1、無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心張 華2007年9月無(wú)菌生產(chǎn)概念及非最終滅菌注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境控制設(shè)備生產(chǎn)工藝配制過濾無(wú)菌灌裝無(wú)菌檢查從“齊二藥”事件談物料和中間體質(zhì)量控制人員監(jiān)控 凍干 從“欣弗”事件談滅菌工藝無(wú)菌藥品的高風(fēng)險(xiǎn)分析注射劑的特點(diǎn)藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發(fā)揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時(shí)疼痛直接入血制劑，質(zhì)量要求比其他劑型更嚴(yán)格，使用不當(dāng)更易發(fā)生危險(xiǎn)制造過程復(fù)雜，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高注射劑的一般質(zhì)量要求無(wú)菌成品中不得含有任何活的微生物無(wú)熱原特

2、別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性不能引起對(duì)組織的刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以確保安全注射劑的一般質(zhì)量要求滲透壓與血漿的滲透壓相等或接近pH要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存期內(nèi)安全有效降壓物質(zhì)有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全注射劑生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分析內(nèi)源性的影響因素系統(tǒng)設(shè)備工藝過程物料和中間體的質(zhì)量外源性的影響因素人員 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的管理要點(diǎn)防止微生物污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止產(chǎn)品中有異物裝量準(zhǔn)確廠房設(shè)計(jì)、潔凈度級(jí)別和環(huán)境監(jiān)控國(guó)內(nèi)企業(yè)

3、常見缺陷采用無(wú)菌工藝制造的潔凈區(qū)內(nèi)，無(wú)菌的操作區(qū)與有菌的操作區(qū)未完全分開凍干灌裝區(qū)所用工器具滅菌后，經(jīng)事實(shí)上的非無(wú)菌區(qū)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，帶來(lái)微生物污染風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌區(qū)設(shè)水池及潔具間，或設(shè)地漏無(wú)菌區(qū)設(shè)單獨(dú)的廢物區(qū)潔凈區(qū)壓差監(jiān)控不到位采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認(rèn)和驗(yàn)證無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖一無(wú)菌操作區(qū)布局示例圖二潔凈度級(jí)別比較WHO（GMP）美國(guó)（209E）美國(guó)（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DWHO GMP 2002 標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允

4、許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規(guī)定不作規(guī)定注：新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，差一個(gè)級(jí)別；A級(jí)沒有要求連續(xù)微粒測(cè)試引自WHO技術(shù)報(bào)告902，2002WHO GMP 2002 微生物指標(biāo)級(jí)別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050注：沉降碟的暴露時(shí)間，一般4小時(shí)，我國(guó)為0.5小時(shí) 引自W

5、HO技術(shù)報(bào)告902，2002浮游菌采樣儀MERCK MAS-100Millipore FDA對(duì)潔凈區(qū)劃分的標(biāo)準(zhǔn)2004潔凈區(qū)級(jí)別(0.5m塵粒數(shù)/立方英尺)ISO名稱0.5 m塵粒數(shù)/立方米浮游菌糾偏限度 (cfu/m3 )沉降菌糾偏限度 (90mm; cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級(jí)別均依據(jù)生產(chǎn)活動(dòng)時(shí)在鄰近暴露物料/物品處測(cè)試的數(shù)據(jù)浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環(huán)境質(zhì)量水平。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn)引自Guidance for Industry S

6、terile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, FDA中國(guó) GMP（1998 修訂）潔 凈 級(jí) 別塵粒數(shù) / 立方米微生物最大允許數(shù) 0.5m 5m浮游菌CFU /立方米沉降菌CFU/皿 ( 90 mm 半 小 時(shí) )100 3 50005110 000 350 0002 0001003100 000 3 500 00020 00050010300 000 10 500 00060 000100015我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)沒有闡明

