1、GSH（谷胱甘肽）1第1頁，共24頁。谷胱甘肽（glutathione）是一種由3個氨基酸組成的短肽，存在于幾乎身體的每一個細胞中，但是谷胱甘肽必須在有產生的細胞及其前體（Vc和-硫辛酸）的條件下才可以有效地在人體內工作，谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統的功能，在細胞中，谷胱甘肽主要發揮抗氧化劑的作用。谷胱甘肽由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸組成，分子中半胱氨酸的-SH是主要的功能性基團。2第2頁，共24頁。谷胱甘肽的氧化與還原3第3頁，共24頁。GSH不是一種典型的三肽，其結構中含有非-肽鍵，由谷氨酸的-COOH與半胱氨酸的-NH2脫水形成。GSH是一種抗氧化劑，可保護蛋白質分子中的-SH免遭氧化

2、，保護巰基蛋白和酶的活性。在谷胱甘肽過氧化酶的作用下，GSH可以還原細胞內產生的H2O2，生成H2O，同時，GSH被氧化為GSSG，后者在谷胱甘肽還原酶的催化下，又生成GSH。4第4頁，共24頁。 谷胱甘肽存在于所有動物細胞中，在正常情況下，以其硫醇還原性存在，是細胞內主要的非蛋白質巰基化合物，在許多生命活動中，起著直接或間接的作用包括基因表達調控、酶活性和代謝調節、對細胞的保護、氨基酸轉運、免疫功能調節等。氧化應激或親電化合物攻擊可使細胞內的GSH含量降低，或使其轉變為雙硫氧化型（GSSG）。谷胱甘肽除具有抗氧化和調節機體巰基平衡的作用外，在中樞神經系統中也有神經遞質或神經調質樣作用。 GS

3、H是機體主要的抗氧化劑之一，主要作用有：維護紅細胞內含巰基的膜蛋白和酶蛋白的完整性及其正常代謝功能：它與谷胱甘肽過氧化酶共同作用，使雙氧水還原成水。通過上述作用維持紅細胞膜的完整性和保護紅細胞免受氧化劑的損害。GSH水平的高低主要取決于糖代謝中的己糖磷酸旁路的紅細胞酶（G6PD）及GSH生物合成酶。GSH合成酶缺乏可導致GSH水平極度低下，而缺乏G6PD時，紅細胞NADPH生成減少，致使GSSG還原為GSH減少，導致紅細胞GSH含量降低及GSSG含量升高。5第5頁，共24頁。谷胱甘肽的代謝谷胱甘肽是由兩個依賴ATP的連續反應合成的。首先一分子的L-谷氨酸和一分子的L-半胱氨酸在-谷氨酰半胱氨酸

4、合成酶（GSHI）的作用下合成二肽谷氨酰半胱氨酸（-GC）。然后在谷氨酰胺合成酶（GSHII）的催化下，一分子的甘氨酸被添加到-GC的C-末端形成GSH。一般來說，GSHI的活性受到GSH的反饋抑制從而避免谷胱甘肽的過量積累。同時，細胞中的谷胱甘肽會被-谷氨酰轉肽酶（-GTP）降解形成-谷氨酰成分化合物，它對氨基酸的轉運很重要。因此要使谷胱甘肽在體內大量積累就要使GSHI在反饋抑制的條件下能夠釋放出來，或使-GTP失活或缺失。下圖顯示了谷胱甘肽的生物合成途徑和代謝途徑。6第6頁，共24頁。 G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，GPx：谷胱甘肽過氧化物酶，GR：谷胱甘肽還原酶，GRX：谷氧還蛋白

5、，GSHI：-谷氨酰半胱氨酸合成酶，GSHII：谷氨酰胺合成酶，GTP：谷氨酰轉肽酶。7第7頁，共24頁。釀酒酵母中谷胱甘肽的代謝途徑8第8頁，共24頁。谷胱甘肽與紅細胞溶血GSH能保護某些蛋白質中的巰基，如保護紅細胞膜上的巰基免遭氧化物的損害，保護紅細胞膜的完整性，從而維持紅細胞的正常的結構與功能，因此紅細胞對GSH的缺失非常敏感。GSH在體內轉化為GSSG后，在谷胱甘肽還原酶的作用下，利用NADPH+H+將GSSG還原為GSH。 由于， NADPH+H+是谷胱甘肽還原酶的輔酶，對維持還原性谷胱甘肽的正常含量具有重要的作用，在紅細胞中需要大量的NADPH+H+，紅細胞主要通過磷酸戊糖途徑生成

