1、葡萄球菌感染1第1頁，共51頁。整體概述概述二點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容概述一點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容概述三點擊此處輸入相關(guān)文本內(nèi)容2第2頁，共51頁。葡萄球菌屬概述屬微球菌科，目前包括32種凝固酶陽性： 金黃色葡萄球菌 中間葡萄球菌 家畜葡萄球菌 等凝固酶陰性（CNS)： 表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌 頭狀葡萄球菌 木糖葡萄球菌 等其它分類：噬菌體 分子生物學 藥敏 生化反應 等 3第3頁，共51頁。葡萄球菌屬概述（續(xù)）葡萄球菌在自然中分布廣泛亦是人體寄殖菌： 金葡菌多見于鼻前庭、會陰 所有人皮膚均寄殖表葡等其它葡萄球菌在無芽胞菌中抵抗力最強： 耐熱、耐

2、干燥、耐鹽、易對消毒劑耐藥4第4頁，共51頁。葡萄球菌的致病因素毒素： 溶血素（、），殺白細胞素，表皮剝脫素， 紅疹毒素，腸毒素（A、B、C、D、E），腸毒素F（TSST-1)酶： 凝固酶，透明質(zhì)酸酶，葡激酶， 脂酶，-內(nèi)酰胺酶，等其它： 莢膜抗原，磷壁酸，A蛋白5第5頁，共51頁。病例：男，53歲；主訴：右側(cè)大腿紅腫疼痛9天 現(xiàn)病史：臺州市中醫(yī)院住院治療，查WBC 28.5*109/L、N 86%，予頭孢西丁針 3.0g q12h抗感染未見明顯好轉(zhuǎn)，皮膚紅腫、破潰面積逐漸擴大，住院期間最高體外38度 轉(zhuǎn)臺州醫(yī)院治療，查WBC 19.3*109/L、N 86%，B超示右小腿肌肉組織之間液性暗區(qū)

3、，予頭孢唑啉1g q8h抗感染以及降糖、消腫、局部呋喃西林濕敷等處理，創(chuàng)面滲液較前減少，局部紅腫未見明顯好轉(zhuǎn)浙江大學邵逸夫醫(yī)院引用自俞云松教授課件6第6頁，共51頁。Staphylococcal exfoliative toxin, exfoliatin葡萄球菌皮膚燙傷樣綜合征（SSSS, Staphylococcal scalded skin syndrome）引用自俞云松教授課件7第7頁，共51頁。入院后相關(guān)檢查結(jié)果CBC：WBC 20.2x109/L，N% 89.7%，PLT 171*109/L； 2013.8.9 B超引導下右下肢局部膿腫穿刺，穿刺液常規(guī)：紅細胞200/hp,白細胞10

4、0-200/hp革蘭染色：革蘭陽性球菌引用自俞云松教授課件8第8頁，共51頁。引用自俞云松教授課件9第9頁，共51頁。治療過程入院時可以加抗MRSA藥物目標治療：按照MSSA治療10第10頁，共51頁。流行病學傳染源： 患者， 金葡菌帶菌者（25-30%，醫(yī)務人員達50-90%）傳播途徑： 皮膚、粘膜、食物和空氣吸入 易感者： 皮膚、粘膜完整性破壞（燒傷、手術(shù)、侵襲性操作）， 病毒感染后肺部病變，新生兒，老年人，糖尿病，腫瘤， 粒缺，其它免疫缺陷11第11頁，共51頁。葡萄球菌感染皮膚軟組織感染： 毛囊炎、癤、癰、膿皰瘡、天皰瘡、傷口感染、褥瘡感染、 肛周膿腫、麥粒腫、燙傷樣皮膚綜合癥、 海綿

