1、 第九章 緩、控釋制劑 12021/7/20 星期二本章學(xué)習(xí)要求：掌握緩(控)釋制劑的概念和特點(diǎn)。掌握緩(控)釋制劑的釋藥原理及方法。了解緩(控)釋制劑的處方和制備工藝。 掌握緩(控)釋制劑的處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法。 22021/7/20 星期二教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述第二節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)第三節(jié) 靶向制劑32021/7/20 星期二第一節(jié) 概述42021/7/20 星期二一、概述（一）、有關(guān)緩釋及控釋制劑的概念1、 中國藥典2005年版的定義系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者

2、的順應(yīng)性的制劑。 52021/7/20 星期二控釋制劑(controlled release preparation) ：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。 62021/7/20 星期二緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣時間點(diǎn)，第一點(diǎn)開始0.52小時的取樣時間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點(diǎn)，用于考察釋藥量是否基本完全。此3點(diǎn)可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。 控釋制劑除以

3、上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個取樣時間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。 72021/7/20 星期二2、 USP26版對緩釋制劑及控釋制劑的定義緩釋 (sustained release)、 控釋 (controlled release)、 長效(prolonged release) 等視同延釋 (extended release)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。82021/7/20 星期二調(diào)釋 (modified release) 制劑是藥物釋放時間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥的制劑

4、。調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑(delayed release)，后者即通常意義上的腸溶制劑。92021/7/20 星期二102021/7/20 星期二二 緩(控)釋制劑的釋藥原理和方法釋藥原理緩(控)釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑。藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。112021/7/20 星期二假設(shè)固體表面藥物濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥物濃度為C，藥物從固體表面通過邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whit

5、ney方程描述: dC/dt=KS(Cs-C), 式中，K溶出常數(shù)(K=D/V)，D藥物擴(kuò)散系數(shù)， 擴(kuò)散層邊界厚度，V溶出介質(zhì)的量，S溶出界面的面積。在漏槽條件下，C0：dC/dt=KSCs1 溶出原理122021/7/20 星期二根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度達(dá)到長效作用，具體方法有：1)、制成溶解度小的鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。2)、與高分子化合物生成難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽。3)、控制粒子大小，藥物的表面積減小，溶出速度減慢。132021/7/20 星期二以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首

6、先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。2 擴(kuò)散原理142021/7/20 星期二1)藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：(1)、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 式中， dM/dt 釋放速度， A面積，D藥物擴(kuò)散系數(shù)，K藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)， C膜內(nèi)外濃度差，L包衣層厚度。釋放過程可接近零級過程(若A、D、K、C、L恒定)或是非零級過程(若A、D、K、C、L中有一個或多個變化) 。152021/7/20 星期二(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC與EC混合組成的膜材，其釋放速度： dM/dt=AD

7、C/L釋放過程可接近零級過程(若A、D、C、L恒定)。162021/7/20 星期二(3)、骨架型的藥物擴(kuò)散骨架型緩、控釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程： Q=DS(p (2A-Sp)t1/2 式中， Q單位面積在t時間的釋放量，D擴(kuò)散系數(shù)，p骨架中的孔隙率，S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，骨架中的彎曲因素，A單位體積骨架中藥物含量。172021/7/20 星期二Higuchi方程是基于：藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)(pseudo steady state)；AS，即存在過量的溶質(zhì)；理想的漏槽狀態(tài)(sink condition)；藥物顆粒比骨架小得多；D保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。182

8、021/7/20 星期二若D、S、 p、 、A保持恒定，則Q=kHt1/2式中，kH常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比。骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零級釋放。192021/7/20 星期二2)利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不溶性骨架片劑；(4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度；(5)制成植入劑；(6)制成乳劑。202021/7/20 星期二3 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合4 滲透壓原理利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。212021/7/20 星期二滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)：片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成，外面用水

9、不溶性的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能。一端殼頂用適當(dāng)方法(如激光)開一細(xì)孔。滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓。222021/7/20 星期二水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速: dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的滲透系數(shù)，A膜的面積，L膜的厚度，滲透壓差，p流體靜壓差。若K、A、L、p保持不變，則dV/dt=K232021/7/20 星期二藥物通過細(xì)孔的釋放速率： dm/dt=CsdV/dt= KCs 式中，K常數(shù)，Cs膜內(nèi)藥物飽和溶液濃度。只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥

