1、GSH（谷胱甘肽）1第1頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽（glutathione）是一種由3個(gè)氨基酸組成的短肽，存在于幾乎身體的每一個(gè)細(xì)胞中，但是谷胱甘肽必須在有產(chǎn)生的細(xì)胞及其前體（Vc和-硫辛酸）的條件下才可以有效地在人體內(nèi)工作，谷胱甘肽能幫助保持正常的免疫系統(tǒng)的功能，在細(xì)胞中，谷胱甘肽主要發(fā)揮抗氧化劑的作用。谷胱甘肽由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸組成，分子中半胱氨酸的-SH是主要的功能性基團(tuán)。2第2頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽的氧化與還原3第3頁(yè)，共24頁(yè)。GSH不是一種典型的三肽，其結(jié)構(gòu)中含有非-肽鍵，由谷氨酸的-COOH與半胱氨酸的-NH2脫水形成。GSH是一種抗氧化劑，可保護(hù)蛋白質(zhì)分子中的-SH免遭氧化

2、，保護(hù)巰基蛋白和酶的活性。在谷胱甘肽過氧化酶的作用下，GSH可以還原細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的H2O2，生成H2O，同時(shí)，GSH被氧化為GSSG，后者在谷胱甘肽還原酶的催化下，又生成GSH。4第4頁(yè)，共24頁(yè)。 谷胱甘肽存在于所有動(dòng)物細(xì)胞中，在正常情況下，以其硫醇還原性存在，是細(xì)胞內(nèi)主要的非蛋白質(zhì)巰基化合物，在許多生命活動(dòng)中，起著直接或間接的作用包括基因表達(dá)調(diào)控、酶活性和代謝調(diào)節(jié)、對(duì)細(xì)胞的保護(hù)、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、免疫功能調(diào)節(jié)等。氧化應(yīng)激或親電化合物攻擊可使細(xì)胞內(nèi)的GSH含量降低，或使其轉(zhuǎn)變?yōu)殡p硫氧化型（GSSG）。谷胱甘肽除具有抗氧化和調(diào)節(jié)機(jī)體巰基平衡的作用外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)樣作用。 GS

3、H是機(jī)體主要的抗氧化劑之一，主要作用有：維護(hù)紅細(xì)胞內(nèi)含巰基的膜蛋白和酶蛋白的完整性及其正常代謝功能：它與谷胱甘肽過氧化酶共同作用，使雙氧水還原成水。通過上述作用維持紅細(xì)胞膜的完整性和保護(hù)紅細(xì)胞免受氧化劑的損害。GSH水平的高低主要取決于糖代謝中的己糖磷酸旁路的紅細(xì)胞酶（G6PD）及GSH生物合成酶。GSH合成酶缺乏可導(dǎo)致GSH水平極度低下，而缺乏G6PD時(shí)，紅細(xì)胞NADPH生成減少，致使GSSG還原為GSH減少，導(dǎo)致紅細(xì)胞GSH含量降低及GSSG含量升高。5第5頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽的代謝谷胱甘肽是由兩個(gè)依賴ATP的連續(xù)反應(yīng)合成的。首先一分子的L-谷氨酸和一分子的L-半胱氨酸在-谷氨酰半胱氨酸

4、合成酶（GSHI）的作用下合成二肽谷氨酰半胱氨酸（-GC）。然后在谷氨酰胺合成酶（GSHII）的催化下，一分子的甘氨酸被添加到-GC的C-末端形成GSH。一般來說，GSHI的活性受到GSH的反饋抑制從而避免谷胱甘肽的過量積累。同時(shí)，細(xì)胞中的谷胱甘肽會(huì)被-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（-GTP）降解形成-谷氨酰成分化合物，它對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)很重要。因此要使谷胱甘肽在體內(nèi)大量積累就要使GSHI在反饋抑制的條件下能夠釋放出來，或使-GTP失活或缺失。下圖顯示了谷胱甘肽的生物合成途徑和代謝途徑。6第6頁(yè)，共24頁(yè)。 G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，GPx：谷胱甘肽過氧化物酶，GR：谷胱甘肽還原酶，GRX：谷氧還蛋白

