥品過敏解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第11頁非特異性COX抑制劑如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸選擇性COX-1抑制劑 小劑量阿司匹林傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2IC50比COX1低2至100倍在一定劑量含有止痛和抗炎作用，能抑

5、制COX-2而不影響 COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特異性COX-2抑制劑100倍COX-2選擇性如塞來昔布、羅非昔布常見分類: 按選擇性分類解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第12頁COX-1和 COX-2 結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大異亮氨酸(isoleucine)將親水側袋封閉120位置精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小纈氨酸(valine)讓親水側袋能夠形成親水側袋N端Adapted from Kurumball et al, 1996解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第13頁環氧合酶

6、生理學和病理學意義COX-1COX-2環氧合酶亞型固有型誘導型起源絕大多數組織炎癥反應細胞為主生成條件自然存在刺激后誘導生成主要生理功效保護胃粘膜調整血小板功效調整腎功效等細胞間信號轉導骨骼肌細胞生長等病理學損傷早期疼痛炎癥反應解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第14頁膜磷脂花生四烯酸COX-1(結構酶)血栓素A2、 PGE2、 PGI2COX-2(誘導酶)前列腺素（炎癥介質）炎癥反應疼痛發燒白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導物細胞因子生長因子誘導物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non- COX-2)COX-1:環氧酶-1COX-2:環氧酶

7、-2 磷脂酶A2解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第15頁IC50（COX-2/COX-1） 將NSAIDs對COX-1和COX-2選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）比值來表示； 比值越大，說明其對COX-1選擇性抑制作用越強，該藥不良反應越大； 比值越小，說明該藥對COX-2選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。 解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第16頁NSAIDs對COX和COX作用比較（IC50：molL-1）藥 物 COX COX COX/COX 吡羅昔康 0.0015 0.906 600阿司匹林 1.6 277.0 173吲哚美辛 0.028 1.680 68布洛芬 4.8 72

8、.8 15.16氟布洛芬 0.082 0.102 1.25美洛昔康 0.214 0.171 0.08雙氯芬酸 1.57 1.10 0.70萘普生 9.5 5.0 0.58萘丁美酮 7.0 1.0 0.143尼美舒利 10 0.07 0.07賽來昔布 15 0.04 0.0027羅非昔布 0.018 0.0015 0.0013二者比值越小，提醒療效越好，不良反應越小。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第17頁NSAIDs常見不良反應胃腸道反應腎損害肝損害變態反應中樞神經系統反應血液系統不良反應解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第18頁1胃腸道反應上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長久服用，可致胃潰瘍或胃出血?？?/p>

9、服誘發加重潰瘍發作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引發，內源性PGs對胃粘膜有保護作用。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第19頁出血相關高危原因, 即:高齡、同時使用皮質激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功效低下、同時使用抗凝劑、喝酒等 。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第20頁預防辦法：在使用NSAIDs時并用外源性PG類藥品，如米索前列醇等；同時應用抑酸藥H2受體拮抗劑、PPI，胃粘膜保護劑如硫糖鋁等；選取不良反應小NSAIDs，能夠用腸溶制劑代替常規制劑；開發和應用選擇性抑制環氧化酶2（COX-2）NSAIDs。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第21頁2.NSAIDs 對腎功效影響B

10、rater. Am J Med. 1999;107:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高鉀血癥急性腎衰PGE2鈉潴留 外周性水腫 血壓 體重 CHF (rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第22頁腎損害臨床表現：急性腎功效不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危原因：原來已經有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第23頁臨床使用注意合并腎臟危險原因患者應

11、慎用或不用這類藥品； 使用劑量不易過大，應個體化用藥； 用藥過程中要監測腎功效，發覺Ccr下降則馬上停頓用藥。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第24頁3.肝損害 大多數NSAIDs可造成肝損害，從輕度肝臟轉氨酶升高到嚴重肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產生黃疸、肝炎；長久或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易造成嚴重肝毒性，以肝壞死常見。 解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第25頁對乙酰氨基酚肝臟毒性機制 對乙酰氨基酚經肝臟內細胞色素P450混合功效氧化酶代謝，轉變成N乙酰對苯醌亞胺，當其大量產生而超越肝細胞解毒功效時，它就與肝細胞內許多主要生物大分子結合，造成肝細胞功效紊亂。解毒：乙酰半胱氨酸解熱鎮痛

12、抗炎藥非甾體抗炎藥第26頁4.變態反應主要表現：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，也可見血管神經性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘嚴重者可出現哮喘連續狀態，甚至窒息死亡。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第27頁阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthma） 個別支氣管哮喘史患者， 在服用阿司匹林、解熱鎮痛藥及非甾體抗炎藥后 數分鐘至2小時內， 誘發猛烈哮喘發作， 化學結構完全不一樣NSAIDs可有交叉反應，這種因相同藥理機制而非免疫機制誘發過敏稱為阿司匹林性哮喘。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第28頁花生四烯酸代謝過程解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗

13、炎藥第29頁臨床常見非甾抗炎藥品通用名商品名1乙酰水楊酸 Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3雙氯芬酸鈉Diclofenac Sodium扶他林4雙氯芬酸鉀 Diclofenac Potassium扶他捷5異丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生 Naproxen芬威4吡羅昔康 Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康 Meloxicam莫比可6塞來昔布 Celecoxib西樂葆7羅非昔布 Rofecoxib萬絡8氨基比林亞硫酸鈉 Metamizole Sodium安乃近9布他酮 Phenylbutazone保泰松解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第30頁引發阿司匹林哮喘常見復

14、方制劑復方制劑名稱引發阿喘之成份復方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通雙氯芬酸鈉安痛定針劑氨基比林復方茶堿氨基比林優散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5號阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林維生素C分散片阿司匹林解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第31頁COX2/COX1（IC50）舉例 名 稱COX2/COX1 意 義易誘發哮喘藥品阿司匹林吡羅昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易誘發哮喘藥品 對乙酰氨基酚（撲熱息痛）7.4對COX2、COX1抑制作用都較少幾乎不引發哮喘藥品 尼美舒利0.5g/次時就已較為常見了）瑞氏(Reye)綜合征 病毒感染伴發燒兒童或青少年

15、服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，廣泛線粒體受損為其病理基礎。瑞氏綜合征會影響身體全部器官，但對肝臟和大腦帶來危害最大。假如不及時治療，會很快造成肝腎衰竭、腦損傷，甚至死亡，雖罕見，宜慎用。阿司匹林不良反應解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第43頁禁忌癥胃潰瘍、嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第44頁對乙酰氨基酚又名撲熱息痛口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少個別深入代謝為有毒性代謝中間體，長久用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。劑量過大或伴肝、腎功效不良患者應用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半

16、胱氨酸可預防肝損傷。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第45頁其解熱鎮痛作用與阿司匹林相同，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風濕作用。單次或重復對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間無顯著影響，不誘發瑞夷綜合癥。最大日劑量2g對乙酰氨基酚特點解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第46頁適合用于感冒引發發燒、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關節痛、神經痛、偏頭痛、痛經等?？捎糜趯Π⑺酒チ诌^敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發哮喘患者。 兒童因病毒感染引發發燒、頭痛應首選。對乙酰氨基酚臨床應用解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第47頁布洛芬本品消炎、鎮痛及解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林16-32倍，胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統無顯著

17、副作用。應用十分普遍，主要用于風濕及類風濕性關節炎，及普通解熱鎮痛。最大日劑量3.6g解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第48頁抗炎抗風濕合理用藥以療效確切、不良反應輕、價格廉價為首選：阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康。吲哚美辛、尼美舒利作為二線用藥，保泰松極少使用長久服藥者應選擇療效較長、副作用小藥品：萘普生、吡羅昔康、美洛昔康、塞來昔布腎功效低下患者，可選擇對腎功效影響小藥品：美洛昔康、舒林酸。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第49頁雙氯芬酸鈉又名 雙氯滅痛本品抗炎、鎮痛和解熱作用很強。其鎮痛活性為吲哚美辛6倍，阿司匹林40倍。解熱作用為吲哚美辛2倍，阿司匹林35倍。本品藥效強，不良反應少，

18、劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛非甾體抗炎藥之一。除了抑制環氧合酶，降低前列腺素生物合成和血小板生成外，還能抑制脂氧化酶，降低白三烯生成。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第50頁雙氯芬酸鈉排泄快，長久應用無蓄積作用，用于類風濕性關節炎、神經炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術后疼痛，以及各種原因引發發燒。雙氯芬酸鉀在吸收速度及程度方面，雙氯芬酸鉀有較穩定吸收過程，提醒雙氯芬酸鉀在體內吸收過程較雙氯芬酸鈉有一定優點；起效更加快，作用更強，適合用于短期治療急性關節肌肉損傷、牙痛、手術后疼痛病人。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第51頁萘普生生物活性是阿司匹林12倍，布洛芬3-4倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/300。

19、解熱鎮痛作用較強，不良反應少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風濕性和類風濕性關節炎，骨關節炎，強直性脊柱炎和各種類型風濕性肌腱炎。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第52頁吡羅昔康本品抗炎活性略強于吲哚美辛，鎮痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強，與阿司匹林相同，副作用較輕微。臨床用于風濕性及類風濕性關節炎。主要優點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應是胃腸道反應，其無活性前體安吡昔康應用前景很好。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第53頁美洛昔康本品對與炎癥相關COX-2抑制活性較對COX-1抑制活性強，因而含有強抗炎作用和較少胃腸道、腎臟副作用。半衰期長，一天1次給藥。含有較強抗炎活性，可有