10、物。242021/7/20 星期二5 離子交換作用藥物游離釋放：樹脂藥物-X-樹脂X-藥物樹脂-藥物+Y+樹脂-Y+藥物-X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。252021/7/20 星期二三、緩、控釋制劑的設(shè)計(一)影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素1、理化因素(1) 劑量大小；(2) pKa、解離度和水溶性；(3) 分配系數(shù)；(4) 穩(wěn)定性。262021/7/20 星期二2、生物因素(1) 生物半衰期(t1/224h，不采用緩釋劑型；t1/21h，不宜制成緩釋劑型)；(2) 吸收速度(釋放速度必須比吸收速度慢)；(3) 代謝(大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性)

11、。272021/7/20 星期二(二)緩、控釋制劑的設(shè)計1、藥物的選擇緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為28h)； t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個別例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長達(dá)32h，USP收載有其緩釋制劑產(chǎn)品。282021/7/20 星期二其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩、控釋制劑。抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑。292021/7/20 星期二2、設(shè)計要求(1)生物利用度(bioavailability)緩、控釋制劑的

12、相對生物利用度一般應(yīng)在普遍制劑的80%120%的范圍內(nèi)。302021/7/20 星期二(2)峰濃度與谷濃度之比緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。312021/7/20 星期二(3)緩、控制劑的劑量計算關(guān)于緩、控釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的用法用量，也可采用藥物動力學(xué)方法進(jìn)行計算。322021/7/20 星期二(4)緩 釋、控釋制劑的輔料輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑 (retardants)控制藥物的釋放速度。阻滯方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。332021/7/20 星期二骨架型阻滯材料有：溶蝕性骨架材料

13、，常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。342021/7/20 星期二親水性凝膠骨架材料，有甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖(殼聚糖，chitosan)等。352021/7/20 星期二不溶性骨架材料，有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。362021/7/20 星期二包衣膜阻滯材料：不溶性高分子材料，如EC等。腸溶性高分子材料，如醋

14、酸纖維素酞酸酯 (CAP)、L和S型丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。372021/7/20 星期二增稠劑：增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。382021/7/20 星期二1 骨架型緩、控釋制劑1)、骨架片(1)親水性凝膠骨架片骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPas)、HPMC-K15M (15000 cPas)、MC (400 cPas，4000 cPas

15、)、羥乙基纖維素(HEC)、CMC-Na、海藻酸鈉等。(三) 緩、控釋劑型的藥釋類型392021/7/20 星期二(2)蠟質(zhì)類骨架片由水不溶但可水溶蝕(erodible)的蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。制備工藝：溶劑蒸發(fā)技術(shù)；熔融技術(shù)；藥物與十六醇在60混合，團(tuán)塊用玉米朊醇溶液制粒。402021/7/20 星期二(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素 (EC) 、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer) 等。412021/7

16、/20 星期二2)、 緩、控釋顆粒(微囊)壓制片3)、胃內(nèi)滯留片，又稱胃漂浮片實(shí)際是一種不崩解的親水性凝膠骨架片，一般在胃內(nèi)滯留達(dá)5-6h。422021/7/20 星期二4)、生物粘附片生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羥丙基纖維素(HPC)、CMC-Na等。432021/7/20 星期二5)、骨架型小丸工藝：旋轉(zhuǎn)滾動制丸法、擠壓-滾圓制丸法和離心-流化制丸法。442021/7/20 星期二Matrix Controlled-Release452021/7/20 星期二Matrix-type(1) Naproxen(萘普生，抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥)Naproxen 750gHPMC K

17、4M 75gMg Stearate 8.4gwater q.s462021/7/20 星期二( 2) Nimodipine SR tab. Nimodipine 10.5% PVP60000 7% cros-PVP 22.6% lactose 10% Eudragit RS 10% Eudragit RL 29.5% Ca stearate 0.75%472021/7/20 星期二Methoxypromide SR pellets：Methoxypromide 30g Cohesive agents q.s EC 6g Alcohol 100ml 482021/7/20 星期二2 膜控型緩、控

