1、抗血管生成藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的再考量 第1頁，共53頁。20世紀(jì)70年代，通常以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的客觀緩解率為依據(jù)批準(zhǔn)抗腫瘤藥物上市11980年，WHO評估傳統(tǒng)細(xì)胞毒性的化療藥物，是以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)2隨后，實(shí)體瘤療效評估小組制定用腫瘤大小評估抗腫瘤藥物療效的指導(dǎo)原則(RECIST)31. Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics.2. Miller AB,et al.Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14.3.

2、Therasse P,et al.J Natl Cancer Inst. 2000 Feb 2;92(3):205-16.傳統(tǒng)療效評估以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)第2頁，共53頁。Twombly R.J Natl Cancer Inst. 2006;98(4):232-4. Mark Ratain芝加哥大學(xué)腫瘤學(xué)家if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Av

3、astin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10%如果腫瘤大小是唯一的標(biāo)準(zhǔn)，那么僅有10%反應(yīng)率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準(zhǔn)第3頁，共53頁。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用展望。第4頁，共53頁。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外

4、的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用展望。第5頁，共53頁。持續(xù)血管生成是腫瘤生長發(fā)展的前提，浸潤及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵Hanahan D, et al. Cell,2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology持續(xù)的VEGF高表達(dá)導(dǎo)致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbF

5、GFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin第6頁，共53頁。抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細(xì)胞增殖藥物有不同的機(jī)制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼法米替尼)抗VEGFR MAbs (雷莫蘆單抗)信號傳導(dǎo)RRKKVEGF抗VEGF MAbs (貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGF Trap, 阿柏西普) VEGFRVEGFModified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ci

6、ardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細(xì)胞增殖細(xì)胞存活增長因子第7頁，共53頁。療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細(xì)胞抗細(xì)胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.第8頁，共53頁。現(xiàn)有RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：僅評價(jià)腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價(jià)療效 RECIST評價(jià)指標(biāo)腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量20mm；螺旋CT測量10mmCR所有靶病變完全消失P

7、R靶病變最大徑之和縮小30%SD變化處于部分緩解和進(jìn)展之間PD靶病變最大徑之和增大20%或出現(xiàn)新病灶RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)測量病灶的數(shù)目每個(gè)器官最多5個(gè)，總數(shù)不超過10個(gè)每個(gè)器官最多2個(gè)靶病灶，總數(shù)不超過5個(gè)淋巴結(jié)未指定靶病灶短徑15mm，良性病灶10mm病灶緩解定義CR 淋巴未指定PD 長徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶CR 淋巴結(jié)短徑必須10mmPD 長徑的總和增大20%；出現(xiàn)新病灶；絕對值增加5mm非靶病灶緩解定義明顯的進(jìn)展=PD明顯的進(jìn)展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學(xué)評估：RECIST Response Evaluation Criteria In So

8、lid Tumors 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小第9頁，共53頁。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用展望。第10頁，共53頁。現(xiàn)有評價(jià)藥物療效的技術(shù)手段與方法方法優(yōu)勢缺陷應(yīng)用微血管密度測定直觀、定量、檢查技術(shù)成熟受取材的影響；有創(chuàng)，無法長期隨訪目前臨床反映血管生成的“金標(biāo)準(zhǔn)”CT雙能量增強(qiáng)偽彩編碼形象，更加準(zhǔn)確反映病變內(nèi)部對比分布狀態(tài)；虛擬平掃技術(shù)減少放射線照射量評價(jià)參數(shù)少，只能通過CT值簡潔反映腫瘤血管生成主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺栓塞診斷，未廣泛

9、應(yīng)用于腫瘤血管生成CT灌注和MR灌注技術(shù)成熟，通過各種參數(shù)反映腫瘤微循環(huán)血流動力學(xué)改變結(jié)果與建模方式密切相關(guān)，不同廠商和機(jī)器結(jié)果不能通用，只能自身比較；運(yùn)動影響較大，成像過程中需要進(jìn)行制動或呼吸門控臨床和動物實(shí)驗(yàn)廣泛證實(shí)灌注參數(shù)和微血管密度的相關(guān)性，臨床應(yīng)用比較廣泛超聲檢查價(jià)格低廉，原理簡單，對機(jī)體無任何損害不能反映病變?nèi)玻涨黄鞴賾?yīng)用受限實(shí)體腫瘤(前列腺癌、肝癌和乳腺癌)中廣泛證實(shí)和應(yīng)用PET成像通過代謝狀態(tài)間接反映血管分布和生成價(jià)格昂貴，放射性物質(zhì)污染也被證實(shí)同微血管密度相關(guān)，臨床常規(guī)應(yīng)用Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.第