20、效地治療類風濕關節炎和骨關節炎。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第54頁高選擇性COX-2抑制劑解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第55頁尼美舒利可選擇性抑制COX-2，不會誘發阿司匹林哮喘。很強解熱鎮痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適合用于 “阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。ONO2NHSO2CH3解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第56頁尼美舒利大事記1985年在意大利上市，可選擇性抑制COX-2，不會誘發阿司匹林哮喘，起效快、療效好、安全性高。年，因懷疑可能與嚴重肝毒性事件相關，一些歐洲國家暫停使用尼美舒利。-年，一些大樣本在評價數據表明尼美舒利肝毒性與其它非甾體抗炎藥

21、相同，使用安全，一些國家恢復銷售。年，愛爾蘭6例肝損傷，停售。歐洲限制15天療程。年，SFDA限制用于1歲以上兒童，退熱不超出3天。年，SFDA公布通知，修改尼美舒利說明書，并禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童。療程不超出15天。臨床作為二線用藥?！芭笥讶χ{言”之一“兒童服用尼美舒利顆粒致死”解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第57頁塞來昔布本品多劑服用后消除半衰期為8-12h。一天服用12次。有報道其對COX-2抑制作用是對COX-1400倍。常見于類風濕關節炎和骨關節炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發消化性潰瘍。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第58頁常見劑量NSAIDs半衰期/h給藥劑量，

22、頻次阿司匹林（小劑量）3550325mg，1次/d阿司匹林（大劑量）5300.30.6g，3次/d對乙酰氨基酚1.530.25g0.5g，3次/d雙氯芬酸鈉225mg，3次/d萘普生12150.25g，2次/d布洛芬20.31g，34次/d洛索洛芬1.360mg，3次/d吡羅昔康452040mg，1次/d美洛昔康207.515mg，1次/d塞來昔布1012100200mg，12次/d解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第59頁鎮痛、抗炎效果比較NSAIDs解熱鎮痛抗炎抗風濕不良反應適適用于阿司匹林較強較強大劑量時較多小劑量用于心血管病預防對乙酰氨基酚解熱較強幾乎無正常劑量較少用于解熱鎮痛，對阿司匹林過敏

23、者氨基比林、保泰松較弱強多且嚴重，再生障礙性貧血極少使用吲哚美辛強強多，較嚴重不作為首選，關節炎等備選雙氯芬酸強強少，再生障礙性貧血各種中度疼痛萘普生較強較強毒性低主要用于關節炎布洛芬較強較強毒性低關節炎、疼痛洛索洛芬鎮痛強較強較低急慢性關節炎、疼痛吡羅昔康較強較強較低抗炎、通風美洛昔康較強強較輕抗炎、鎮痛尼美舒利強強肝毒性抗炎、解熱鎮痛，不是首選塞來昔布較強較強胃腸道低，心血管風險？胃潰瘍患者解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第60頁選藥標準明確有活動性炎癥存在時，才須選取NSAIDs治療，且只應選一個；當一個藥品使用12周無效，才能改用另一個，禁忌同時使用兩種NSAIDs。小劑量NSAIDs有解熱

24、、鎮痛作用，大劑量才有抗炎作用，但劑量加大，不良反應可能加重；依據個人情況、疾病、年紀、過敏體質等個體化用藥。NSAIDs只能緩解炎癥，不能阻止疾病發展和并發癥發生，須盡早使用病情緩解藥。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第61頁選藥標準心血管疾病抗栓預防治療小劑量阿司匹林兒童發燒對乙酰氨基酚、布洛芬均較為安全，70歲）慎用NSAIDs，退熱普通從小劑量開始，以免因出汗過多體溫驟降而虛脫甚至休克?？寡卓癸L濕應選取半衰期短NSAIDs。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第66頁注意事項為防止胃腸道刺激，宜餐后服藥。服用這類藥品時，不要飲酒，乙醇會加重藥品肝腎毒性，常規劑量也可引發肝腎功效損害。這類藥品中，大個別藥品有交叉過敏，服用某一藥品有過敏史，不宜再服用本類中其它藥品。而對乙酰氨基酚與阿司匹林無交叉過敏。選取不良反應小品種和劑型，如布洛芬對上消化道相對危險較低，腸溶劑型對胃腸道刺激稍小，也能夠加用胃粘膜保護劑。解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥第67頁新進展開發安全性更高 NSAIDs 是當前研究熱點，主要有以下幾個新方向新機制新劑型新臨床應用解熱鎮痛抗炎藥非甾體抗炎藥