18、釋制劑主要適用水溶性藥物，通過包衣膜達(dá)到緩、控釋目的。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。492021/7/20 星期二目前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體： 乙基纖維素(EC)，商品名為Aquacoat和surelease； 聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit L 30D-55與Eudragit RL 30D。502021/7/20 星期二(1) 微孔膜包衣片通常用胃腸道中不溶解的聚合物，如醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為包衣材料，包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)，如PEG類、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉

19、、糖和鹽作致孔劑，也可加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅等。512021/7/20 星期二(2) 膜控釋小片將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片(minitablet)，其直徑約 23mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。522021/7/20 星期二(3) 腸溶膜控釋片膜材料：羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、EC等。(4) 膜控釋小丸由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。532021/7/20 星期二Membrane Controlled-Release542021/7/20 星期二Membrane-CR typ

20、eOmeprazole SR pellets ： （1）Core Omeprazole 200g Monitol 1610g lactose 60g HPC 60g MCC 40g552021/7/20 星期二 (2) wetting agents pluronic F68 10g Na2HPO4 24g water 450g562021/7/20 星期二（3）isolated layer core 500g PVP 30g alcohol 400g572021/7/20 星期二 (4) CR coating layer pellets 500g cetanol（鯨蠟醇） 5g HPMCP 6

21、80g CH2Cl2 371g C2H5OH 680g582021/7/20 星期二Cartopril SR tablet(1)core tablet cartopril 50g HPMC K15M 123g PVP 25g palm wax 25g microsilica 5g Mg Stearate 20g water 25ml592021/7/20 星期二(2) Coating agentHPMC 12gEC 18gcitric ester(檸檬酸酯) 1.5gEtOH-CH2Cl2(50:50) 1000ml 602021/7/20 星期二3 滲透泵片滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓

22、活性物質(zhì)和推動劑組成。半透膜材料：醋酸纖維素(CA)、EC等。滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。612021/7/20 星期二推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯(分子量3萬500萬) 、PVP (分子量1萬36萬)等。滲透泵片有單室和雙室滲透泵片。雙室滲透泵片適用于制備水溶性過大或難溶于水的藥物的滲透泵片。622021/7/20 星期二Osmosis-Pump Controlled-Release水水632021/7/20 星期二642021/7/20 星期二Osmosis-type(1)core tab.Sulb. sulfate 14.45gNaCl 72.30gCross

23、-CMC-Na 1.80gStearic acid 0.35gMg stearate 0.90g652021/7/20 星期二 (2) coating agents CA(cellulose acetate,39.8%) 90% CA(32.0%) 10% CH2Cl2:EtOH (8:2) Q.S662021/7/20 星期二 (3)micro-pores coating CA 49% HPMC-PEG4000 50% CH2Cl2:EtOH (8:2) Q.S672021/7/20 星期二4 植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、

24、麻醉藥拮抗劑等。682021/7/20 星期二三、緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價1、釋放度試驗(yàn) Release test ( Dissolution test) (1) 釋放度方法儀器：CP.2000. I(basket), II(oar), III (small cup)；USP 24, III (reciprocating cylinder)釋放介質(zhì)：Release media：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media, 150-1000ml轉(zhuǎn)速：50150rpm692021/7/20

25、 星期二(2)取樣點(diǎn)的設(shè)計釋藥的全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣時間點(diǎn)，第一點(diǎn)開始0.52小時的取樣時間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；最后的取樣時間點(diǎn)，用于考察釋藥量是否基本完全。此3點(diǎn)可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。 控釋制劑除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個取樣時間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。 702021/7/20 星期二此3點(diǎn)可用于表示體外釋放度，釋藥數(shù)據(jù)可用3種常用的數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程和Higuchi方程。71

26、2021/7/20 星期二EquipmentDISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS722021/7/20 星期二釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度時間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。732021/7/20 星期二釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會有實(shí)際價值。進(jìn)行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成

27、部分。742021/7/20 星期二各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過寬的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。752021/7/20 星期二2、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)生物利用度(bioavailability)是指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。762021/7/20 星期二單次給藥(雙周期交叉)試驗(yàn)的目的在于比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩、控釋受

