1、缺血性卒中二級預防的關鍵策略危險因素控制抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中的運用心源性栓塞的抗栓治療大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的非藥物治療目錄CONTENTS其他特殊情況下腦卒中患者的治療二級預防藥物依從性腦卒中.中醫藥二級預防.中醫藥二級預防卒中及二級預防背景現狀12345678一、卒中及二級預防背景與現狀腦卒中發病率上升，復發率高背景二級預防減少腦卒中復發和死亡重要手段尋找危險因素，并進行干預特別是高危人群卒中二級預防指南不斷更新 2019 2019 2019 2019 2019 2009 2019 2019 2019 2019 EUSI歐洲卒中指南2019 AHA/ASA美國卒中指南2

2、019 ESO歐洲卒中指南2019 AHA/ASA美國卒中指南2009卒中抗血小板中國專家共識2019 中國腦血管病防治指南2019中國卒中二級預防指南2019中國卒中二級預防指南201加拿大卒中的二級預防指南（第6版）二、控制危險因素 危險因素控制1、高血壓2、脂代謝異常3、糖代謝異常和糖尿病4、吸煙5、睡眠呼吸暫停6、高同型半胱氨酸血癥1、年齡2、性別3、家族史可控不可控危險因素控制高血壓高血壓是缺血性腦卒中最重要的危險因素血壓與腦卒中發病危險呈對數線性關系中國人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療率為24.7%，控制率低缺血性腦卒中降壓目標為140/90mmHg危險因素控制腦卒中適合的降壓

3、藥12435鈣拮抗劑（CCB）苯磺酸氨氯地平、 硝苯地平控釋片適合血管狹窄的人血管緊張素II受體拮抗藥（ARB） 厄貝沙坦可對抗糖尿病、房顫或肥胖的人群血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）是高血壓合并心力衰竭和糖尿病理想的首選藥物。-受體阻滯劑eg:美托洛爾（倍他樂克）適用于年輕人和心率偏快的高血壓病人利尿劑合并心衰或血容量充足的人高血壓(合適的降壓藥)危險因素控制-脂代謝異常脂代謝異常是缺血性腦卒中復發的重要因素血脂異常使得血液粘稠，腦的血液量減少血脂異常損傷血管內皮，促進粥樣硬化斑塊降低膽固醇水平減少缺血性腦卒中發生、復發和死亡非心源缺血性腦卒中推薦高強度他汀類藥物長期治療LDL-C下降大于

4、50%或LDL1.8mmoL/L二級預防更為有效他汀類藥穩定/逆轉斑塊巨噬細胞平滑肌細胞免疫反應脂質核心氧化LDL改善內皮細胞功能減少血流應激減少血小板聚集抗栓增強纖溶降低LDL-C獲益35-80%減少心梗減少左室附壁血栓他汀類藥物預防機制危險因素控制-脂代謝異常危險因素控制-糖代謝異常和糖尿病糖尿病和糖尿病前期是缺血性腦卒中獨立危險因素糖尿病是缺血性腦卒中臨床預后不良的重要危險因素缺血性腦卒中患者60%-70%存在糖代謝異常或糖尿病我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8%我國缺血性腦卒中住院糖尿病前期的患病率為23.9%危險因素控制-糖代謝異常和糖尿病缺血性腦卒中患者監缺血性腦卒

5、中患者監測空腹血糖、糖化血紅蛋白總體建議目標HbAC7，但要進行個體化調整糖尿病患者進行生活方式及藥物干預能減少缺血性腦卒中危險因素控制-吸煙吸煙和被動吸煙為腦卒中的明確危險因素吸煙與老年人腦卒中復發風險增加顯著相關戒煙有助于腦卒中風險的下降危險因素控制-睡眠呼吸暫停睡眠呼吸事件的腦卒中多導睡眠圖的監測阻塞性睡眠呼吸暫停（OSAS）是腦卒中的危險因素腦卒中患者合并睡眠呼吸暫停的死亡率及殘疾率均顯著增高腦卒中合并睡眠呼吸暫停的比例為43%-93%腦卒中急性期使用持續正壓通氣患者可以改善預后危險因素控制-睡眠呼吸暫停-我們的研究危險因素控制-高同型半胱氨酸血癥高同型半胱氨酸血癥可使腦卒中的風險增加

