1、腦靶向給藥系統傅國強一、概述（一）、定義靶向給藥系統(targeting drug system),系指一類能使藥物濃集定位于病變組織、器官、細胞或細胞內結構的新型給藥系統。 腦靶向給藥系統：靶部位腦部/中樞神經系統（二）、特點及優勢與其他制劑相比：靶向性，藥物集中于靶區； 減少用藥劑量； 提高療效； 減少藥物的毒副作用 第一代常規制劑崩解度水平第二代腸溶制劑溶出度水平第三代緩控釋制劑鹽酸曲馬多緩 釋片 第四代靶向制劑如赫賽汀靶制劑 羅氏第一個生物基因 （三）、藥物制劑發展歷程 二、血腦屏障（一)結構腦屏障：血-腦屏障（BBB）、血腦脊液屏障、腦脊液腦屏障三部分構成。其中血-腦屏障由致密的毛細

2、血管內皮細胞及其之間的緊密連接、基質和周細胞、星形膠質細胞及細胞外基質構成，所起的屏障作用最大。血腦屏障模式圖a.血-腦屏障；b.血-腦脊液屏障；c.腦脊液-腦屏障AS.星狀膠質細胞；N.神經元；CSF.腦脊液（二）血腦屏障的轉運方式研究表明血腦屏障是相當穩定的, 物質通過屏障的能力和分子的大小、脂溶性、血漿蛋白質結合程度、特定的載體轉運系統等有關。1.被動擴散方式自由出入；如：水、氧、一氧化碳、碳酸氫根等; 2.以受體或載體介導轉運入腦內；如多巴胺、5-羥色胺、左旋多巴等; 3.可通過血腦屏障內皮細胞間的緊密連接進入腦內;如中藥中的芳香類物質,（薄荷、冰片、麝香等）4.通過神經傳導進入腦內，

3、如：某些病毒和細菌三、實現腦靶向給藥的途徑（一）化學方法通過改造藥物分子的結構或制成前體藥物。藥物穿透血-腦屏障的過程是一個與膜蛋白和膜介質相互作用的過程，主要依賴于藥物與細胞膜蛋白之間的靜電作用和立體結構對應關系，因此可通過建立分子立體空間結構，靜電 場與藥物透過能力之間的構效方程，從空間立體，親脂性方面設計一些可透過血-腦屏障的中樞神經系統藥物。化學傳遞系統（CDS）是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部位，再經機體內生物轉化釋放藥物的藥物傳遞系統，其基本結構是藥物與配體的復合體，這種復合體具有足夠的親脂性和一定的立體空間結構，能透過血-腦屏障，當轉運入腦內后即發生離子化，不能再透過血-腦屏障

4、返回體循環，接著進一步反應釋放出活性藥物和配體，達到腦內治療目的。1）對于一些親水性的四噻唑類化合物可通過閉環反應鍵合到配體上。2）利用血-腦屏障上的轉運受體作為化學藥物的靶點。（氨基酸轉運載體、低密度脂蛋白載體、膽汁素轉運載體）（二）鼻腔給藥系統大量研究結果已證明低分子量的藥物或多肽以鼻黏膜給藥方式可進入中樞神經系統或腦中各部分區域。藥物通過嗅覺上皮細胞轉運的方式主要有三種途徑： (1）細胞內轉運。 （2）細胞側轉運。 （3）嗅覺神經轉運。研究鼻黏膜給藥和靜脈注射給藥后大鼠腦中不同區域可卡因的分布情況。結果發現，給藥2min后，鼻黏膜給藥組腦中嗅球區和血漿的藥濃曲線下面積之比顯著大于靜脈給藥

5、組，而且腦內嗅球區和血漿中可卡因的濃度基本相同。（三）聯合用藥開啟血-腦屏障合用一些滲透促進劑開啟血腦屏障，使活性藥物透過血腦屏障進入腦內已成為腦靶向給藥研究的熱點。合用高滲性物質將尿素、甘露醇、阿拉伯糖、果糖、甘油等高滲溶液注入頸動脈內，使血-腦屏障內皮細胞發生紊亂，可暫時增加血-腦屏障通透性，提高腦中藥物的濃度，達到治療目的。中藥芳香類物質的合用本草綱目記載薄荷、冰片、麝香等中藥芳香類物質具有“芳香開竅，引藥上行”的功效。動物實驗已證明它們可提高血-腦屏障的通透性。如：大鼠灌服冰片后，能增加大鼠腦中慶大霉素的濃度；冰片可延長大鼠體內的磺胺嘧啶分布相半衰期，增加腦中磺胺嘧啶的濃度；中藥芳香開

