1、乙肝肝硬化抗病毒終點(diǎn)事件的改善和預(yù)測再代償概念的探索乙肝肝硬化患者從無癥狀的代償期進(jìn)展至失代償期會出現(xiàn)一系列終點(diǎn)事件，包括食管胃底靜脈曲張、腹水、上消化道出血、重癥感染、肝性腦病等，部分患者經(jīng)過有效抗病毒治療和對癥處理后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時間（至少2年內(nèi)）不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件，稱為“再代償”。但目前關(guān)于“再代償”的確切概念依然存在較多的學(xué)術(shù)爭鳴。在“2021年感染性疾病慢性病毒性肝炎診療國家級繼續(xù)教育培訓(xùn)班”中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院尤紅教授作“乙肝肝硬化抗病毒終點(diǎn)事件的改善和預(yù)測-再代償概念的探索”學(xué)術(shù)分享，肝膽相照平臺特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市

2、西溪醫(yī)院周毅駿醫(yī)師將精彩內(nèi)容整理成文，以饗讀者。乙肝肝硬化從代償期進(jìn)展到失代償期會出現(xiàn)一系列終點(diǎn)事件，包括食管胃底靜脈曲張、腹水、上消化道出血、重癥感染、肝性腦病，上述終點(diǎn)事件相關(guān)的年病死率也依次遞增1。因此，乙肝相關(guān)終點(diǎn)事件的發(fā)生是決定疾病預(yù)后的重要因素。一、抗病毒治療明顯改善失代償期乙肝肝硬化患者預(yù)后乙肝肝硬化患者在發(fā)生首次失代償事件的3個月內(nèi)接受抗病毒治療，CTP評分的降低比延后3個月或未接受抗病毒治療更顯著，肝功能改善更明顯。同時，與未接受抗病毒治療患者相比，1年和2年終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別下降40%和48%，終點(diǎn)事件（包括肝硬化失代償并發(fā)癥、原發(fā)性肝癌、乙肝相關(guān)死亡或肝移植）的發(fā)生顯著

3、減少2。因此，失代償期乙肝肝硬化患者抗病毒治療后預(yù)后明顯改善。此外，使用一線核苷（酸）類藥物可大幅度降低乙肝患者肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生。在肝硬化患者中，HCC發(fā)生率在抗病毒治療5年內(nèi)（3.22%）顯著升高，在5年后進(jìn)入平臺期且顯著下降（1.57%）。其中，年齡50歲，基線血小板水平低，肝臟彈性在第五年時12kPa是HCC發(fā)生的三大高危因素3。二、抗病毒治療前后乙肝肝硬化相關(guān)終點(diǎn)事件的預(yù)測模型不同終點(diǎn)事件預(yù)測模型，目前主要分為以下兩大類：（1）門脈高壓及相關(guān)事件（腹水、出血）預(yù)測模型： 抗病毒治療前，主要是基于肝臟超聲彈性、血清學(xué)、肝臟病理； 抗病毒治療后，則基于肝臟硬度的下降程度。（2）肝癌

4、預(yù)測模型： 抗病毒治療前，主要是基于性別、年齡、病毒載量及肝硬化程度； 抗病毒治療后，則與病毒控制情況、炎癥控制情況及肝臟硬度下降程度相關(guān)。三、有效抗病毒治療后“再代償”概念補(bǔ)充肝硬化分期1. 肝硬化細(xì)化分期隨著肝硬化研究的逐步深入，肝硬化分期不斷細(xì)化。傳統(tǒng)分期簡單分為4：代償期肝硬化（可表現(xiàn)為輕度到重度門脈高壓伴或不伴食管胃底靜脈曲張）失代償期肝硬化（食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病）失代償肝硬化晚期（反復(fù)的食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、肝腎綜合征、反復(fù)肝性腦病、黃疸）死亡。復(fù)合終點(diǎn)逐漸細(xì)化為有序終點(diǎn)，將肝硬化分為6期5：代償期肝硬化為1-2期，首次出血事件的失代償期終點(diǎn)事件