10、11頁，共53頁。臨床特殊瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)伊馬替尼治療藥物GIST腫瘤類型CHOI評估標(biāo)準(zhǔn)腎細(xì)胞癌MASS舒尼替尼索拉非尼肝癌mRECISTPD1/PDL1腎癌、黑色素瘤等irRC第12頁，共53頁。CHOI標(biāo)準(zhǔn)：來源及療效評價(jià)方法2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標(biāo)準(zhǔn)，與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roentgenol 2004;183:1619-1628.伊馬替尼治療前：HU=87（CT值），F(xiàn)DG-PET高代謝伊馬替尼治療后：HU=29，F(xiàn)DG-PET無代

11、謝療效 CHOI評價(jià)指標(biāo)CT評價(jià)Hu值(腫瘤密度)的變化 CR所有可測量病灶和不可測量病灶全部消失，無新病灶 PR腫瘤最長徑之和縮小10%，或腫瘤密度下降(Hu)15%，無新病灶 SD非CR/PR/PD ，腫瘤相關(guān)癥狀無加重 PD腫瘤最長徑之和增加10%，或腫瘤密度 (Hu)改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)或原瘤內(nèi)新生結(jié)節(jié)體積增加第13頁，共53頁。伊馬替尼評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： OS CHOI vs. RECIST伊馬替尼治療GIST后，CHOI標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)與OS有良好相關(guān)性，而RECIST標(biāo)準(zhǔn)則未體現(xiàn)這種相關(guān)性 CHOI標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)Benjamin RS, et al. J Clin

12、Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625 達(dá)到SD（疾病穩(wěn)定）與達(dá)到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同，獲得SD與PR治療反應(yīng)的患者的臨床獲益是相似第14頁，共53頁。MASS標(biāo)準(zhǔn)：晚期腎癌中的抗血管生成療效評價(jià)MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure療效 MASS標(biāo)準(zhǔn)良好緩解未出現(xiàn)新病灶；并包括下列任何一項(xiàng)：1. 腫瘤大小縮小20%2. 一個(gè)或多個(gè)實(shí)質(zhì)性腫瘤病灶發(fā)生中心壞死或密度降低40%中等緩解不符合

13、良好緩解或緩解不良的標(biāo)準(zhǔn)緩解不良符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：1. 腫瘤大小增大20%，且不伴有腫瘤中心壞死或密度降低2. 新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤中心變實(shí)a，或治療前密度較低無增強(qiáng)的病灶出現(xiàn)密度升高中心變實(shí)是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強(qiáng)CT)Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.PFS：RECIST標(biāo)準(zhǔn)下，PR與SD患者無差異第15頁，共53頁。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)在肝癌中的應(yīng)用Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.評價(jià)RECISTmRECI

14、ST (AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動脈增強(qiáng)消失PR以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30%以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強(qiáng))直徑總和至少減少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情況任何既不符合PR也不符合PD的情況PD治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20%治療開始時(shí)以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強(qiáng))直徑總和至少增加30%AASLD=美國肝病研究協(xié)會；JNCI=國立癌癥研究所雜志傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)肝癌mRECIST標(biāo)準(zhǔn)患者不同評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效評價(jià)實(shí)例第16頁，共53頁。免疫治療腫

15、瘤反應(yīng)模式Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7412-20. Hoos A. Ann Oncol. 2012 Sep;23 Suppl 8:viii47-52.起始腫瘤體積增大后發(fā)生緩解 出現(xiàn)新的病灶后，腫瘤體積縮小25-100-50時(shí)間 (天)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始治療開始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105147189231273315357-100-75-50-2502550虛線為進(jìn)展性疾病的療效閾