7、對(duì)氣流組織的要求關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較潔凈度級(jí)別WHO美國(guó)歐盟中國(guó)A100A100空氣流向單向流單向流單向流無(wú)要求風(fēng)速0.45m/s20%0.45m/s20%產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高 0.36-0.54m/s 無(wú)要求潔凈區(qū)壓差控制要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)不同級(jí)別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa 5Pa其它壓差潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 無(wú)菌操作間對(duì)相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區(qū)過濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈

8、能力 潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差 10Pa潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較WHO美國(guó)歐盟中國(guó)關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒為控制各級(jí)別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對(duì)塵粒進(jìn)行監(jiān)測(cè)每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控；粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品 應(yīng)對(duì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定 潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。潔凈室(區(qū))在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。關(guān)鍵操作區(qū)的微生物無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對(duì)表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)；應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，

9、以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢(shì)關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控；應(yīng)對(duì)塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的壓差應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。可列入批記錄中應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系統(tǒng)；壓差十分重要的毗鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表；壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中無(wú)要求關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部10

10、0級(jí)10000級(jí)關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點(diǎn)操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域。廠房的檢查要點(diǎn)廠房布局和建造潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向潔凈區(qū)的壓差潔凈區(qū)的清潔和消毒環(huán)境監(jiān)控HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控設(shè) 備國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷儲(chǔ)存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求 滅菌和凍干設(shè)備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn)溫度探頭損壞維修不及時(shí)（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無(wú)自動(dòng)記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封

11、滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄曲線圖示例設(shè)備的檢查要點(diǎn)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統(tǒng)合理布置和安裝關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修設(shè)備的清潔、消毒或滅菌共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用密閉系統(tǒng)示例生產(chǎn)用隔離器示例一生產(chǎn)用隔離器示例二生產(chǎn)用隔離器示例三國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)工藝用水未做微生物限度的檢測(cè)注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測(cè)點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持65以上循環(huán)未監(jiān)測(cè)注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn)水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水

12、達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在70以上保持循環(huán)水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝配制過濾無(wú)菌灌裝凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn)生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染配制國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和HVAC系統(tǒng)稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投

13、料不按照規(guī)定的處方配制稱量記錄不完整操作區(qū)域受到活性炭污染配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別歐盟無(wú)菌藥品的GMP附錄規(guī)定：原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備/配制應(yīng)至少在D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過濾及滅菌操作微生物污染風(fēng)險(xiǎn)比較高時(shí)，如容易長(zhǎng)菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)行配制操作的產(chǎn)品，配制必須在C級(jí)環(huán)境中進(jìn)行稱量必須按照注冊(cè)批準(zhǔn)的處方配料稱量中應(yīng)特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料，后稱量原料藥活性炭應(yīng)在單獨(dú)區(qū)域中稱量，稱量后放在水溶液中衡器使用前應(yīng)檢查校準(zhǔn)稱

14、量記錄最好采用客觀的記錄如實(shí)記錄衡器的讀數(shù)復(fù)核配制工序的檢查要點(diǎn)操作區(qū)的設(shè)置和潔凈度級(jí)別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施過濾國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷過濾器的安裝位置遠(yuǎn)離灌裝點(diǎn)采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過濾的有菌操作區(qū)與無(wú)菌操作區(qū)未分隔未記錄所用過濾器的型號(hào)、來(lái)源、批號(hào)不做過濾器的完整性試驗(yàn)過濾器完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯(lián)方式，確保過濾的可靠性可能情況下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進(jìn)行除菌過濾采用無(wú)菌制造工藝時(shí)，除菌過濾操作區(qū)域不得設(shè)在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)，可通過管道傳送濾液過濾器的

