1、丁酸梭菌在治療炎癥性腸病中的獨特地位和作用范明福2015-8-4第1頁，共26頁。微生態制劑的選擇學術界流行的IBD的研究觀點對現有IBD觀點的糾正 米雅的作用機制、適應癥米雅對肛腸疾病患者的益處米雅的使用方法建議第2頁，共26頁。腸粘膜屏障第3頁，共26頁。粘膜炎癥的產生與消失是一個動態平衡微生態制劑不建議使用 需氧菌（布拉氏酵母菌/腸球菌） 乳酸菌 易傳遞耐藥性的細菌(腸球菌)(IPA/WHO）國際益生菌協會（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界衛生組織（WHO，WorldHealthOrganization）均建議：益生菌中不宜使用腸球菌！

2、FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport第4頁，共26頁。丁酸(腸粘膜修復的首選能量和主要能量來源)乳酸(作為丁酸梭菌的代謝原料和為腸道提供酸性環境)腸道內丁酸和乳酸的作用丁酸菌-球隊射手，乳酸菌-球隊后衛第5頁，共26頁。1、原籍菌2、嚴格厭氧菌3、不含腸球菌4、非乳酸菌（特別腸

3、炎）5、產丁酸菌 一、微生態制劑的選擇原則第6頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對獨立的疾病1認為病因環境因素：快餐食品增加CD、UC的發病率。有研究報道IBD發病率的增高與冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱內保存，某些嗜冷細菌大量繁殖，具有基因易感性的人通過進食嗜冷細菌（如耶爾森菌）而致病。【1】2歐美發病率超過亞洲【2】3炎癥性腸病已成為中國消化系統常見疾病，也是慢性腹瀉的主要原因，且患者多為青壯年4有中國人人出差法國會患UC，但回國后緩解【3】51996年國際IBD會議認為IBD有基因易感性和遺傳特質性，并將飲食、吸煙、產期事件、闌尾切除術、口服避孕藥等列為誘發IBD的

4、危險因素。種族差異（黑人的發病率僅為白人的1/3、猶太人比非猶太人高35倍），單卵雙胎高于雙卵雙胎，患者一級親屬發病率高，其配偶發病率不高【4】6認為病因可能有感染因素：許多病毒和細菌（例如麻疹病毒、副結核分枝桿菌）已推測為啟動因子，但尚未查出肯定的與致病有關的病原體。結腸炎的鼠模型顯示，無微生物環境不發生腸炎，當腸道重新暴露于正常的菌群狀態，則可觸發腸道炎癥。 用抗生素抑制腸道菌群，或用促生態劑能使IBD緩解，提示正常的腸道菌群可能是IBD的催化劑。 【5】7實踐者感覺一般國內益生菌沒有正向作用。反而有可能加重癥狀傾向。【6】8治療使用抗炎藥物9二、學術界流行的IBD的研究觀點第7頁，共26

5、頁。二、學術界流行的IBD的研究觀點1、治療方法（對癥抗炎）2、治療藥物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水楊酸5-ASA】3、對現有治療的批判：僅僅對癥治療，再討論不合適的藥物用何等劑量以及多長時間治療沒有意義第8頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對獨立的疾病普通IBD、UC和CD是從輕到重的一種病的進展過程環境因素：快餐 快餐中纖維素（丁酸梭菌代謝原料）缺乏導致丁酸合成不足。歐美發病率超過亞洲丁酸梭菌是亞洲優勢菌群,是長期的生活習慣使然。【11】IBD已成中國消化系統常見疾病隨著生活習慣改變，纖維攝入減少，導致丁酸梭菌代謝底物（主要為纖維素）不足，產生丁酸不足；衛生條件