28、試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩釋，控釋藥物動力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃度和波動情況。772021/7/20 星期二3、體內(nèi)外相關(guān)性的建立(1)建立體外累積釋放率-時間的釋放曲線release（%）0 2 6 8 t (hr) Release characteristics782021/7/20 星期二(2)建立體內(nèi)吸收率-時間的釋放曲線單室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按Wagner-Nelson方程計算： Fa=(Ct+kAUC0t)/kAUC0) 100%式中， Ct t時間的

29、血藥濃度；k消除速度常數(shù)。792021/7/20 星期二雙室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程計算： Fa=(Ct+k10AUC0t+(Xp)t/Vc)/kAUC0t) 100%式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21 1-EXP(-k21t)+K12(C/t)(t)2/2；Ct t時間的血藥濃度；k10消除速度常數(shù)。802021/7/20 星期二(3)體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn)A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分?jǐn)?shù)或用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)；A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是

30、最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。812021/7/20 星期二In vitro in vivo correlation profile (A level)Release %Absorption%822021/7/20 星期二B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。832021/7/20 星期二MDT vitro (hours)MRT vivo (hours)1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 12 14 16 18 20 22 24 26 28842021/7/20 星期二C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度

31、-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外釋放時間的相關(guān)性。852021/7/20 星期二第二節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)(oral chronopharmacologic drug delivery systems，擇時釋藥系統(tǒng) )是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。亦稱脈沖釋藥(pulsed/pulsatile release)、定時鐘(time clock)、鬧鐘(alarm clock)和時控-突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)。862021/7/20 星期

32、二按制備技術(shù)不同，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。872021/7/20 星期二1、滲透泵定時釋藥系統(tǒng)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥是鹽酸維拉帕米，片芯藥物層選用聚氧乙烯(分子量30萬)、PVP-K29-32等作促滲劑；滲透物質(zhì)層則包括聚氧乙烯(分子量700萬)、氯化鈉、HPMC-E5等；外層包衣用酸酸纖維素、HPMC和PEG-3350；用激光在靠近藥物層的半透膜上打釋藥小孔 。882021/7/20 星期二2、包衣脈沖系統(tǒng)(1)膜包衣技術(shù)薄膜包衣片：可采用普通片包衣技術(shù)制成，如硫酸沙丁

33、胺醇定時釋藥系統(tǒng)。892021/7/20 星期二膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：定時爆釋系統(tǒng)(time-controlled explosion system)是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。902021/7/20 星期二如雙氯芬酸鈉定時爆釋系統(tǒng)為多層包衣制劑，其核心是蔗糖顆粒，在核心上包藥物，再利用HPMC作粘結(jié)劑將崩解劑 L-HPC包于藥物外層，最外層用帶有致孔劑的不溶材料 (EC:滑石粉=1:1)作控釋膜，包衣液為乙醇:CH2Cl2(4:1)。912021/7/20 星期二(2) 壓制包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和

34、膨脹型。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑。溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙基纖維素，如HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等。922021/7/20 星期二膨脹型脈沖壓制包衣片選用的材料是有高粘度的HPMC、羥乙基纖維素 HEC等，但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的壓制片開始釋藥至釋藥完全需要的時間較長，呈零級釋放過程，以HEC作包衣材料的壓制片開始釋藥后能迅速釋放完全。932021/7/20 星期二3、柱塞型定時釋藥膠囊栓塞型定時釋藥膠囊主要由以下幾部分組成：水不溶性膠囊殼體，藥物儲庫，定時塞，水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型，溶蝕型和酶可降解型等。當(dāng)定

35、時脈沖膠囊與水性液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在酶作用下降解，使儲庫中藥物快速釋出(呈脈沖式釋出)。942021/7/20 星期二膨脹型柱塞由親水性凝膠組成，可采用HPMC與聚氧乙烯(PEO)，柱塞用柔性膜包衣，水可滲入，不影響膨脹，材料可用Eudragit RS 100、RL100、NE30D, 膠殼體由聚丙烯組成，水中不溶，水也不能滲入。952021/7/20 星期二溶出過程是水溶性帽蓋在接觸胃液后溶解，水凝膠柱塞即吸水溶脹，一定時間膠殼容納不下時，柱塞脫離膠囊，釋藥間隔時間由水凝膠柱塞的厚度和體積決定。962021/7/20 星期二溶蝕型柱塞可用L