15、完整性試驗(yàn)過濾器的相關(guān)信息應(yīng)具有可追溯性完整性試驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照供應(yīng)商的說(shuō)明書設(shè)定應(yīng)在過濾前、過濾后分別測(cè)試測(cè)試方法起泡點(diǎn)試驗(yàn)前進(jìn)流試驗(yàn)微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)由供應(yīng)商做，以避免污染產(chǎn)品起泡點(diǎn)試驗(yàn)示意圖 壓縮空氣 或氮?dú)?壓力表閥門壓力表濾芯外殼 排污閥閥門親水濾器起泡點(diǎn)試驗(yàn)水劑產(chǎn)品以產(chǎn)品或水濕潤(rùn)濾膜 0.2 參考?jí)毫?0.31 MPa 0.45 參考?jí)毫?0.23 MPa詳見供貨商說(shuō)明書疏水性濾器起泡點(diǎn)60(v/v)異丙醇水溶液60-70(v/v) 乙醇水溶液前進(jìn)流試驗(yàn)示意圖 壓縮空氣 或氮?dú)?閥門 壓力表濾芯外殼閥門前進(jìn)流測(cè)試儀 排污閥前進(jìn)流試驗(yàn)在 80 起泡點(diǎn)壓力下進(jìn)行詳見供貨商說(shuō)明書過濾工序

16、的檢查要點(diǎn)過濾器的安裝位置過濾器的相關(guān)信息過濾器完整性試驗(yàn)的方法過濾前后的完整性試驗(yàn)和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理無(wú)菌灌裝國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向?yàn)閬y流，而不是層流關(guān)鍵操作區(qū)不便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行監(jiān)控人員的無(wú)菌操作不規(guī)范不做或未定期做培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不正確培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬最差生產(chǎn)條件未對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝陽(yáng)性樣品進(jìn)行調(diào)查培養(yǎng)模擬灌裝驗(yàn)證數(shù)據(jù)作假培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證目的確定實(shí)際生產(chǎn)中（如開機(jī)前的調(diào)試、加入無(wú)菌原輔材料、無(wú)菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率基本思路應(yīng)綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對(duì)工藝受控的狀態(tài)做出準(zhǔn)確的評(píng)估

17、應(yīng)盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作，可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的相關(guān)活動(dòng)，以挑戰(zhàn)無(wú)菌操作無(wú)菌灌裝檢查要點(diǎn)關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備清潔、消毒或滅菌無(wú)菌灌裝用各類物料、器具的準(zhǔn)備或滅菌處理生產(chǎn)用氣體人員的無(wú)菌操作裝量控制培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣檢查時(shí)應(yīng)不能影響正常的生產(chǎn)凍干國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷不測(cè)共晶點(diǎn)批量不固定不同裝量的產(chǎn)品同時(shí)凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時(shí)調(diào)整參數(shù)設(shè)置未對(duì)不同裝量、不同批量的產(chǎn)品分別進(jìn)行凍干工藝驗(yàn)證凍干工藝未經(jīng)驗(yàn)證影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素凍結(jié)產(chǎn)品溶液處方冷凍速率冷凍方式產(chǎn)品裝量和數(shù)量干燥擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產(chǎn)品裝量和數(shù)量?jī)龈晒に嚨年P(guān)鍵控制參數(shù)冷

18、凍速率擱板溫度產(chǎn)品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度凍干機(jī)的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認(rèn)可的方法為濕熱滅菌法氮?dú)狻⒖諝膺^濾器和進(jìn)氣口管道應(yīng)滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應(yīng)使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進(jìn)行滅菌滅菌程序的驗(yàn)證應(yīng)采用生物指示劑冷凝器應(yīng)滅菌滅菌應(yīng)有完整的記錄凍干檢查要點(diǎn)凍干產(chǎn)品的包裝形式、裝量?jī)龈僧a(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量?jī)龈晒に嚭颓€凍干工藝的驗(yàn)證凍干產(chǎn)品進(jìn)出冷凍干燥室的操作凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn)管路的連接凍干的記錄從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發(fā)生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報(bào)告81例，涉及10

19、個(gè)省份欣弗到底怎么了？克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無(wú)菌工藝生產(chǎn)滅菌條件100、7分鐘貯存條件陰涼有效期1年有些企業(yè)的處方中含有苯甲醇穩(wěn)定性考察有一批留樣的有關(guān)物質(zhì)為7.9有關(guān)物質(zhì)總雜不得過8.0 單雜不得過5.0克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件100、310分鐘貯存條件遮光、密閉保存有效期2年處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì)總雜不得過6.0（2004年底改為8.0）單雜不得過4.0克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品的調(diào)查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件遮光、密閉，在陰涼處保存有效期2年