6、竅劑對急性腦血管病意識障礙的促醒作用，可見通過合用中藥芳香類物質能提高藥物的腦內通透性，對中樞神經系統疾病起到一定的治療作用。3.3多藥耐藥性（MDR）逆轉劑的合用近年發現血腦屏障毛細血管內皮細胞膜上Pgp 的結構和功能與腫瘤細胞的Pgp 相似, 在腦內轉運中起重要作用。Pgp 是一種含有1300 個氨基酸、分子量1700 kD 的能量依賴型載體蛋白。它與底物結合特異性較差, 能與多種底物存在競爭性結合。其底物稱為多藥耐藥性(MDR ) 逆轉劑, 由于競爭性結合使得MDR 逆轉劑能提高其它藥物的腦內滲透性。 目前發現的MDR 逆轉劑主要有天然產物(長春花堿、長春新堿、利血平等)、鈣離子拮抗劑(

7、硝苯地平、尼莫地平等) 和內源性激素類物質(孕酮、睪酮等)。MDR 逆轉劑不僅可提高腦內藥物的濃度, 而且還可改變藥物腦內動力學特征。臨床上對腦腫瘤的治療，采用聯合化療的方法是一種科學合理的治療方法。（四）膠態給藥系統膠態給藥系統：脂質體、脂肪乳、毫微粒、納米粒。包有吐溫80的毫微粒是以細胞內吞方式進入腦中。一些易于分解的多肽或不能通過血-腦屏障的藥物通過制成包有吐溫80的生物降解毫微粒在動物身上已取得一定的治療效果。（五）受體介導的給藥途徑血-腦屏障內皮細胞上有大量的受體，通過克隆得出它們的特異性抗體，并以之為藥物載體，可實現藥物的腦內轉運。通過基因工程手段，克隆出血-腦屏障內皮細胞膜上胰島

8、素受體的MAb抗體，并以此為藥物載體，把一些不能通過血腦-屏障的神經診斷劑和神經中樞治療藥物輸送到腦部，在動物身上已取得成功。利用血-腦屏障上新發現的運鐵蛋白受體，把神經生長因子（NGF）連到鼠源性運鐵蛋白受體抗體上，實現了神經生長因子的腦內轉運。（六）緩釋聚合物釋放系統研究表明各種聚合物材料包封神經活性分子直接注入腦內病變部位可達到幾個星期甚至幾個月的緩釋效果。目前應用較多的可吸收共聚物有聚乳酸酯共聚已二酸酯（PLG）、聚乙烯乙酯（EVAc）、硅酮等。 神經生長因子-葡聚糖復合物在大鼠實驗中已獲得成功，它不僅能控制腦內藥物的釋放速率還能降低腦內神經生長因子的清除率。現已有BCNU-聚羧苯氧丙

9、烯酸共聚二酸聚合物上市，商品名為 GLIADEL Wafer.（雙氯乙基亞硝脲）（七）細胞治療蛋白質、多肽類藥物不能通過血-腦屏障且易被體內酶降解和代謝。細胞治療給藥有助于克服這些缺點。直接細胞移植治療對帕金森病治療取得一定效果。如：把分泌多巴胺的細胞經聚合物囊化包封后，直接植入紋狀體中，對帕金森病治療效果較好。 四、評價方法（一）、活體動物觀察法和組織染色法（二）、光譜法和色譜法采用HPLC法和熒光檢測器觀察了頭孢氨芐經不同途徑（鼻腔滴注、靜脈注射、腹腔注射）給藥15分鐘和30分鐘時CSF和血漿中藥物濃度，結果顯示血漿中藥物濃度無顯著差異，但CSF中藥物濃度有顯著差異，鼻腔給藥后CSF中藥物

10、濃度比靜脈注射或腹腔注射高出幾十倍。（三）同位素標記法常用同位素：3H、14C、125I將125 I - 神經生長因子鼻腔給藥后,利用照相示蹤技術考察藥物在不同部位腦組織的動態分布過程, 結果表明放射性首先出現在嗅球,且放射性在嗅球的聚積與鼻腔給藥劑量和放射性在嗅粘膜上皮的濃度呈線性相關, 而與靜脈注射劑量無關。（四）微滲析技術以透析原理在體取樣技術。以大鼠為實驗動物，獲得了利多卡因在腦脊液、嗅球和小腦中的動態分布曲線。（五）其他方法 熒光標記抗體法、電子顯微技術和免疫化學技術等。五、前景與展望前景： 近年來, 由于中樞神經系統疾病發病率不斷增加, 特別是腦腫瘤發病率以及死亡率不斷增加, 腦靶向給藥日益受到重視。現階段研究結果表明: 毫微粒給藥