1、驗證高效培訓資料主要內容清潔驗證工藝驗證原料藥GMP認證的相關內容清潔驗證通過在與產品直接接觸的內表面取樣并對樣品進行檢驗（化學及微生物），以確保設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規定的標準。為一種特定的清潔程度能始終符合預先的清潔標準建立高度的保證。清潔驗證的意義降低交叉污染的風險使得產品受污染報廢的可能性最小降低市場投訴降低藥監部門或其他機構檢查不合格的風險延長設備的使用壽命設備類型的劃分專用設備生產一種產品非專用設備生產幾種產品或用于幾個工序主要設備生產過程中的主要設備次要設備儀器和器具清潔驗證的內容清潔驗證驗證什么如何制定清潔程序清潔規程要點清潔驗證的策略最

2、差情況確定取樣及檢驗方法殘留物限度的確定清潔驗證方案的內容再驗證清潔驗證驗證什么驗證的是清潔程序（清潔方法）的有效性，確認設備按照一定的清潔程序清洗后，殘留物及微生物指標達到清潔要求所規定的標準如何制定清潔程序產品分組,下列產品可作為一組采用相同的清潔程序：類似的毒性類似的處方在清洗溶劑中有類似的溶解特性設備分組,下列設備可采用相同的清潔程序清潔：證明清潔驗證的等效性相同的幾何形狀相同的構造設備材料的構成相同不同的尺寸如何制定清潔程序生產結束至開始清潔的最長時間要求設備連續使用的最長時間 清潔后設備的儲存和條件已清潔設備的最長存放時間設備的清潔狀況標識過清潔有效期設備的處理設備使用前的檢查裝配

3、要求清潔驗證的策略決定的條件產品分組設備分組最差情況確定取樣位置選擇限度計算選擇分析方法最差情況的確定（清潔程序相同）最難清洗產品活性物質的溶解度（水/清洗劑）劑型活性物質在產品中的濃度輔料的物理及化學性質一些特殊的工藝過程（加熱、勻化、混合等）清洗工的經驗最難清洗設備設備的構造/材料/尺寸最差情況的確定（產品組）殘留物限度的確定最小批量最具有活性的產品最大日服用劑量取樣及檢驗方法首先確認清潔程序被嚴格執行清潔后設備的目檢化學檢驗棉簽擦拭取樣, 確定殘留在設備表面活性物質的濃度沖洗溶劑取樣，確定殘留在設備表面活性物質的濃度，適用于棉簽無法取樣的部件最終沖洗水取樣，確定殘留在設備表面所有水溶性物

4、質及清潔劑的殘留量取樣及檢驗方法微生物檢驗棉簽取樣檢驗最終沖洗水取樣檢驗總有機碳(TOC)測試測量擦洗或沖洗后的水樣中總有機碳的量 取樣點的確定取樣點的確定依據：設備最難清洗部位，如：篩網處、彎曲連接處等關鍵部位，如：灌裝頭、攪拌槳表面等最有代表性部位結構材料的不同部位清潔驗證的取樣點的確定取樣點的確定依據：取樣點的方便性和重現性設備的總尺寸繪制取樣地圖棉簽擦拭取樣取樣面積，通常可取25cm2或100cm2擦拭方法，將棉簽頭按在取樣表面上平穩而緩慢地擦拭。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭應覆蓋整個表面。翻轉棉簽用另一面擦拭，但與上次擦拭移動方向垂直，見下圖。棉簽擦拭取樣取樣回收率(取