20、有的處方中含有苯甲醇有關(guān)物質(zhì)總雜不得過4.0單雜不得過2.5克林霉素磷酸酯注射劑產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)比較有關(guān)物質(zhì)LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜8.0%8.0%4.0%4.0%單雜5.0%4.0%2.5%2.5%克林霉素磷酸酯水溶液熱穩(wěn)定性研究江蘇省的一家藥廠經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60，含量下降86%因無(wú)法采用滅菌工藝生產(chǎn)，該企業(yè)最終申報(bào)了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑從上述調(diào)查看國(guó)內(nèi)滅菌注射劑生產(chǎn)的缺陷對(duì)滅菌的認(rèn)識(shí)不正確產(chǎn)品研發(fā)未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風(fēng)報(bào)批注射劑用原料藥的雜質(zhì)控制不嚴(yán)忽視產(chǎn)品的安全性中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 2007年1月4日 A

21、6版滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環(huán)氧乙烷滅菌法輻射滅菌法無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點(diǎn)說(shuō)明過度殺滅法Fo1210-6熱穩(wěn)定性產(chǎn)品以殺滅微生物作為實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的手段殘存概率法8Fo710-3不能加熱的產(chǎn)品不能除去病毒、支原體等微生物L(fēng)RV=log reduction value 過濾對(duì)數(shù)下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產(chǎn)品達(dá)到的無(wú)菌保證水平遠(yuǎn)低于除菌過濾的水平影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品的包裝形式待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備無(wú)菌保證水平SAL無(wú)菌保證水平（Ster

22、ility Assurance Level）表示物品被滅菌后的無(wú)菌狀態(tài)按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，濕熱滅菌法的無(wú)菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬(wàn)分之一。滅菌工藝驗(yàn)證的必要性滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系滅菌工藝的驗(yàn)證是無(wú)菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗(yàn)證后，方可正式用于生產(chǎn)國(guó)內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗(yàn)證常見缺陷無(wú)包裝規(guī)格無(wú)裝載方式未對(duì)每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進(jìn)行驗(yàn)證采用留點(diǎn)溫度計(jì)監(jiān)測(cè)溫度無(wú)溫度探頭校準(zhǔn)記錄驗(yàn)證的滅菌工藝與實(shí)際工藝不一致未驗(yàn)證最差滅菌條件設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)達(dá)不到無(wú)菌保證

23、水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范滅菌工藝檢查要點(diǎn)生產(chǎn)環(huán)境和待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量研究和監(jiān)控待滅菌產(chǎn)品的包裝形式、裝載方式和裝載數(shù)量滅菌工藝條件滅菌設(shè)備關(guān)鍵控制參數(shù)的控制和記錄儀表的校準(zhǔn)設(shè)備維護(hù)和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗(yàn)證選用的生物指示劑熱分布試驗(yàn)，找出最冷點(diǎn)位置無(wú)菌檢驗(yàn)樣品的取樣無(wú)菌檢查國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷未對(duì)無(wú)菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證未測(cè)試培養(yǎng)基的靈敏度未對(duì)每柜滅菌產(chǎn)品進(jìn)行取樣并進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)未考慮產(chǎn)品本身的抑菌作用無(wú)菌種分離鑒別的條件出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)的調(diào)查不完整無(wú)菌檢查的局限性無(wú)菌的定義理論上：無(wú)菌沒有任何活的微生物實(shí)際上：我們無(wú)法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無(wú)法對(duì)整批產(chǎn)品進(jìn)行10