36、-HPMC、PVP、PEO等壓制而成， 也可將聚乙烯甘油酯熔融澆鑄而成。 972021/7/20 星期二酶可降解型柱塞有單層和雙層型兩種：單層柱塞由底物和酶組成，如果膠和果膠酶。雙層柱塞由底物層和酶層組成，遇水時，底物在酶的作用下分解，使儲庫中藥物釋放.此外，也有采用半滲透型膠囊與不溶性柱塞制成，當(dāng)膠囊與水性介質(zhì)接觸時，水?dāng)U散透過半透膜，膠囊內(nèi)壓力增加至一定程度，將柱塞頂開，藥物釋放。982021/7/20 星期二二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug delivery system) 是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位， 以速釋

37、或緩釋,控釋釋放藥物的劑型。992021/7/20 星期二其目的是：(1)改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活。如蛋白質(zhì)，肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；(2)治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，將低全身性副作用；(3)改善緩釋，控釋制劑因受胃腸運(yùn)動影響造成的藥物吸收不完全，個體差異大等現(xiàn)象。1002021/7/20 星期二根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。1012021/7/20 星期二(一) 胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oral stomach-retained drug delivery

38、system，OSDDS)， 對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃，十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。1022021/7/20 星期二具體有胃內(nèi)滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。阿昔洛韋胃粘附微球處方 阿昔洛韋 0.5-2.0g 卡波姆/乙基纖維素混合物(1:9) 3 g 無水乙醇 50ml 司盤80 10g輕質(zhì)液狀石蠟400ml。采用液中干燥法制得。微球直徑 300-500m，載藥量變15%，微球胃內(nèi)滯留率58%，小腸上段約4%，小腸中段約20%，下段約18%，同時具緩釋作用，使胃內(nèi)有效濃度維持較長時間。1032021/7/20

39、星期二Stomach HB system(1) gentamicin tabletgentamicin 250gHPMC K4M 1000gceranol 250gMg stearate 12g1042021/7/20 星期二(2)tranist granuesTranist 5gEudragit E30 10gEtOH-CH2Cl2(1:1) 100ml0.5%PVA q.s1052021/7/20 星期二(二)口服小腸釋藥系統(tǒng)為了防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば裕芍瞥煽诜∧c釋藥系統(tǒng)。此類釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的，主要是包腸溶

40、衣的釋藥系統(tǒng)。1062021/7/20 星期二可根據(jù)要求，選用適宜 pH范圍溶解的聚合物。 也可以采用定時釋藥系統(tǒng)，通過改變釋藥系統(tǒng)的時滯的長短控制藥物釋放的時間和位置。由于胃排空時間的影響，僅應(yīng)用控制釋藥系統(tǒng)的時滯不一定完全達(dá)到小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時間的技術(shù)和采用腸包衣技術(shù)結(jié)合，以保證藥物只在小腸釋放。1072021/7/20 星期二(三)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡稱 OCDDS)是指用適當(dāng)方法，使藥物口服后避免在胃，十二指腸，空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。1082021/7/

41、20 星期二近年來這種給藥系統(tǒng)普遍受到關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識到結(jié)腸在藥物吸收及局部治療方面所體現(xiàn)的優(yōu)勢。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時間較長，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時間，對于受時間節(jié)律影響的疾病，如哮喘，高血壓等有一定意義。1092021/7/20 星期二結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：(1)提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高療效，有利于治療結(jié)腸局部病變，如Crohns病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；(2)結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；1102021/7/20 星期二(3)有利于多肽，蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、

42、生物技術(shù)類藥物等；(4)固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時間很長，可達(dá)20-30h。因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。1112021/7/20 星期二根據(jù)釋藥原理可將OCDDS分為以下幾種類型：(1)時控型OCDDS：根據(jù)制劑口服后到達(dá)結(jié)腸所需時間，用適當(dāng)方法制備具有一定時滯的時間控制型制劑，即口服后5-12h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。1122021/7/20 星期二大多數(shù)此類 OCDDS 由藥物儲庫和外面包衣層或控制塞組成，此包衣層或控制塞可在一定時間后溶解，溶蝕或破裂，使藥物從儲庫內(nèi)芯中迅速釋放發(fā)揮療效。1132021/7/20 星期二(2)pH敏