5、竇血栓靜脈炎、乳腺炎血流感染： G+有接近或超過G-趨勢，葡萄球菌占40% 主要為金葡、表葡 起病急、毒血癥、關(guān)節(jié)癥狀、肝脾腫大、休克、皮疹 遷徙病灶（肝膿腫、腦膿腫、腎周膿腫、脾膿腫）12第12頁，共51頁。葡萄球菌感染（續(xù)）感染性心內(nèi)膜炎（IE)： 葡萄球菌有上升趨勢 尤其心臟換瓣手術(shù)2個月內(nèi)，靜脈吸毒 金葡菌所致起病急 表葡所致亞急性起病肺炎： 主要為金葡菌 繼發(fā)于病毒感染后、昏迷、頭部外傷、VAP等13第13頁，共51頁。葡萄球菌感染（續(xù)）化膿性腦膜炎： 社區(qū)感染少見，神經(jīng)外科手術(shù)后多見 異物植入相關(guān)感染： 血管內(nèi)導管、腹透管、體液分流系統(tǒng)、人工關(guān)節(jié)、人工晶體、乳房植入物，等 凝固酶陰

6、性葡萄球菌占50% 取出異物至關(guān)重要14第14頁，共51頁。葡萄球菌感染（續(xù)）腸炎： 金葡菌腸毒素（耐熱）所致 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉尿路感染： 表葡見于有留置導尿史者 腐生葡萄球菌見于青壯年女性骨及關(guān)節(jié)感染： 骨髓炎、關(guān)節(jié)炎15第15頁，共51頁。葡萄球菌感染（續(xù)）中毒休克綜合癥： 毒素為TSST-1 高熱、休克、腹瀉、皮疹 多見于用月經(jīng)棉塞的青年婦女 治療：病原、對癥、激素病原診斷： 根據(jù)臨床：癤、癰、毛囊炎等 細菌培養(yǎng)：結(jié)果須謹慎解釋 注意鑒別寄殖與感染 有時需多次培養(yǎng)16第16頁，共51頁。葡萄球菌感染的耐藥機制產(chǎn)青霉素酶甲氧西林耐藥（methicillin-resistant Sta

7、phylcoccus, MRS）： mec基因編碼，菌株間傳播 靶位改變（產(chǎn)生PBP2a） 藥敏顯示對苯唑西林或甲氧西林耐藥（實際以頭孢西丁檢測） 視為對現(xiàn)有所有-內(nèi)酰胺類藥物耐藥（不論藥敏結(jié)果如何） 同時對許多種抗菌藥物耐藥 應選用糖肽類、利奈唑胺等藥物治療17第17頁，共51頁。葡萄球菌感染的耐藥機制 VISA （vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus ） 日本、美國發(fā)現(xiàn)，危害嚴重VRSA （vancomycin-resistant Staphylococcus aureus ） 美國2002年報道2株臨床分離VRSA，現(xiàn)共報道10株左右

8、；自溶酶缺乏： MBC / MIC10，臨床意義不明外排機制： 排出四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素導致耐藥 18第18頁，共51頁。根據(jù)藥敏結(jié)果分類苯唑西林 S 甲氧西林敏感葡萄球菌青霉素 S 不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌青霉素 R 產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌苯唑西林 R 甲氧西林耐藥葡萄球菌19第19頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性2000年，上海地區(qū)11家醫(yī)院耐藥監(jiān)測：共分離G+菌 6297 株（醫(yī)院感染分離株居多）金葡菌 1976 株 其中 MRSA 62.7%CNS 2629 株 其中 MRCNS 76.9%全部葡萄球菌產(chǎn)青霉素酶MRSA、MRCNS均多重耐藥MSSA、MSCNS對以下藥物敏感率

9、90%: 苯唑西林，阿莫西林/克拉維酸， 第一、二、三代頭孢菌素20第20頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)萬古霉素22100替考拉寧1299.2利福平0.060.0698.7磷霉素812880.9紅霉素128128 3.0環(huán)丙沙星3264 1.7SMZ/TMP812885.2克林霉素128128 3.421第21頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRSA，236株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)慶大霉素64128 5.1阿米卡星326416.1異帕米星83285.2亞胺培南4

10、1653.4AMP/SUB161627.5頭孢唑林128128 4.2頭孢呋辛128128 3.4頭孢噻肟128128 6.822第22頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)萬古霉素12100替考拉寧0.51100利福平0.060.06100磷霉素41691.4紅霉素0.0612868.6環(huán)丙沙星0.253277.1SMZ/TMP0.0612877.1克林霉素128128 3.423第23頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSSA，35株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)慶大霉素0.0