5、，GSHI：-谷氨酰半胱氨酸合成酶，GSHII：谷氨酰胺合成酶，GTP：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。7第7頁(yè)，共24頁(yè)。釀酒酵母中谷胱甘肽的代謝途徑8第8頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與紅細(xì)胞溶血GSH能保護(hù)某些蛋白質(zhì)中的巰基，如保護(hù)紅細(xì)胞膜上的巰基免遭氧化物的損害，保護(hù)紅細(xì)胞膜的完整性，從而維持紅細(xì)胞的正常的結(jié)構(gòu)與功能，因此紅細(xì)胞對(duì)GSH的缺失非常敏感。GSH在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為GSSG后，在谷胱甘肽還原酶的作用下，利用NADPH+H+將GSSG還原為GSH。 由于， NADPH+H+是谷胱甘肽還原酶的輔酶，對(duì)維持還原性谷胱甘肽的正常含量具有重要的作用，在紅細(xì)胞中需要大量的NADPH+H+，紅細(xì)胞主要通過磷酸戊糖途徑生成

6、NADPH+H+。對(duì)于缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶的人，紅細(xì)胞內(nèi)NADPH+H+缺乏，導(dǎo)致GSH含量過低，紅細(xì)胞易于破壞而發(fā)生溶血性貧血。若服用某些可導(dǎo)致HO生成的藥物，或食用含氧化劑的食物，可使體內(nèi)的GSH迅速耗盡，使紅細(xì)胞膜破裂而出現(xiàn)溶血性黃疸 ，俗稱“蠶豆病”。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px)是紅細(xì)胞內(nèi)的主要抗氧化酶之一，其活性中心是以硒代半胱氨酸的形式存在。許多重金屬可以與該半胱氨酸的巰基結(jié)合而使GSH-Px失活。9第9頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與紅細(xì)胞溶血紅細(xì)胞中部分血紅蛋白在過氧化氫等氧化劑的作用下，其中二價(jià)鐵氧化為三價(jià)鐵，使血紅蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，從而失去了帶氧能力。還原型谷胱甘肽

7、既能直接與過氧化氫等氧化劑結(jié)合，生成水和氧化型谷胱甘肽，也能夠?qū)⒏哞F血紅蛋白還原為血紅蛋白。谷胱甘肽可保護(hù)血紅蛋白不受過氧化氫、自由基等氧化轉(zhuǎn)變?yōu)楦哞F血紅蛋白，從而使它持續(xù)正常發(fā)揮運(yùn)輸氧的能力。GSH，GSSH，PSSG（蛋白結(jié)合谷胱甘肽）是反應(yīng)氧化溶血的指標(biāo)。10第10頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與糖尿病蛋白質(zhì)的非酶促糖基化作用與糖尿病機(jī)體中的氧化反應(yīng)激增有關(guān)，導(dǎo)致血管病等并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明：糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽濃度下降，與糖基化血紅蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)，高血糖可抑制GSH還原酶的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的GSH濃度進(jìn)一步降低。生理濃度的GSH能顯著抑制血紅蛋白的的非酶促糖基化作用在高糖濃度下，

8、蛋白質(zhì)的非酶促糖基化作用會(huì)產(chǎn)生自由基，而自由基又進(jìn)一步增強(qiáng)了蛋白質(zhì)的非酶促糖基化作用。GSH作為一種很強(qiáng)的抗氧化劑物質(zhì)，抑制蛋白質(zhì)的非酶促糖基化作用可能與它能清除自由基中間產(chǎn)物有關(guān)。在機(jī)體中，GSH還參與谷胱甘肽過氧化物酶催化的分解脂質(zhì)過氧化物的反應(yīng)，使得由脂質(zhì)過氧化物誘發(fā)的非酶促糖基化作用，因此，給糖尿病患者補(bǔ)充GSH或富含GSH的低脂動(dòng)物性食物有利于減緩并發(fā)癥的發(fā)生。11第11頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與糖尿病GSH參與葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，血漿中GSH/GSSG的比率可影響細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，此比率的增加可改善糖尿病患者外周胰島素的作用提高血液中GSH的水平，減少氧化損傷的程度和增加胰島