43、感型OCDDS：利用在結(jié)腸較高 pH值環(huán)境下溶解的 pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹酯，醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效。有時可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。1142021/7/20 星期二(3)生物降解型OCDDS：結(jié)腸中細(xì)菌的含量要比胃和小腸中多得多，生物降解型系統(tǒng)是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。1152021/7/20 星期二降解材料有合成的偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和-淀粉等。前體藥物主要是偶氮降解型的5

44、-氨基水楊酸前體藥物，如奧沙拉嗪(Olsalazine)，巴柳氮(Balsalazide)等。1162021/7/20 星期二specific-site release : for oral cavity cohesion(1)Metronidazole tabletMetronidazole 25gCarbopol 934p 50gCMC-Na 50gMg stearate 1.5g1172021/7/20 星期二(2)dexamethasone tablet dexamethasone 2.34g HPMC 125g HPC 100g micro-silica 3g stearic aci

45、d 6g1182021/7/20 星期二END1192021/7/20 星期二二、可制成緩釋控釋劑型藥物緩釋控釋制劑雖然具有療效高，血藥濃度穩(wěn)定副作用小，安全方便的優(yōu)點(diǎn)但不是所有的藥物都可制成緩釋控釋制劑，口服緩釋控釋藥物系統(tǒng)除須符合一般控釋給藥系統(tǒng)的嚴(yán)格要求外，還要考慮首過效應(yīng)和胃腸環(huán)境劇烈變化及胃腸蠕動、食物、 PH值的影響等。1202021/7/20 星期二具體講：(1)藥物的劑量要小，如毫克級。(2)一定是水溶性藥物。(3)藥物在胃腸道中比較穩(wěn)定。(4)藥物本身的分子量要適中，分子量過大或太小，均不適宜。(5)藥物能被機(jī)體均勻吸收，且代謝不能太快。(6)首過效應(yīng)要低，或無首過效應(yīng)。(7

46、)藥物的半衰期要短小。(8)治療指數(shù)、治療范圍要窄。能保持有效藥物吸收、分布代謝、排泄平衡，維持長時間最理想的給藥狀態(tài)。1212021/7/20 星期二值得注意的是由于控(緩)釋制劑所含藥量大，制劑工藝技術(shù)相對復(fù)雜，各種因素都可能對此產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，甚至導(dǎo)致比普通制劑更嚴(yán)重的危險，故只有經(jīng)過長期大量的臨床考驗(yàn)的控(緩)制劑，它的穩(wěn)定性、可靠性、安全性才能被認(rèn)可，才能提供臨床使用。 1222021/7/20 星期二三、臨床應(yīng)用緩釋控釋制劑注意事項(xiàng)1、先進(jìn)的緩釋控釋技術(shù)帶來更穩(wěn)定的血藥濃度，同時使藥物的釋放更加具有可預(yù)見性。1232021/7/20 星期二但在臨床應(yīng)用中仍有要注意的問題：醫(yī)生在用藥

47、中(1)要警惕藥物突然釋放。(2)藥物起效緩慢，不適于搶救病人或突擊給藥。(3)注意劑型轉(zhuǎn)換，如從普通劑型轉(zhuǎn)換成控(緩)劑型或從控緩劑型換成普通劑型要注意劑量問題。(4)對腹瀉病人不宜使用控(緩)制劑。1242021/7/20 星期二病人在用藥中(1)用藥期間少吃或不吃脂肪性食物。(2)用藥期間不要飲酒。(3)藥片的骨架片基要從大便排出，這是正常現(xiàn)象。(4)服用任何控（緩）制劑的藥物要吞服不要掰開，否則便失去控（釋）劑型速緩慢釋放藥效的意義。甚至還要發(fā)生藥物傾瀉現(xiàn)象。1252021/7/20 星期二目前緩釋和控釋制劑的品種、 劑型、種類和數(shù)量還不太多。但它的優(yōu)越性，已逐漸為廣大醫(yī)藥工作者所認(rèn)識