11、60.12582.9阿米卡星0.53288.6異帕米星0.5497.1亞胺培南0.5497.1AMP/SUB14100頭孢唑林0.53285.7頭孢呋辛0.51688.6頭孢噻肟1894.324第24頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)慶大霉素646417.2阿米卡星166454.8異帕米星43288.2亞胺培南0.53266.7AMP/SUB163247.3頭孢唑林12812829.0頭孢呋辛12812824.7頭孢噻肟12812823.725第25頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株藥物

12、MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)萬古霉素24100替考拉寧14100利福平0.060.0692.9磷霉素3212842.9紅霉素0.0612852.4環(huán)丙沙星43238.1SMZ/TMP812866.7克林霉素0.0612883.326第26頁，共51頁。上海地區(qū)葡萄球菌的敏感性：MSCNS，42株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)慶大霉素86447.6阿米卡星1892.9異帕米星0.52100亞胺培南0.060.25100AMP/SUB1897.6頭孢唑林1890.5頭孢呋辛23285.7頭孢噻肟41685.727第27頁，共51頁。上海地區(qū)

13、葡萄球菌的敏感性：MRCNS，93株藥物MIC50（mg/L)MIC90（mg/L)抑菌率(%)萬古霉素22100替考拉寧1294.6利福平0.060.0692.5磷霉素3212837.6紅霉素128128 8.6環(huán)丙沙星3264 5.4SMZ/TMP812848.4克林霉素128128 22.628第28頁，共51頁。耐藥性變遷趨勢絕大部分菌株產(chǎn)青霉素酶;MRS在醫(yī)院感染分離葡萄球菌中比例不斷升高；MRS在社區(qū)感染也開始出現(xiàn);美國、日本VISA流行;2002年美國發(fā)現(xiàn)VRSA;29第29頁，共51頁。歷年金葡菌感染的兒童和成人患者中MRSA的檢出率(20052014 CHINET) 金葡菌中

14、MRSA的檢出率有逐年下降的趨勢(50%-65%)金葡菌感染成人患者中MRSA的檢出率有逐年下降的趨勢金葡菌感染兒童患者中MRSA的略見增加30第30頁，共51頁。抗葡萄球菌藥物：內(nèi)酰胺類 耐酶青霉素：苯唑西林、鄰氯西林頭孢菌素酶抑制劑合劑：氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸其他-內(nèi)酰胺類仍是治療甲氧西林敏感葡萄球菌感染首選藥物:最大劑量組織濃度安全性延長糖肽類、利奈唑胺壽命31第31頁，共51頁。抗葡萄球菌藥物氨基糖苷類： 慶大霉素、阿米卡星、奈替米星、阿貝卡星，主要用于聯(lián)合用藥；氟喹諾酮類林可酰胺類 克林霉素、林可霉素SMZ-TMP32第32頁，共51頁。糖肽類藥物多年保持對葡萄球菌的良

15、好抗菌活性，但遇強不弱，遇弱不強，相比內(nèi)酰胺類對MSSA無優(yōu)勢（考慮抗菌活性、劑量、組織濃度等因素）；目前仍是耐藥革蘭陽性球菌的首選；替考拉寧：也有腎功能損害；體外抗菌活性與萬古霉素相仿；半衰期47100h，遠長于萬古霉素的46h；國內(nèi)多數(shù)醫(yī)生用量偏小（每日6mg/kg)；首日最大負荷劑量可為12mg/kg q12h；33第33頁，共51頁。抗葡萄球菌藥物：糖肽類但：過敏反應（皮疹、藥物熱）多見；用于腎功能不全患者存在顧慮并需要調(diào)整劑量；組織濃度不高，尤其在CNS及肺部；耐藥性的隱憂與現(xiàn)實（MIC值漂移，VRE， VISA，VRSA）；34第34頁，共51頁。抗葡萄球菌藥物：利奈唑胺 (Lin