16、值 (RECIST)時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105147189231273315357時(shí)間(天)腫瘤體積自基線的變化(%)治療開始總體基線新病灶-63-212163105147189231273315357-125-100-75-50-2502550基線病灶的反應(yīng)疾病穩(wěn)定伴腫瘤體積緩慢下降免疫治療藥物Ipilimumab治療晚期黑色素瘤的4種不同的與延長總生存相關(guān)的反應(yīng)模式第17頁，共53頁。Nivolumab免疫相關(guān)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的更新Wolchok JD, et al. Clin Cancer R

17、es 2009;15(23):741220.評價(jià)WHOImmune-related Response Criteria (irRC)新可測量病灶(5 5 mm)PD算入腫瘤負(fù)荷新不可測量病灶(5 5 mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀察（間隔4周）所有病灶直徑減少50%連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷減少50% SD病灶直徑較基線下降不足50% ，或增大不足25% 腫瘤負(fù)荷較基線下降不足50%，或增大不足25% PD病灶直徑較基線增加至少25%，和( 或) 出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔4周）腫瘤負(fù)荷較

18、基線增加至少25%在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標(biāo)準(zhǔn)評估為PD的患者，根據(jù)irRC標(biāo)準(zhǔn)可評估為ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負(fù)荷減小第18頁，共53頁。瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預(yù)后45301509.1200.038.7P0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺轉(zhuǎn)移的患者(%)第8周基線基線時(shí)與第8周肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑)瑞戈非尼治療組可評估患者(n=7

19、3)第8周的影像學(xué)療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治療后有空洞的患者治療后無空洞的患者基線時(shí)(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加)2015 ESMO第19頁，共53頁。CT形態(tài)學(xué)：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)：Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.形態(tài)學(xué)分級轉(zhuǎn)移灶整體密度 邊界邊緣強(qiáng)化3密度不均厚，邊界不清可有2混合密度可變?nèi)绻跏即嬖冢糠窒?均質(zhì)，低密度

20、薄，邊界清晰如果初始存在，完全消失CT形態(tài)學(xué)分級療效變化最佳緩解組3或組2 組1部分緩解組3 組2無緩解組別無變化或增加CT形態(tài)學(xué)療效評價(jià)初始隊(duì)列（手術(shù)組）n=50，來自M. D. Anderson癌癥中心結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受一線化療+Bev后行肝切除中位隨訪時(shí)間18個(gè)月(range 3-42個(gè)月)驗(yàn)證隊(duì)列（不可切除組）n=82，來自M. D. Anderson癌癥中心無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受化療+Bev治療中位隨訪時(shí)間25個(gè)月(range 6-57個(gè)月) 分別使用CT形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST評估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關(guān)性第20頁，共53頁。貝伐珠單抗

21、mCRC治療不同療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)患者實(shí)例Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學(xué)病灶的消失卻相對較少 RECIST評價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為部分有效的患者實(shí)例RECIST評價(jià)SD，CT形態(tài)學(xué)為顯著有效的患者實(shí)例第21頁，共53頁。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用展望。第22頁，共53頁。腫瘤縮小，OS是否一定獲益？第23頁，共53頁。與疾病穩(wěn)定相比，腫瘤縮小并未帶來更好的生存

22、獲益納入100例mRCC患者，給予靶向藥物治療(舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、貝伐單抗和帕唑帕尼)，平均隨訪時(shí)間為22月 Seidel C,et al.Br J Cancer. 2013 Dec 10;109(12):2998-3004.時(shí)間（月）OS%OS: CR+PR vs SD : 36月 vs 31月，P=0.217第24頁，共53頁。PFS獲益， OS是否一定獲益？第25頁，共53頁。阿西替尼 vs.索拉非尼二線治療（AXIS）索拉非尼 400 mg BID阿西替尼起始劑量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg BID 試驗(yàn)設(shè)計(jì)Rini, et al. Lancet. 2

23、011:378;1931-39 Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62隨機(jī)1:1主要入組標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌既往接受過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法ECOG 分級 1距離之前系統(tǒng)治療2周主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OSORRDCR安全性耐受性病情惡化時(shí)間腎特殊癥狀以及HROoL第26頁，共53頁。無進(jìn)展生存期（PFS）(IRC 評估)IRC = Independent Review Committee1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00246810時(shí)間 (月)P0.0001 (one-si