6、提高，阻止丁酸梭菌進入體內，導致丁酸合成不足。有人出差法國會患UC，但回國后緩解發達國家飲食缺乏纖維素，另經長期生活習慣改變，外界環境丁酸梭菌減少。基因易感性和遺傳特質性；飲食、吸煙、產期事件、闌尾切除術、口服避孕藥。種族差異，單卵雙胎高,一級親屬發病率高所謂的遺傳性可能是子代和父代的生活習慣（衛生條件高、纖維素攝入少）接近所導致，而不是染色體遺傳導致；所謂的吸煙、產期事件或闌尾切除術、口服避孕藥可能都導致了體內丁酸梭菌的減少。黑人低于白人可以理解為白人衛生條件高和纖維攝入少；一級親屬發病率高可以理解為生活習慣接近。感染因素：許多病毒和細菌推測為啟動因子。 所謂的“正常菌群”中都含有一定比例的

7、致病菌,其中致病菌產生的毒素會對腸粘膜造成損害,誘發IBD,而絕不能說”正常的腸道菌群是IBD的催化劑”，因為若按此推論，所有人的風險都是極高的。實踐者感覺一般國內益生菌沒有正向作用。國內臨床上使用較多的是雙歧桿菌、乳酸桿菌等乳酸菌。對于受損的腸粘膜，乳酸過多反而會腐蝕腸粘膜而延遲愈合，但丁酸梭菌會將乳酸代謝成酸性更弱的丁酸，沒有腐蝕性，而且又提供了腸粘膜修復過程中的能量。治療使用抗炎藥物單純的對癥抗炎治療只能暫時抑制粘膜炎癥而不能使粘膜重新生長。三、對現有IBD觀點的糾正第9頁，共26頁。三、對現有IBD觀點的糾正有意義的治療：丁酸灌腸（改良：緩釋劑？）仍然解決不了所有病變位置的問題。第10

8、頁，共26頁。四、米雅的作用機制、適應癥第11頁，共26頁。 酪酸梭菌M-588菌株特點人體原籍菌(回腸+結腸)；也存在于動物腸道和土壤中內生芽孢，G+桿菌，嚴格厭氧菌，主要釋放丁酸(酪酸)最佳繁殖條件無氧環境溫度：35-37、PH值 4.5-7.5營養來源：葡萄/果糖、乳/蔗/麥芽糖、淀粉/纖維素、SCFAs 主要代謝產物為丁酸微生物特性：內生成芽孢耐受胃酸、膽汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8條件下仍然存活顯微鏡照片（杏林大學醫學部）Source: 宮入菌劑研究所報 1959;1:154-157第12頁，共26頁。米雅作用機理（1）直接刺激腸粘膜對NaCl和水的重吸收；（2）營養和能量

9、腸粘膜上皮細胞，恢復腸粘膜的形態 和功能，促進二糖酶的產生；（3）酸化腸腔，降低結腸腔內PH值，促進有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產生毒素；（5）促進IgA分泌，增強腸粘膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；第13頁，共26頁。米雅作用機理（1）直接刺激腸粘膜對NaCl和水的重吸收；（2）營養和能量腸粘膜上皮細胞，恢復腸粘膜的形態 和功能，促進二糖酶的產生；（3）酸化腸腔，降低結腸腔內PH值，促進有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產生毒素；（5）促進IgA分泌，增強腸粘

10、膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；IBS便秘腹瀉IBD第14頁，共26頁。藥理作用：促進腸道優勢菌生長繁殖0246810雙歧桿菌8.219.75乳酸桿菌6.978.458.259.78擬桿菌屬3.04.97產氣加膜桿菌酪酸梭菌服用前(n=30)服用后(n=30)1.941.96受試者糞便活菌量(Log10CFU/g)P0.01P0.01P0.01P0.01Source: 中國微生態學雜志 1999;11(6):332-33830例健康受試者連續10天服用酪酸桿菌制劑(1片, tid, 活

11、菌量1.2*105CFU/日)，服藥前后收集受試者新鮮糞便第15頁，共26頁。- 米雅促進消化道粘膜上皮細胞增殖分化MIYA酪酸梭菌促進初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的實驗研究Source: Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123隱窩細胞增值率(cell/cm/hr)24只初生8周雄性Wistar乳鼠，連續7天給予MIYA酪酸桿菌(107cfu/日)，測定新生乳鼠空腸、回腸、盲腸及降結腸的絨毛膜隱窩處細胞增值率；P0.001P0.001P0.001P0.001第16頁，共26頁。藥理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平Source:

12、 Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342*(g/g糞便)初生8周的無菌乳鼠分別給予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，連續給予6周，給藥第1、2、3、4、5、6周測定小鼠糞便IgA含量MIYA酪酸菌提高小鼠糞便IgA含量的實驗研究第17頁，共26頁。藥理作用：抑制結腸粘膜炎癥Source: Journal of Gastroenterology 2000;35:341-3464771350100060080040020018.703040201023.235.905030402010潰瘍指數(mm2)過氧化物酶活性

13、(MPO)(U/5cm)7.9對照組(n=6)米雅組(n=7)對照組(n=7)米雅組(n=7)對照組(n=7)米雅組(n=7)P0.05P0.05P0.05增殖細胞核抗原(PCNA)(%)MIYA酪酸梭菌抑制結腸炎大鼠腸粘膜炎癥反應的實驗10周齡雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成結腸炎模型，造模1周后連續17天灌胃MIYA酪酸桿菌(23.4*107cfu/日)，宰殺取降結腸粘膜測定潰瘍指數、MPO活性、計數PCNA免疫陽性細胞數；第18頁，共26頁。- 抑制多種炎癥因子Source: 世界華人消化雜志 2008;16(27):3036-3042腫瘤壞死因子(TNF-)正常組(n

14、=8)IBD模型組(n=10)酪酸梭菌組(n=8)美沙拉嗪組(n=10)白介素1(IL-1)白介素10 (IL-10)22.533.524.422.3P0.01P0.01P0.0110402030P0.01P0.0128010127103006024030只大鼠用惡唑酮制成結腸炎模型，隨機分3組，一組給予生理鹽水，一組給予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一組給予美沙拉嗪，連續給藥21天后宰殺；8.844.68.614.50503040201012018051酪酸梭菌制劑對結腸炎大鼠各種炎癥因子的影響P0.01P0.01P0.01vs對照P0.05vs模型P0.01vs模型第19頁，共26

15、頁。酪酸梭菌單用可改善結直腸炎患者臨床癥狀例數Source: 中國微生態學雜志 2009;21(1):60-62試驗設計：自身對照設計，N=21，符合中華醫學會消化病分會的IBD診斷標準確診的炎癥性腸病患者用藥方案：酪酸梭菌制:3粒, tid, 連續4-8周停用所有IBD治療藥物有效率 84.2% 87.5% 85.7% 100% 95% 100% 88.9% 第20頁，共26頁。實用臨床醫學2010年第11卷第4期治療組：聯合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，療程8周；對照組：單純口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天，療程8周酪酸梭菌聯合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的臨

16、床癥狀第21頁，共26頁。1991年 活性菌株MIYAIRI 588獲得日本專利1991年 在日本獲得預防、治療便秘藥物配方專利1991年 在歐洲獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結腸炎專利1992年 在日本獲得治療Cryptostridium病專利 1992年 在美國獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結腸炎專利MIYAIRI588日本原研專利菌株第22頁，共26頁。小結：1.長期慢性腹瀉和便秘是痔瘡發作和痔瘡術后復發的重要原因。2.慢性腹瀉的主要原因是腸粘膜的炎癥。3.腸粘膜炎癥和其他因素（內分泌、精神、器質性病變等因素）都可導致便秘，便秘累積的腸道毒素加重腸粘膜炎癥會使便秘反復形成。4.丁酸是腸粘膜上皮細胞修復的主要能量和營養來源。5.丁酸可以強烈抑制腸粘膜的炎癥。第23頁，共26頁。五、米雅對肛腸疾病患者的益處：1.丁酸從根本上修復腸粘膜上皮細胞和消除腸粘膜炎癥。2.丁酸梭菌代謝腸道內堆積的乳酸，既避免乳酸對腸粘膜