16、ezolid)噁唑烷酮類，作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成；2000年在美國上市；抗菌譜及適應證VRE感染，包括合并菌血癥MSSA、 MRSA或肺炎鏈球菌（包括MDRSP）所致HAP肺炎鏈球菌（包括 MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血癥MSSA、 MRSA、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌所致單純性和復雜性皮膚軟組織感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）35第35頁，共51頁。利奈唑胺的臨床地位利奈唑胺作為結(jié)構(gòu)、作用機制迥異的抗菌藥物：與糖肽類無交叉過敏或交叉耐藥；治療選擇的多元化可減少耐藥發(fā)生機率；腎功能不全無需調(diào)整劑量；組織濃度高（CSF/Blood 0.6；肺泡上皮細胞襯液/Blood

17、 4.5）； J Antimicrob Chemother 2003; 51, Suppl. S2, ii17ii25 Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:3971-6.口服制劑使序貫治療成為可能；36第36頁，共51頁。利奈唑胺的臨床地位上市16年，進入成熟期（循證醫(yī)學資料初步完善，適應證有望增加，已寫入一些指南）；在熱病除前述適應證外，還被推薦用于：骨髓炎、人工關(guān)節(jié)感染、中樞感染、心內(nèi)膜炎、粒缺發(fā)熱、海綿竇血栓性靜脈炎、靜脈導管感染等；但是：不良反應：骨髓抑制，外周神經(jīng)、視神經(jīng)病，乳酸酸中毒，血清素綜合癥等，多見于療程大于28天患者；耐藥：已有腸球菌

18、等耐藥的報道；國內(nèi)上市僅5年，醫(yī)生需要進一步熟悉；37第37頁，共51頁。對新藥的評價波動如同對戀人的評價38第38頁，共51頁。對新藥的評價波動39第39頁，共51頁。抗葡萄球菌藥物：夫西地酸（Fusidic Acid)抑制細菌蛋白質(zhì)合成，與其它類藥物無交叉耐藥；對葡萄球菌具抗菌活性，多年來葡萄球菌對其耐藥性保持低水平；有靜脈和口服制劑，可序貫治療；組織濃度較高，但難以通過血腦屏障；利奈唑胺上市前是替代糖肽類治療MRS感染的首選藥物；近年來探索與萬古霉素等聯(lián)合應用;靜脈滴注宜緩慢以減少靜脈炎等局部反應;40第40頁，共51頁。磷霉素與利福平磷霉素阻斷細菌細胞壁合成;抗菌譜廣(包括MRSA，糞

19、腸球菌，銅綠）；組織濃度高（包括CNS）；不良反應少（主要是胃腸道反應）利福平抑制細菌RNA合成；抗菌譜廣；組織濃度高（包括CNS）；市場多為口服制劑；不宜單獨應用；通常用于聯(lián)合用藥；41第41頁，共51頁。替加環(huán)素 (Tigecycline)甘氨酰環(huán)素（米諾環(huán)素的衍生物），抑制蛋白質(zhì)合成；廣譜抗菌藥覆蓋大多數(shù)耐藥G+、G-和厭氧菌對假單胞菌屬無活性適應證：復雜性皮膚軟組織感染；復雜性腹腔感染；已完成HAP國際多中心臨床試驗，但還未獲批準；國內(nèi)已完成臨床試驗，2011年上市；是近十多年來治療革蘭陰性菌感染藥物唯一亮點，可望在治療泛耐藥不動桿菌、腸桿菌科細菌細菌中發(fā)揮作用，估計在革蘭陽性菌治療方面地位有限；但胃腸道反應較多；42第42頁，共51頁。達托霉素 (Daptomycin）環(huán)脂肽類（Cyclic lipopeptide ）抗菌譜MSSA、MRSA, 化膿性、無乳等鏈球菌；腸球菌批準適應證敏感革蘭陽性菌所致復雜性皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)感染金葡菌血流感染，包括右側(cè)心內(nèi)膜炎國內(nèi)未上市，已進行臨床試驗；被肺表面活性物質(zhì)滅活，不能用于肺炎；43第43頁，共51頁。奎奴普丁/達福普汀 (Quinupristin/dalfopristin)鏈陽性菌素類，為Q-D 30:70 的復合劑，與細菌核糖體50s 亞基不可逆地結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)合成;抗菌譜萬古霉素耐藥屎