6、2倍同型半胱氨酸降低25，可將腦卒中風險降低11-16高同型半胱氨酸血癥（HHcy）增加腦卒中的風險補充葉酸、維生素B6和維生素B12可以顯著降低同型半胱氨酸危險因素控制吸煙、酗酒、肥胖、體力活動少等三、抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中的運用血小板聚集是血栓形成的關鍵血小板減能減少血小板的粘附和聚集抗抗血小板治療能顯著降低缺血性腦卒中發生風險血小板聚集是是缺血性腦卒中重要的病理基礎抗血小板藥物首選非心源性栓塞性缺血性腦卒中，口服抗血小板藥物而非抗凝藥物阿司匹林(50325mg/d)或氯吡格雷(75mg/d) 為首選抗血小板藥物發病在24h內，小卒中或高危TIA患者給予阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗

7、治療21天-CHANCE研究發病30d內伴有癥狀性顱內動脈重度狹窄(狹窄率7099) 予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90天- SAMMPRIS研究阿司匹林或氯吡格雷四、心源性栓塞的抗栓治療心房顫動導致的缺血性腦卒中心房顫動是心源性腦栓塞最常見的病因抗凝治療是合并心房顫動的卒中患者二級預防的主要藥物抗凝治療顯著降低合并心房顫動的卒中患者卒中再發華法林、新型口服抗凝藥物（NOAC）都是可以選擇的抗凝藥物真實世界中二級預防中抗凝治療率并不高對于伴有TIA或卒中史，或者CHA2DS2-VASc評分2分的房顫患者，推薦使用口服抗凝治療。對于CHA2DS2-VASc評分1分的房顫患者，可以考慮不進行抗栓治療或

8、者予以口服抗凝或阿司匹林治療。2014 AHA/ACC/HRS 房顫管理指南其他心源性導致的缺血性腦栓塞其它原因引起的心源性腦栓塞心臟瓣膜病感染性心內膜炎心肌梗死心肌病心臟手術先天性心臟病（PFO）心房粘液瘤其它原因引起心源性腦栓塞的治療病因治療抗凝手術五、大動脈粥樣硬化性腦卒中患者的非藥物治療頸動脈顱外段狹窄6個月內發生缺血性腦卒中合并同側頸動脈顱外段嚴重狹窄(7099)的，預計圍手術期死亡和卒中復發6，推薦進行CEA或CAS治療頸動脈內膜剝脫術（CEA）和頸動脈支架置人術(CAS)主要非藥物治療手段頸動脈重度狹窄支架治療前后目前國內主要以CAS為主顱外椎動脈狹窄內科藥物治療無效時，可選擇支

9、架置人術作為內科藥物治療輔助技術手段顱內動脈狹窄顱內動脈狹窄顱內動脈粥樣硬化是最常見的腦卒中病因之一顱內動脈粥樣硬化性狹窄70的缺血性腦卒中，內科治療無效下，可選擇血管內介入治療六、其他特殊情況下腦卒中患者的治療特殊情況下腦卒中患者的治療腦動脈夾層是相對少見的一種動脈疾病，但在小于45歲的年輕卒中患者中，大約有15-20%是由動脈夾層引起。A抗血小板和抗凝B動、靜脈溶栓治療C支架植入術或外科指南推薦的腦動脈夾層的治療方案特殊情況下腦卒中患者的治療PFO是隱源性卒中較常見的原因PFO相關卒中二級預防封堵、抗凝和抗血小板聚集治療都是可選擇的方案七、二級預防藥物依從性規范化的二級預防藥物治療能顯著降