6、NADPH+H+。對于缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶的人，紅細胞內NADPH+H+缺乏，導致GSH含量過低，紅細胞易于破壞而發生溶血性貧血。若服用某些可導致HO生成的藥物，或食用含氧化劑的食物，可使體內的GSH迅速耗盡，使紅細胞膜破裂而出現溶血性黃疸 ，俗稱“蠶豆病”。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px)是紅細胞內的主要抗氧化酶之一，其活性中心是以硒代半胱氨酸的形式存在。許多重金屬可以與該半胱氨酸的巰基結合而使GSH-Px失活。9第9頁，共24頁。谷胱甘肽與紅細胞溶血紅細胞中部分血紅蛋白在過氧化氫等氧化劑的作用下，其中二價鐵氧化為三價鐵，使血紅蛋白轉變為高鐵血紅蛋白，從而失去了帶氧能力。還原型谷胱甘肽

7、既能直接與過氧化氫等氧化劑結合，生成水和氧化型谷胱甘肽，也能夠將高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白。谷胱甘肽可保護血紅蛋白不受過氧化氫、自由基等氧化轉變為高鐵血紅蛋白，從而使它持續正常發揮運輸氧的能力。GSH，GSSH，PSSG（蛋白結合谷胱甘肽）是反應氧化溶血的指標。10第10頁，共24頁。谷胱甘肽與糖尿病蛋白質的非酶促糖基化作用與糖尿病機體中的氧化反應激增有關，導致血管病等并發癥的發生。研究表明：糖尿病患者紅細胞內谷胱甘肽濃度下降，與糖基化血紅蛋白呈顯著負相關，高血糖可抑制GSH還原酶的活性，從而導致細胞內的GSH濃度進一步降低。生理濃度的GSH能顯著抑制血紅蛋白的的非酶促糖基化作用在高糖濃度下，

8、蛋白質的非酶促糖基化作用會產生自由基，而自由基又進一步增強了蛋白質的非酶促糖基化作用。GSH作為一種很強的抗氧化劑物質，抑制蛋白質的非酶促糖基化作用可能與它能清除自由基中間產物有關。在機體中，GSH還參與谷胱甘肽過氧化物酶催化的分解脂質過氧化物的反應，使得由脂質過氧化物誘發的非酶促糖基化作用，因此，給糖尿病患者補充GSH或富含GSH的低脂動物性食物有利于減緩并發癥的發生。11第11頁，共24頁。谷胱甘肽與糖尿病GSH參與葡萄糖誘導的胰島素分泌，血漿中GSH/GSSG的比率可影響細胞對葡萄糖的反應性，此比率的增加可改善糖尿病患者外周胰島素的作用提高血液中GSH的水平，減少氧化損傷的程度和增加胰島

9、素的敏感性。12第12頁，共24頁。谷胱甘肽與自由基自由基參與了許多疾病如動脈粥樣硬化、糖尿病、中風、炎癥反應和癌癥等病理生理過程。在人體內，自由基氧化損傷的直接結果為脂質過氧化，進而導致細胞膜的裂解，最終發展為細胞死亡。同時體內廣泛存在的抗氧化劑如維生素E、維生素A、維生素C、谷胱甘肽以及抗氧化酶如谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）可以抑制自由基的生物效應。癲癇是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種反復發作的慢性神經系統疾病。研究表明，在其急性發作的病理過程中大腦內產生的活性氧和超氧化物的量大大增加，過

10、量產生的自由基通過滅活谷氨酰胺合成酶來促進興奮性神經遞質谷氨酸的異常增加，導致癲癇的急性發作。13第13頁，共24頁。谷胱甘肽與自由基谷胱甘肽是人體細胞內的重要代謝物質，對細胞具有多種生化作用，能夠清除體內的超氧離子及其他自由基，保護細胞膜的完整性，具有抗脂質氧化作用，從而維持此報的正常代謝。生物體內自由基的產生和積累會導致核酸、脂質等生物大分子的講解或失活，對機體產生危害，現知糖尿病、動脈粥樣硬化、衰老、癌變等均與脂質過氧化有關，自由基對細胞的損傷是多方面的，可影響細胞的抗氧化防御系統，使細胞內抗氧化酶的活性降低，造成活性氧的濃度增加，催進腫瘤的發生。谷胱甘肽是細胞內含量最多的低分子多肽，是

11、組織中主要的非蛋白質的巰基化合物，它是一種低分子清除劑，可清除體內的超氧離子及其他自由基，防御過氧化物與自由基對細胞膜的損害，能穩定含巰基的酶，防止血紅蛋白及其他輔因子受氧化損傷，具有細胞解毒作用。14第14頁，共24頁。谷胱甘肽與自由基線粒體呼吸鏈是體內氧自由基產生的重要部位，呼吸鏈中的任何部位受到抑制都會使自由基產生增多，帕金森病人黑質中存在呼吸鏈酶復合體缺陷，導致自由基的生成增多，使線粒體膜脂質過氧化，損傷mtDNA，加重線粒體功能障礙，從而形成惡性循環。GSH能顯著增加酶復合體含量，從而部分拮抗自由基生成鏈的惡性循環。15第15頁，共24頁。谷胱甘肽與代謝調節谷胱甘肽結構中的半胱氨酸側