9、素的敏感性。12第12頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與自由基自由基參與了許多疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、中風(fēng)、炎癥反應(yīng)和癌癥等病理生理過程。在人體內(nèi)，自由基氧化損傷的直接結(jié)果為脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜的裂解，最終發(fā)展為細(xì)胞死亡。同時(shí)體內(nèi)廣泛存在的抗氧化劑如維生素E、維生素A、維生素C、谷胱甘肽以及抗氧化酶如谷胱甘肽還原酶（GR）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）可以抑制自由基的生物效應(yīng)。癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究表明，在其急性發(fā)作的病理過程中大腦內(nèi)產(chǎn)生的活性氧和超氧化物的量大大增加，過

10、量產(chǎn)生的自由基通過滅活谷氨酰胺合成酶來促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的異常增加，導(dǎo)致癲癇的急性發(fā)作。13第13頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與自由基谷胱甘肽是人體細(xì)胞內(nèi)的重要代謝物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞具有多種生化作用，能夠清除體內(nèi)的超氧離子及其他自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的完整性，具有抗脂質(zhì)氧化作用，從而維持此報(bào)的正常代謝。生物體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和積累會(huì)導(dǎo)致核酸、脂質(zhì)等生物大分子的講解或失活，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，現(xiàn)知糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老、癌變等均與脂質(zhì)過氧化有關(guān)，自由基對(duì)細(xì)胞的損傷是多方面的，可影響細(xì)胞的抗氧化防御系統(tǒng)，使細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的活性降低，造成活性氧的濃度增加，催進(jìn)腫瘤的發(fā)生。谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)含量最多的低分子多肽，是

11、組織中主要的非蛋白質(zhì)的巰基化合物，它是一種低分子清除劑，可清除體內(nèi)的超氧離子及其他自由基，防御過氧化物與自由基對(duì)細(xì)胞膜的損害，能穩(wěn)定含巰基的酶，防止血紅蛋白及其他輔因子受氧化損傷，具有細(xì)胞解毒作用。14第14頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與自由基線粒體呼吸鏈?zhǔn)求w內(nèi)氧自由基產(chǎn)生的重要部位，呼吸鏈中的任何部位受到抑制都會(huì)使自由基產(chǎn)生增多，帕金森病人黑質(zhì)中存在呼吸鏈酶復(fù)合體缺陷，導(dǎo)致自由基的生成增多，使線粒體膜脂質(zhì)過氧化，損傷mtDNA，加重線粒體功能障礙，從而形成惡性循環(huán)。GSH能顯著增加酶復(fù)合體含量，從而部分拮抗自由基生成鏈的惡性循環(huán)。15第15頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)谷胱甘肽結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸側(cè)

12、鏈基團(tuán)上連有一個(gè)活潑的巰基，它是谷胱甘肽許多重要生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，能保護(hù)體內(nèi)重要酶蛋白巰基不被氧化、滅活，有利于酶活性的發(fā)展。通過巰基與體內(nèi)自由基結(jié)合，可直接使自由基還原為容易代謝的酸性物質(zhì)，加速自由基的排泄，從而減輕自由基對(duì)重要臟器的損害。此外，谷胱甘肽所含的-谷氨酰胺鍵能維持分子的穩(wěn)定性并參與轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸，谷胱甘肽中的甘氨酸和半胱氨酸殘基還可參與膽酸的代謝。16第16頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)人體衰老、感染、中毒外源性毒素、氧化應(yīng)激、親電化合物攻擊等都可使細(xì)胞內(nèi)的GSH生物合成能力下降、含量降低或使GSH轉(zhuǎn)變?yōu)镚SSG。病理狀態(tài)下的內(nèi)源性GSH減少時(shí)，適時(shí)補(bǔ)充外源性GSH成為必須。外