10、低腦卒中復發、改善預后患者良好的藥物依從性是持續二級預防的關鍵缺血性腦卒中患者出院后二級預防用藥逐漸下降出院3個月后的缺血性腦卒中僅有63.6的患者持續二級預防用藥二級預防藥物依從性降低腦卒中復發二級預防藥物依從性2006 ChinaQUEST 研究表明缺血性卒中患者二級預防核心藥物使用的依從性隨著時間延長而使用率降低，尤其是他汀類藥物。2014發表在stroke雜志上的 SMART 研究表明予以積極的指導和干預，能夠提高患者二級預防核心藥物的使用率，但仍存在隨著時間延長，依從性下降的現象。影響患者藥物依從性的原因醫院、社區和患者八、缺血性腦卒中-中醫藥的作用中醫藥.腦卒中相關指南2019 2

11、019 2019 WHO西亞太區資助項目中醫循證臨床實踐指南.腦梗死中醫臨床實踐指南2019年中華中醫藥學會內科分會缺血性腦卒中中醫診治指南國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12中藥活血類藥物抑制穩定AS斑塊，減少心梗發生率對斑塊結構的影響中藥活血類藥物增加斑塊的聲學密度中藥活血類藥物降低斑塊面積和斑塊負荷中藥活血類藥物增加斑塊纖維帽厚度對斑塊組織學的影響中藥活血類藥物增加平滑肌肌動蛋白含量中藥活血類藥物降低斑塊內脂質沉積中藥活血類藥物增加斑塊內膠原含量對斑塊易損程度的影響中藥活血類藥物降低

12、易損斑塊易損指數中藥活血類藥物降低易損斑塊破裂率對斑塊高危因素的影響中藥活血類藥物降低TG、TC、LDL，升高HDL中藥活血類藥物抑制斑塊內炎癥反應中藥活血類藥物具有顯著抗氧化作用高危因素干預斑塊靶向干預論文發表于美國生理學雜志Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12L. D. Karalliedde,C. T. Kappagoda. Am J Physiol.2009,297傳統中醫藥對現代醫學的挑戰“本研究為未來可能發展成心腦血管病事件的高危患者點燃了希望之燈!”該雜志2015年6月18日公布的影響因子：15.8，心血管類排名第2研究論文發表于：歐洲心臟病雜

13、志中藥活血類藥物靶向穩定斑塊新機制抑制斑塊內炎癥性血管形成，減少斑塊破裂率中藥活血類藥物干預頸動脈斑塊前瞻性、隨機、 雙盲、 安慰劑對照、多中心臨床研究主 研 人：山東大學齊魯醫院 張運院士 張梅教授給藥方案：治療組：常規治療+中藥活血類藥物膠囊，6粒/次，2次/日，口服對照組：常規治療+安慰劑， 6粒/次，2次/日，口服 試驗單位：山東大學齊魯醫院、北京阜外心血管病醫院在內的35家三甲醫院納入患者：超聲檢查存在非鈣化性頸動脈斑塊者1212例 中國循證醫學注冊中心注冊號： ChiCTR-TRC-00000212療程：24個月2008年5月項目籌備、方案討論2009年9月第一例病例入選2014年

14、8月2016年3月2019年3月數據揭盲第一次投稿在線發表在線發表Nature子刊scientific report研究方案基礎治療: 兩組患者采用動脈粥樣硬化常規西藥治療，不使用其它中藥治療；根據患者具體病情，由主管醫師決定其它治療動脈粥樣硬化的藥物或措施；治療組：基礎治療+中藥活血類藥物膠囊；對照組：基礎治療+中藥活血類藥物安慰劑膠囊；觀察時間：用藥2年 療效評價指標主要終點在隨訪期內，與基線相比二維超聲測量的雙側頸動脈前后壁12部位的最大IMT平均值的變化值在兩組間出現顯著性差異次要終點雙側頸總動脈短軸和長軸最大斑塊面積的變化雙側頸總動脈最大斑塊血管重構指數的變化血清HDL、LDL、TC