24、ded)Stratified HR 0.665(95% CI: 0.544, 0.812)1214161820阿西替尼索拉非尼中位PFS, 月95% CI6.74.76.3, 8.64.6, 5.6PFS(可能)Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9第27頁，共53頁。生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRP(單側(cè)）OS36120.136219.20.9690.3744總OS阿西替尼索拉非尼中位OS, 月 (95%CI)20.1 (16.7,23.4)19.2 (17.5,22.3) HR 0.969(95%CI0.800,1,174)p=0.3744,one-

25、sidedN361362Survival Distribution functionSurvival Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Rini. Et al. Lancet Oncol 2013; 14:552-62第28頁，共53頁。替西羅莫司 vs.索拉非尼二線治療mRCC（INTORSECT）試驗(yàn)設(shè)計(jì)Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-7

26、67主要入組標(biāo)準(zhǔn):組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)或臨床進(jìn)展）至少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期，隨機(jī)時(shí)至少一個(gè)可測量病灶既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療隨機(jī)索拉非尼 400mg PO QD BID (n=253)替西羅莫司 25 mg IV QW (n=259)主要研究終點(diǎn):PFS次要研究終點(diǎn):ORROS舒尼替尼 50mg QD 4/2方案n=512PDPD患者分層：-腎切除手術(shù)情況-舒尼替尼治療時(shí)間-MSKCC分級-RCC組織學(xué)分型第29頁，共53頁。IRC, Independent Review Committee.無進(jìn)展生存期 (PFS) (IRC 評估)替西羅莫司索

27、拉非尼PFS時(shí)間（月）0510152025P=0.1933 (two sided log-rank)Stratified HR: 0.87(95% CI: 0.71, 1.07)中位 PFS 月95% CI4.283.914.0, 5.42.8, 4.2 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767第30頁，共53頁。總生存期 (OS)OS01020304050替西羅莫司索拉非尼 時(shí)間（月）P=0.014 (two sided log-rank

28、)Stratified HR: 1.31(95% CI: 1.05, 1.63)12.316.610.1, 14.813.6, 18.71.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0中位OS,月95% CI索拉非尼總體生存期更長，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢Motzer RJ, et al. Journal of clinical oncology 2014;32(8),760-767第31頁，共53頁。與OS相比，PFS易產(chǎn)生評價(jià)偏倚終點(diǎn)指標(biāo)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)OS 普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo) 容易觀察 最佳指標(biāo) 金標(biāo)準(zhǔn) 要求更大樣本的研究 要求更長時(shí)期的觀察 受到交叉治療的潛在影響 不

29、能捕獲到癥狀受益 包括非腫瘤死亡PFS 通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性 與生存期比較可用于評價(jià)更早和小樣本的研究 不完美替代指標(biāo) 不是臨床獲益的直接指標(biāo) 與生存期相比不能被精確觀測 易產(chǎn)生評價(jià)偏倚 需要進(jìn)行頻繁的放射研究 1. Available from: 2. Hotte SJ,et al.Curr Oncol. 2011 Oct;18 Suppl 2:S11-9.第32頁，共53頁。PFS獲益未必總能代表OS獲益PFS改善不足以轉(zhuǎn)化為OS獲益，其中SPP對OS影響較大1. Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210

30、-21. 2. Zhuang SH, et al.Cancer J. 2009;15(5):395-400. 注：SPP: (survival postprogression)疾病進(jìn)展后生存期治療開始疾病進(jìn)展死亡第33頁，共53頁。疾病進(jìn)展后，PFS不能準(zhǔn)確預(yù)測OSSPP12月，PFS與OS相關(guān)性大SPP12月，PFS與OS相關(guān)性小Amir E,et al.Eur J Cancer. 2012 Feb;48(3):385-8. 納入26項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)行回歸分析包括8項(xiàng)結(jié)直腸癌研究、5項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌研究、5項(xiàng)乳腺癌研究、3項(xiàng)頭頸部腫瘤研究以及胰腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、胸膜間皮瘤和多發(fā)性骨