13、源性的GSH的補(bǔ)充，可以預(yù)防、減輕、終止組織細(xì)胞的損傷，改變病理生理過程。GSH對(duì)于需要巰基的酶有保護(hù)和復(fù)活活性的功能，從而促進(jìn)糖、脂肪與蛋白質(zhì)的代謝。它是許多酶的輔基與輔酶，參與三羧酸循環(huán)與糖代謝，使機(jī)體獲得能量。17第17頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與代謝調(diào)節(jié)GSH參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增生，機(jī)體免疫應(yīng)答以及在神經(jīng)系統(tǒng)中充當(dāng)神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的作用。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激條件下，細(xì)胞核因子（NFI）DNA結(jié)合活性呈GSH依賴性，其機(jī)制可能是GSH在巰基轉(zhuǎn)移酶的作用下參與NFI的氧化敏感半胱氨酸的還原狀態(tài)的維持。此外，GSH參與了脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。GSH含量的降低是一種潛在的凋亡早期激活信號(hào)，隨后

14、產(chǎn)生的氧自由基促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。18第18頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與疾病調(diào)節(jié)靜脈注射GSH可明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化病人的血液粘稠度，加速血流。GSH開可以拮抗高血糖癥引起的外周血細(xì)胞間粘附因子升高和凝血酶的形成。HIV感染的患者細(xì)胞和體液的氧化還原狀態(tài)失衡，GSH全身性缺乏，感染的最初階段有炎癥因子的產(chǎn)生，炎癥因子可刺激潛伏病毒的復(fù)制。GSH/GSSG可能與Zn2+、NO、金屬硫蛋白共同作用調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1/Th2平衡，T細(xì)胞內(nèi)GSH濃度的恢復(fù)對(duì)淋巴細(xì)胞供呢個(gè)的恢復(fù)很關(guān)鍵，GSH能夠有效抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的病毒復(fù)制從而延長(zhǎng)潛伏期。研究發(fā)現(xiàn)一些腫瘤患者化療無(wú)效，細(xì)胞內(nèi)的參與腫瘤的耐藥的可能機(jī)制為：GSH

15、在谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶的催化下可與親電物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，很多化療物質(zhì)都是親電性物質(zhì)，故GSH在這些抗癌藥物的代謝滅活中起重要作用，進(jìn)而導(dǎo)致化療失敗。19第19頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與疾病調(diào)節(jié)GSH高濃度存在于眼組織的水晶體、角膜、視神經(jīng)、視網(wǎng)膜及睫狀體內(nèi)，有益于角膜和水晶體透明性的維持及組織的再生和維修。在角膜疾患的情況下，上皮組織中的谷胱甘肽明顯減少，所以GSH對(duì)迅速恢復(fù)有著重大意義。它參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，激活各種酶，對(duì)不穩(wěn)定的眼晶狀體蛋白質(zhì)巰基有抑制作用，可控制進(jìn)行性白內(nèi)障及控制角膜、視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。還原型谷胱甘肽引起巨幼細(xì)胞性貧血的原因可能為藥物抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉

16、酸，脫氧胸苷酸受阻，DNA合成障礙，使細(xì)胞出現(xiàn)巨幼樣改變。20第20頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與疾病調(diào)節(jié)GSH可促進(jìn)肝臟對(duì)酒精的解毒，酒精經(jīng)代謝后產(chǎn)生大量的自由基，對(duì)人體有毒，而GSH可清除自由基，促進(jìn)酒精清除。GSH能激活乙酰膽堿酯酶，加速乙酰膽堿的水解滅活而起到一定的抗過敏作用。二氧化硅粉塵可導(dǎo)致機(jī)體氧代謝產(chǎn)物的負(fù)荷蓄積。GSH含量升高，有助于機(jī)體對(duì)二氧化硅粉塵所致氧化性損傷的代償和適應(yīng)。21第21頁(yè)，共24頁(yè)。谷胱甘肽與藥物代謝谷胱甘肽在藥物代謝中具有重要的作用，許多藥物進(jìn)入機(jī)體后都與谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。例如診斷用藥溴磺酚酞進(jìn)入人體后，50%-80%在肝臟中與谷胱甘肽結(jié)合隨膽汁排入腎腸道。胰島素進(jìn)入肝臟，在谷胱甘肽轉(zhuǎn)換酶催化下分解為A、