5、為3期，首次不伴出血的其他失代償期終點(diǎn)事件為4期，出現(xiàn)第二次失代償期事件為5期，6期為失代償期晚期。2. “再代償”概念的定義臨床診療中發(fā)現(xiàn)，部分失代償期乙肝肝硬化患者通過有效的抗病毒及支持對癥治療，可以逆轉(zhuǎn)回到代償期肝硬化，這種疾病狀態(tài)稱為“再代償”（Re-compensation）。2019版肝硬化指南將“肝硬化再代償”定義為6：肝硬化患者出現(xiàn)失代償并發(fā)癥后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時間內(nèi)（至少1年）不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件（腹水、消化道出血、肝性腦病等），但可存在代償期肝硬化的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查特征。四、“再代償”的初步應(yīng)用與探索1. “再代償”的初步應(yīng)用“再代償

6、”在肝移植相關(guān)研究中的初步嘗試：在等待肝移植的患者中，經(jīng)有效抗病毒治療或戒酒后，約有10%-20%的患者會出現(xiàn)“再代償”，并從肝移植等候列表中移出7,8。最新研究發(fā)現(xiàn)，基線MELD評分14分、膽紅素偏低、血小板較高且病因得到有效控制的患者，更易出現(xiàn)“再代償”，且長期預(yù)后明顯改善8。一項(xiàng)納入2682名發(fā)生首次失代償事件時初治抗病毒治療乙肝肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，50%的二次失代償事件主要發(fā)生在首次失代償事后的1年內(nèi)9。另一項(xiàng)納入以酒精性肝病為主的多病因患者研究顯示，首次失代償事件后1年再代償?shù)陌l(fā)生率約為30%；在穩(wěn)定失代償期患者中，非再代償患者的中位生存期為5.2年，再代償患者的中位生存期可長達(dá)1

7、8.7年10。2. “再代償”概念的爭議但目前關(guān)于“再代償”的具體定義仍存在一定爭議，主要包括：肝功能恢復(fù)的臨床評價指標(biāo)及其界值尚不明確（Child-pugh評分、MELD評分、HVPG）； 觀察時間尚無定論； 影響因素眾多。歐洲對于肝硬化失代償期也有新的定義。發(fā)生首次失代償事件后，部分患者進(jìn)入失代償急性期，即出血、2-3級的腹水、肝性腦病、感染，后續(xù)可出現(xiàn)慢加急性肝衰竭，甚至死亡；部分進(jìn)入失代償進(jìn)展期，即輕度的腹水、肝性腦病、黃疸，后失代償期可逐漸穩(wěn)定，疾病進(jìn)展相對緩慢，這一類患者中約有58-72%的患者不再出現(xiàn)第二次失代償事件，是處于相對穩(wěn)定的失代償期11。北京友誼醫(yī)院納入87例發(fā)生首次失

8、代償事件時啟動且規(guī)律維持抗病毒治療患者的研究中，隨訪觀察6年，有37例患者出現(xiàn)“再代償”，50例出現(xiàn)“第二次或多次失代償事件”。結(jié)果提示：失代償期乙肝肝硬化患者經(jīng)有效抗病毒治療后，再代償累積發(fā)生率在首次事件后2年內(nèi)快速下降、2年后緩慢下降；隨訪觀察6年，40%患者可出現(xiàn)再代償。在發(fā)生二次失代償事件的患者中，70%二次失代償事件發(fā)生在首次事件后的2年內(nèi)，二次失代償事件發(fā)生越早，越易反復(fù)發(fā)生后續(xù)失代償事件；首次失代償事件后2年內(nèi)出現(xiàn)二次失代償事件的患者，HCC和死亡的發(fā)生率較高。研究擬將“再代償”定義為：肝硬化患者在首次失代償事件后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時間（至少2年內(nèi)）不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件（腹水、消化道出血、肝性腦病等）。其中，2年是評估肝硬化再代償?shù)暮线m時間。抗