15、和TG的變化血清hs-CRP濃度的變化臨床事件：包括再發不穩定性心絞痛、非致死性心肌梗死、心臟性死亡、血運重建、腦卒中和死亡項目創新點國際上首次開展中藥制劑干預頸動脈AS病變的前瞻、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的多中心臨床研究。目前國際上樣本量最大的中藥干預頸動脈斑塊的循證醫學研究。開創除降脂、抗炎、抗氧化（高危因素）治療之外的非他汀類動脈粥樣硬化治療的新途徑。本研究方案國際注冊，所有參與人員統一集中培訓，中心化第三方讀片，第三方數據統計，確保結果科學性。主要指標：IMT變化（年平均變化率）中藥活血類藥物組平均IMT年變化率為-0.00095 mm (95%CI: -0.00330-0.0014

16、1)對照組平均IMT年變化率為0.01312 mm(95%CI: 0.010760.01548)差值為-0.01407 (95%CI: -0.01740-0.01073, p0.001) 中藥活血類藥物有效延緩頸動脈IMT進展對照組試驗組統計量P值方法N (%)N (%)下降150(29.5)242(48.0)38.9210.000CMH不變19(3.7)22(4.4) 增加340(66.8)240(47.6) 合計(缺失)509(96)504(103)病例變化與基線比較24個月時頸動脈長軸最大斑塊面積減小0.513（95%CI: -1.3990.373），安慰劑組增加1.671(95%CI:

17、 0.7932.548)；短軸最大斑塊面積減小0.234(95%CI: -1.2890.821)，安慰劑組增加3.031(95%CI: 1.9954.066)(P=0.003，P0.001) 次要指標（斑塊面積） 中藥活血類藥物顯著抑制斑塊面積進展TXL組主要心血管事件首發時間顯著晚于安慰劑組，發生率也顯著降低。TXL和安慰劑兩組心血管事件發生率分別為7.7%（47例）和13.2%（80例）(P=0.002)，尤其TXL組不穩定心絞痛發生明顯少于安慰劑組(P=0.005) 次要指標：首發主要心血管事件相關事件Tongxinluo group（n=607） no. (%)Placebo grou

18、p（n=605）no. (%)P Values不穩定心絞痛38 (6.3%)65 (10.7%)0.005非致死性心梗1 (0.2%)5 (0.8%)0.218心源性死亡0 (0.0)0 (0.0)1.000冠脈血運重建3 (0.5%)4 (0.7%)0.997卒中9 (1.5%)11 (1.8%)0.647死亡0 (0.0)3 (0.5%)0.247總計47 (7.7%)80 (13.2%)0.002 中藥活血類藥物減少主要心血管事件首發作時間RI 1.05組中，兩組12個月和24個月時均減低，但TXL組減低程度大于安慰劑組(p0.001, 交互P值0.001) 次要指標管重構指數 中藥活血

19、類藥物顯著抑制血管重構指數進展不良反應中藥活血類藥物組 (n=604) no. (%)安慰劑組(n=605) no. (%)P值肝功能不全7 (1.2)5 (0.8)0.560腎功能不全1 (0.2)2 (0.3)1.000頭痛10 (1.7)11 (1.8)0.829胃不適24 (4.0)14 (2.3)0.098腹痛、腹瀉4 (0.7)6 (1.0)0.753出血或PT延長8 (1.3)2 (0.3)0.112過敏性皮疹或哮喘1 (0.2)1 (0.2)1.000精神障礙0 (0.0)1 (0.2)1.000失眠0 (0.0)3 (0.5)0.248總計55 (9.1)45 (7.4)0.