12、鏈基團上連有一個活潑的巰基，它是谷胱甘肽許多重要生理功能的結構基礎，能保護體內重要酶蛋白巰基不被氧化、滅活，有利于酶活性的發展。通過巰基與體內自由基結合，可直接使自由基還原為容易代謝的酸性物質，加速自由基的排泄，從而減輕自由基對重要臟器的損害。此外，谷胱甘肽所含的-谷氨酰胺鍵能維持分子的穩定性并參與轉運氨基酸，谷胱甘肽中的甘氨酸和半胱氨酸殘基還可參與膽酸的代謝。16第16頁，共24頁。谷胱甘肽與代謝調節人體衰老、感染、中毒外源性毒素、氧化應激、親電化合物攻擊等都可使細胞內的GSH生物合成能力下降、含量降低或使GSH轉變為GSSG。病理狀態下的內源性GSH減少時，適時補充外源性GSH成為必須。外

13、源性的GSH的補充，可以預防、減輕、終止組織細胞的損傷，改變病理生理過程。GSH對于需要巰基的酶有保護和復活活性的功能，從而促進糖、脂肪與蛋白質的代謝。它是許多酶的輔基與輔酶，參與三羧酸循環與糖代謝，使機體獲得能量。17第17頁，共24頁。谷胱甘肽與代謝調節GSH參與調節細胞增生，機體免疫應答以及在神經系統中充當神經調質和神經遞質的作用。研究發現，氧化應激條件下，細胞核因子（NFI）DNA結合活性呈GSH依賴性，其機制可能是GSH在巰基轉移酶的作用下參與NFI的氧化敏感半胱氨酸的還原狀態的維持。此外，GSH參與了脂多糖誘導的細胞因子轉錄的調節。GSH含量的降低是一種潛在的凋亡早期激活信號，隨后

14、產生的氧自由基促使細胞發生凋亡。18第18頁，共24頁。谷胱甘肽與疾病調節靜脈注射GSH可明顯降低動脈粥樣硬化病人的血液粘稠度，加速血流。GSH開可以拮抗高血糖癥引起的外周血細胞間粘附因子升高和凝血酶的形成。HIV感染的患者細胞和體液的氧化還原狀態失衡，GSH全身性缺乏，感染的最初階段有炎癥因子的產生，炎癥因子可刺激潛伏病毒的復制。GSH/GSSG可能與Zn2+、NO、金屬硫蛋白共同作用調節體內Th1/Th2平衡，T細胞內GSH濃度的恢復對淋巴細胞供呢個的恢復很關鍵，GSH能夠有效抑制細胞因子誘導的病毒復制從而延長潛伏期。研究發現一些腫瘤患者化療無效，細胞內的參與腫瘤的耐藥的可能機制為：GSH

15、在谷胱甘肽s-轉移酶的催化下可與親電物質發生反應，很多化療物質都是親電性物質，故GSH在這些抗癌藥物的代謝滅活中起重要作用，進而導致化療失敗。19第19頁，共24頁。谷胱甘肽與疾病調節GSH高濃度存在于眼組織的水晶體、角膜、視神經、視網膜及睫狀體內，有益于角膜和水晶體透明性的維持及組織的再生和維修。在角膜疾患的情況下，上皮組織中的谷胱甘肽明顯減少，所以GSH對迅速恢復有著重大意義。它參與體內三羧酸循環，激活各種酶，對不穩定的眼晶狀體蛋白質巰基有抑制作用，可控制進行性白內障及控制角膜、視網膜病變的發展。還原型谷胱甘肽引起巨幼細胞性貧血的原因可能為藥物抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉

16、酸，脫氧胸苷酸受阻，DNA合成障礙，使細胞出現巨幼樣改變。20第20頁，共24頁。谷胱甘肽與疾病調節GSH可促進肝臟對酒精的解毒，酒精經代謝后產生大量的自由基，對人體有毒，而GSH可清除自由基，促進酒精清除。GSH能激活乙酰膽堿酯酶，加速乙酰膽堿的水解滅活而起到一定的抗過敏作用。二氧化硅粉塵可導致機體氧代謝產物的負荷蓄積。GSH含量升高，有助于機體對二氧化硅粉塵所致氧化性損傷的代償和適應。21第21頁，共24頁。谷胱甘肽與藥物代謝谷胱甘肽在藥物代謝中具有重要的作用，許多藥物進入機體后都與谷胱甘肽結合而被解毒。例如診斷用藥溴磺酚酞進入人體后，50%-80%在肝臟中與谷胱甘肽結合隨膽汁排入腎腸道。胰島素進入肝臟，在谷胱甘肽轉換酶催化下分解為A、