31、髓瘤各1項(xiàng)研究第34頁，共53頁。眾多未獲批準(zhǔn)的研究，PFS獲益但OS未必總獲益未成功完成或終止的III期臨床研究Ebos JM, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 Mar 1;8(4):210-21. 藥物腫瘤類型PFS獲益OS獲益貝伐單抗+厄洛替尼非小細(xì)胞肺癌是否貝伐單抗+卡培他濱+5-FU或順鉑轉(zhuǎn)移性胃癌是否阿柏西普+厄洛替尼非小細(xì)胞肺癌是否PTK787+FOLFOX結(jié)直腸癌是否第35頁，共53頁。OS是最高級別的研究終點(diǎn)內(nèi)容循證強(qiáng)度分級研究終點(diǎn)總生存時(shí)間癌癥相關(guān)性死亡率生活質(zhì)量非直接替代終點(diǎn)無疾病生存時(shí)間無進(jìn)展生存時(shí)間腫瘤緩解率ABCD- Di- Dii-

32、Diii秦叔逵.中國處方藥 .2009;(09):33-35.Available from: 美國國立癌癥研究中心（NCI）對于循證級別的定義第36頁，共53頁。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細(xì)胞增殖藥物不同的作用機(jī)制和療效表現(xiàn)；目前臨床上應(yīng)用的RECIST以外的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；生存期在抗腫瘤藥物療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考量；液體活檢在臨床療效評價(jià)中的應(yīng)用展望。第37頁，共53頁。液體活檢？=液體活檢通過外周血/腦脊液/尿液/其它體液中的腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息來診斷評估腫瘤病理活檢通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織或細(xì)胞來評估腫瘤；也可以通過此進(jìn)一步判定腫瘤細(xì)胞或者腫瘤基因組信息。 基因組學(xué)CTCctDNA mirc

33、oRNA LNC RNAOthers 傳統(tǒng)的組織細(xì)胞學(xué)檢測第38頁，共53頁。循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC） 保留有完整的細(xì)胞形態(tài)； 可提供細(xì)胞數(shù)量、遺傳、細(xì)胞生物學(xué)特性等信息； 指導(dǎo)預(yù)后。第39頁，共53頁。ctDNA的特點(diǎn)： 1. 含量低 2. 片段短（180-200bp） 3. 半衰期短（2h） 4. ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標(biāo)記物，并且可以被定性、定量和追蹤。 ctDNA的優(yōu)點(diǎn)： 腫瘤細(xì)胞的基因組不穩(wěn)定，在細(xì)胞分裂的過程中，會不斷產(chǎn)生變異，手術(shù)取得的組織樣本，就好像是抽樣，其結(jié)果并不代表全部的腫瘤細(xì)胞。而ctDNA可來自于任何裂解的腫瘤細(xì)胞，更能反映出腫瘤細(xì)胞整體的基因變異信息。循環(huán)腫

34、瘤DNA(ctDNA)第40頁，共53頁。 分期：腫瘤發(fā)展階段上，ctDNA含量通常在晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或局限性腫瘤中含量較低，因而早期腫瘤檢出率依賴于更敏感的檢測技術(shù)。 瘤種：在不同類型的腫瘤中，ctDNA水平也存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測超過75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的檢測卻不到50%。ctDNA檢測的局限性第41頁，共53頁。CTCs可反應(yīng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能狀態(tài)Cancer Control, 2015肺癌化療療效評估第42頁，共53頁。1210

35、例受試者肺癌560例肺部良性疾病350例其他腫瘤 (150例) 肝癌 30例結(jié)直腸癌 30例 乳腺癌 30例 胃癌 30例 食管癌 30例331例A100例B 50例C（21例D) 79例DA: 基線CTC檢測B：術(shù)前術(shù)后CTC監(jiān)測C：一線含鉑雙藥化療中CTC監(jiān)測D：基線CTC、CEA、CYFRA21-1、SCC、NSE檢測 300例A 50例D健康人150例100例A 50例D150例A非動態(tài)研究 肺癌 560例A肺部良性疾病 350例A 健康人 150例A 動態(tài)監(jiān)測研究 非小細(xì)胞肺癌 100例B 50例C對比研究 肺癌 100例D 肺部良性疾病 50例D 健康人 50例D腫瘤特異性研究 其他腫瘤 150例A Cyt