20、292藥物相關副作用與治療相關不良反應報告率分別為中藥活血類藥物組(9.1%) 和安慰劑組 (7.4%) (P=0.29)，以上腹部不適和頭痛最為多見。依從性分析顯示，兩組服用藥物比例分別為TXL組98.2%，安慰劑組99.8%。因不良事件而停藥的比例分別為TXL組2.2% (13/604)，安慰劑組3.8% (23/605). 中藥活血類藥物組提高患者用藥依從性中藥活血類藥物干預頸動脈斑塊臨床研究結論1、中藥活血類藥物能夠延緩頸動脈IMT、斑塊面積和血管重構指數的進展（IMT逆轉率高于對照組18.5%），顯著減少動脈粥樣硬化患者首發心血管事件2、中藥活血類藥物能夠穩定高危患者動脈粥樣硬化斑塊

21、，降低患者主要心血管事件發生率5.5%，特別是降低不穩定心絞痛的發生率，較對照組進一步減低5.1%。3、亞組分析：中藥活血類藥物組較對照組心腦血管事件再發率降低23.8%。魏陵博,等.中西醫結合心腦血管病雜志,200,4(9):785-786. 周玉杰,等.中國綜合臨床,2006,22(9):778-779中藥活血類藥物協同他汀、阿司匹林降脂，抗凝， 抑制血栓形成，提高治療腦梗死臨床療效中藥活血類藥物降脂，抗炎與他汀類具有協同效應中藥活血類藥物能夠降底甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白， 升高高密度脂蛋白中藥活血類藥物 + 他汀降脂效果明顯優于單用他汀中藥活血類藥物抗凝，抑制血栓形成,減少阿司匹

22、林抵抗中藥活血類藥物降低血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)水平，升高組 織型纖溶酶原激活物中藥活血類藥物抑制血小板聚集，減少阿司匹林抵抗Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12葛可法,等.心腦血管病防治.2008,8(4):272-2731.吳xx,等.中華神經科雜志,2007,40(1):54-58董強.國家973研究成果,待發表數據Jinsheng Zeng,et al.Restorative Neurology and Neuroscience 32 (2014) 5335464.曾麗莉 劉建榮 陳生弟,等.神經病學與神經康復學雜 志,2008,5(3):

23、163-166 5.曾定尹,等.中國中西醫結合雜志,2008,28(7):627-631保護腦梗死缺血區 微血管超微結構1微血管密度2區微血管新生3抑制腦缺血自由基損傷 減少興奮性氨基酸釋放 減輕再灌注損傷4抑制腦梗死缺血區 微血管痙攣5促進腦梗死缺血區 有效灌注Liu Jianrong et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639降低缺血區血腦屏障通透性降低IgG蛋白滲透率降低埃文斯藍滲透率保護內皮細胞之間的緊密連接降低腦組織含水量中藥活血類藥物減少腦缺血后IL-6、IL-1、TNF-的表達中藥活血類藥物減少腦缺血后髓過氧化物酶(MP

24、O)的表達白細胞介素6(IL-6 )、白細胞 介素1(IL-1)、腫瘤壞死因 子(TNF-)主要炎癥因子聯合治療組的炎癥因子IL-6、 IL-1、TNF-與對照組相比 在24h與72h均明顯減少髓過氧化物酶(MPO)為中性粒細 胞浸潤的代表性標記物與對照組相比，預用藥組和聯 合治療組的髓過氧化物酶（MPO） 數目均明顯減少綜上：說明中藥活血類藥物能有效抑制 炎癥反應，保護血腦屏障A為假手術組 B為NS對照組 C為中藥活血類藥物預用藥組 D為中藥活血類藥物聯合治療組Liu Jianrong et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639大腦中動脈栓塞術（tMCAO）術后24及72小時的腦梗死體積明顯增大，給予通心 絡治療后的腦梗死體積明顯縮?。ˋ），條形圖用均數標準誤表示了中藥活血類藥物治療 后小鼠腦梗死體積統計結果（B）（*, p0.05）。Liu Jianrong et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639焦油染色后腦梗死體積直觀變化采用軟件測定腦梗死體積變化1.吳xx,等.中華神經科雜志,2007,40(1):54-58