48、，所以發(fā)展迅速。我國正在不斷引進(jìn)開發(fā)新產(chǎn)品，控緩制劑將以他獨(dú)特的優(yōu)勢給醫(yī)藥工業(yè)帶來良好的效益，也將給人們帶來高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。1262021/7/20 星期二四、 緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價在緩釋制劑的評價中，一個基本的問題就是，要保證所實(shí)施研究的劑型安全有效。在提供有關(guān)劑型釋放特征的重要信息時，雖然體外研究對于監(jiān)控藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性及生產(chǎn)過程的控制是非常有用的。1272021/7/20 星期二但是只有通過觀察藥物體內(nèi)藥效動力學(xué)或藥代動力學(xué)，才可以正確評價其安全性和有效性。而且，當(dāng)藥物或活性代謝物的血漿濃度和臨床反應(yīng)（治療作用和不良反應(yīng)）之間的關(guān)系已經(jīng)明確時，就有可能僅利用血藥濃度資料來作為將緩

49、釋制劑代替速釋制劑的基礎(chǔ)。1282021/7/20 星期二下述指導(dǎo)原則可用于評價原料藥，以及有關(guān)緩釋劑型研究的設(shè)計和評價。盡管這些指導(dǎo)原則著重于口服釋放系統(tǒng)，但也適用于其他給藥途徑（如透皮，皮下，肌注等）。1292021/7/20 星期二一、 原料藥的評價1、理化性質(zhì)用于說明緩釋制劑中原料藥特性的理化資料一般不宜少于速釋制劑中的藥物。而且還需要另外的理化信息，如多晶型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，穩(wěn)定性等，以及在不同生理環(huán)境條件下，控制活性藥物釋放的其他參數(shù)。為此采用的“活性藥物”為法定藥物。1302021/7/20 星期二2、藥代學(xué)性質(zhì)建議用快速發(fā)揮作用的制劑（靜脈溶液或口服溶液或FD

50、A批準(zhǔn)的有顯著特征的速釋制劑）來充分考察活性藥物的吸收情況，并將其作為評價緩釋制劑吸收特征的參考。這些資料連同活性藥物的生物代謝特性能夠說明和預(yù)測改變劑型時（如緩釋制劑），藥物生物利用度的變化。1312021/7/20 星期二例如，活性藥物若能飽和第一關(guān)卡肝代謝，降低吸收速率就會導(dǎo)致口服后全身利用度的減少。在設(shè)計口服緩釋制劑時，測定活性藥物在腸胃道各段的吸收是有用的，(尤其是結(jié)腸段，一些劑型可能在此釋放)。食物的影響也很重要，應(yīng)予研究。1322021/7/20 星期二3、體內(nèi)處置性質(zhì)說明緩釋制劑活性藥物的生理處置過程所需的資料也應(yīng)包括此藥在速釋制劑中測得的信息。這包括如下內(nèi)容：(1)處置參數(shù)：

51、清除率、分布容積、半衰期、平均滯留時間、或模型依據(jù)的參數(shù)或非房室參數(shù)。(2)可能出現(xiàn)的劑量或濃度范圍內(nèi)的線性或非線性特征。1332021/7/20 星期二(3)積蓄性。(4)代謝特征及所依賴的排泄器官，特別注意活性代謝物及消旋混合物的活性異構(gòu)體。(5)腸肝循環(huán)。(6)蛋白結(jié)合參數(shù)及可滲析性。(7)年齡，性別，種族及有關(guān)疾病的影響。(8)血漿/全血之比。(9)以時間作為函數(shù)而顯著變化的較窄的治療指數(shù)或臨床反應(yīng)。1342021/7/20 星期二4、藥效學(xué)性質(zhì)在開發(fā)緩釋制劑前，應(yīng)收集如下信息：濃度-反應(yīng)之間的關(guān)系應(yīng)建立在一個較寬的劑量范圍內(nèi)，應(yīng)包括重要的治療作用與不良反應(yīng)。另外，應(yīng)評價血漿濃度和效應(yīng)之間的平衡時間 (The Equilibration Time)的特征。1352021/7/20 星期二如果能出現(xiàn)緩釋制劑的全效劑量(Dose-dumping)，這些濃度-反應(yīng)關(guān)系應(yīng)充分描述，以便于合理預(yù)測安全范圍。 如果藥物或活性代謝物的血漿濃度及臨