5、樣效率)是指每次從取樣表面“能回收的”產品量的比例。如果100g物質被放置在與取樣表面相同的材料上，棉簽擦拭后再分析，你會發現只“回收”了50g。取樣回收率(取樣效率)80的回收率是理想的，如過低應進行調整（調整取樣溶劑等）。實際計算可接收限度時，取樣效率常取50，這樣更安全。多次取樣回收率的RSD不大于20%微生物取樣對難以接觸的表面用棉簽取樣對平直表面用RODAC板微生物取樣應在化學取樣前進行注：RODAC板 疊式生物測定計數板清潔驗證檢驗方法檢驗方法對于分析物是特定的檢驗方法必須經過驗證專屬性靈敏度精密度線性范圍回收率（取樣和檢驗）設備內總表面積與產品直接接觸的設備總表面積不能只考慮單個

6、設備，而應考慮產品生產過程中所接觸的整個設備鏈的面積過高估計設備表面積是保險的清潔驗證方案的內容背景描述設備界定清潔程序描述（編號）驗證的目的產品組及其相關數據選擇驗證產品（最難清潔的產品）規定驗證次數確定取樣計劃和方法確定取樣點（圖示說明）確定檢驗方法/檢驗儀器確定可接受標準偏差處理方法職責再驗證 當發生下列情形之一時，需進行清潔程序的再驗證：清潔方法、清潔劑或消毒劑發生改變產品組發生改變或產品批量改變，導致加入更難清潔的產品或可接收限度改變（嚴格）設備組發生改變或設備構型改變清潔規程或清潔驗證規程有定期再驗證的要求工藝驗證工藝驗證的目的 引用FDA的說法，藥品需要滿足病人的需要，即安全性和

7、有效性，并具有鑒別、劑量、純度和質量特性。這是通過適當的產品研發和工藝驗證達到的。工藝驗證指南FDA在2008年11月的Guidance for Industry“Process Validation：General Principles and Practices”.EMEA (歐洲共同體藥物評審委員會) 2001年頒布的指南“Note for Guidance on Process Validation工藝驗證指南FDA在2008年的指南中把工藝驗證定義為“收集并評估從工藝設計階段一直到生產的數據，用這些數據來確立科學證據，證明該工藝能夠始終如一的生產出優質產品。工藝驗證涉及到了在產品生命

8、周期及生產中所發生的一系列活動”。并把工藝驗證活動描述為三個階段。工藝驗證指南第1階段：工藝設計；在該階段，基于從開發和放大試驗活動中得到的知識確定工業化生產工藝。第2階段：工藝確認；在這一階段，對已經設計工藝進行確認，證明其能夠進行重復性的商業化生產。第3階段：持續工藝核實；工藝的受控狀態在日常生產中得到持續地保證。工藝驗證指南歐盟的指南則側重于工藝驗證的內容1、PROCESS VALIDATION SCHEMEDescription of process with a summary of critical processing steps or critical parameters（參

9、數） to be monitored （監測）during validationFinished Product Specification（release）Analytical MethodsIn Process Controls Proposed（建議） with Acceptance Criteria（標準）Additional testing intended to be carried out (e.g. with proposed acceptance criteria and analytical validation as appropriate)（附加測試）Sampling

10、plan where , when and how the samples are takenDetails of methods for recording and evaluation（評價） of results Proposed Timeframe工藝驗證指南歐盟的指南則側重于工藝驗證的內容1、PROCESS VALIDATION REPORTBatch Analytical DataCertificates of AnalysisBatch Production RecordsReport on unusual findings,modifications or changes fo

11、und necessary with appropriate rationale(偏差分析)Corrective actions and any changes proposed （偏差改正）Conclusions工藝驗證內容驗證方案ICH Q7A（12.20）應當有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證，驗證方案應當由質量部門和其他指定的部門審核并批準。ICH Q7A（12.21）驗證方案應當明確規定驗證的關鍵工序和認可標準，所要進行的驗證類型（回顧性驗證、預驗證、同步驗證）和工序運轉的次數。工藝驗證內容驗證的實施和數據收集需要在驗證方案批準之后有關人員經過必要的培訓確認有關的設備/設施

12、、儀器儀表都經過適當的校驗實施驗證工藝數據的采集分析數據采集：取樣是關鍵（按照計劃取樣）工藝驗證內容驗證報告和評估ICH Q7A 12.22：應當擬定一份能交叉引用驗證方案的驗證報告，概括得到的結果。說明發現的任何偏差并作出必要的結論，包括為整改而需做的變更。ICH Q7A 12.23：任何對驗證方案的偏離都應當歸檔備案，并做適當說明。驗證報告必須由質量部門和其他指定的部門審核并批準。工藝再驗證再驗證的分類藥監部門或法規要求，或其他市場藥監部門要求的強制性再驗證發生變更時的“改變”性再驗證每隔一段時間進行的“定期”再驗證強制性再驗證例如：無菌操作的培養基灌裝試驗強制檢定的計量儀器“改變”性再驗

13、證原料、輔料、包裝材料質量標準改變或包形式改變設備的改變生產處方的修改或批量的改變常規檢測表明系統存在著影響質量的變遷跡象“定期”再驗證 在設備及規程沒有變更的情況下也要進行定期再驗證，一般一到兩年進行產品質量回顧性驗證。工藝驗證和其他驗證的關系對于藥品生產來說，工藝驗證是核心。工藝驗證VS設備驗證工藝驗證VS公共系統驗證工藝驗證VS檢驗方法驗證（儀器確認/校驗）工藝驗證VS清潔方法驗證（工藝要求）原料藥GMP認證相關內容中間體或原料藥的混批 中間體或原料藥的混批 在ICHQ7文件中，混合是指把具有相同質量標準的物料組合在一起產生一種均勻的中間體或原料藥。把單個批次中的組分進行中間過程的混合（

14、例如從一個結晶批次中收集數次離心載料）或把幾個批次的組分混合在一起進行進一步加工被視為生產工藝的一部分，而不被視為混合。中間體或原料藥的混批 超標（oos）批次不能為了達到質量標準而與其他批次混合。每個進入混批的批次必須是按照既定工藝生產的，在混批前依次進行過檢驗并證明符合適用的質量標準。中間體或原料藥的混批 本條要點：（1）這里的OOS包括物理和化學性質兩個方面的超標，這一規定十分有必要，因為 “混合”的物料在混合前如果已經達到相同的質量，混合后不會發生物理或化學性質上的變化，這就保證了物料的均一性。（2）需要進行混合的物料在混合前必須采用相同的質量標準進行檢驗（不一定全檢），檢驗項目必須是

15、能夠體現混合后不會發生變化的那些項目。混合后還需要對可能發生變化的項目進行檢驗。（3）嚴格按照混批操作規程操作，包括隔離OOS批次，防止出現混批后的OOS。中間體或原料藥的混批可以接受的混批操作有（但不限于）：混合小批次以加大批次；混合幾批相同中間體或原料藥的尾料（即相對小量的孤立批次）形成一個單個批次。中間體或原料藥的混批解讀：對于中間體或原料藥而言，ICHQ7中列舉的這兩種情況可以比較容易的達到混批的均勻性，因為都來自相同質量規格的物料。但是這兩種情況下產生的新批次的批號和有效期是有區別的。第一種是同期（近期）生產的同一產品，混合后采用獨立的商業批號，有效期按最后混合日期確定。第二種適用于不同時期的同一產品，混合后采用獨立的商業批號，有效期按最早生產的批次來確定。由于尾料的存放時間可能會比較長，物料的物化性質可能發生改變，需要在混批前后進行額外的檢測或重加工。上述兩種混批方式可以結合：例如第一批的尾料和第二批的正批混合。中間體或原料藥的混批混合工藝需要妥善控制和記錄，混合的批次在適當的情況下需要檢測其與既定質量標準的符合性。混合過程的批記錄需要具備針對組成混和批的每單個批次的可追溯性。如果混合對穩定性產生負面影響，需要對混合后最終批次進行穩定性檢測。混批的有效期或復測期需要根據混批中最早的尾批或批次制定。案例