24、0%檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)”培養(yǎng)條件（如溫度和時(shí)間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對(duì)無(wú)菌的狀態(tài)美國(guó)非腸道藥物學(xué)會(huì)注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%)試驗(yàn)批量：60,000支試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法真實(shí)的不合格率測(cè)試20支樣品不合格的可能性測(cè)試40支樣品不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%上述無(wú)菌測(cè)試結(jié)果的啟示含有少量微生物污染產(chǎn)品的批次也有可能“通過”無(wú)菌檢驗(yàn)一批產(chǎn)品的染菌率越低，根據(jù)無(wú)

25、菌檢驗(yàn)的結(jié)果來(lái)判定整批產(chǎn)品的無(wú)菌，其風(fēng)險(xiǎn)就越大如何用無(wú)菌檢驗(yàn)來(lái)證明整批產(chǎn)品無(wú)菌要求有一個(gè)取樣計(jì)劃來(lái)涵蓋整個(gè)批號(hào)有足夠的取樣量和檢驗(yàn)量選擇適用的培養(yǎng)基采用經(jīng)驗(yàn)證的無(wú)菌檢驗(yàn)方法良好的環(huán)境監(jiān)控?zé)o菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃何時(shí)取? 如何取?何處取？無(wú)菌灌裝產(chǎn)品批開始、結(jié)束及重大故障和調(diào)整后最多24小時(shí)為一批 USP 每天灌裝的產(chǎn)品應(yīng)分別做無(wú)菌檢驗(yàn)最終滅菌產(chǎn)品從滅菌柜中最冷點(diǎn)取樣對(duì)經(jīng)不同滅菌柜滅菌的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃取多少樣品（檢驗(yàn)數(shù)量）？取決于產(chǎn)品的批量 CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)小于等于100：取10%或4個(gè)（取多），用于每個(gè)培養(yǎng)基檢驗(yàn)取決于產(chǎn)

26、品的數(shù)量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時(shí)要考慮檢驗(yàn)耗損和復(fù)試的需要無(wú)菌檢驗(yàn)的取樣計(jì)劃每個(gè)樣品測(cè)試多少數(shù)量（檢驗(yàn)量）？藥典上規(guī)定了每次檢驗(yàn)的供試品總量裝量小于 1mlCP2005年版 每支樣接入每個(gè)培養(yǎng)基為全量裝量大于等于 1mlPh.Eur 半量，但不超過 20ml CP2005年版 半量， 2 - 500ml無(wú)菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基培養(yǎng)基的種類用于真菌培養(yǎng)的改良馬丁培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度23-28用于厭氧和需氧細(xì)菌培養(yǎng)的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，培養(yǎng)溫度30-35培養(yǎng)基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長(zhǎng)培養(yǎng)基的儲(chǔ)存和控制儲(chǔ)存條件和有效期USP29無(wú)菌檢驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照菌的選擇名稱英

27、名備注白色念珠菌Candida albicans ATCC10231真菌/酵母 黑曲霉菌Aspergillus niger ATCC16404真菌/霉菌 枯草芽孢桿菌Bacillus subtilis ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會(huì)引起大部分動(dòng)物生病以外，本屬內(nèi)其它種都不會(huì)引起動(dòng)物生病，但是Bacillus subtilis 卻會(huì)引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonas aeruginosa ATCC9027需氧，G-,致病菌 又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus ATCC6538需氧，G+,是致病菌 梭狀芽孢桿菌Clost

28、ridium sporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌產(chǎn)品中常見污染菌從日常監(jiān)控污染菌中分離企業(yè)自己分離無(wú)菌檢驗(yàn)方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項(xiàng)采用直接接種法時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品是否有抑菌性無(wú)菌檢驗(yàn)的環(huán)境控制應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行潔凈度（塵粒和微生物）應(yīng)與無(wú)菌生產(chǎn)廠房一致控制要求與生產(chǎn)區(qū)域一致，如：空調(diào)、更衣、清潔、緩沖、定期驗(yàn)證應(yīng)有環(huán)境監(jiān)控程序并根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定糾偏限度隔離器樣品表面的消毒處理在樣品進(jìn)入無(wú)菌區(qū)前應(yīng)進(jìn)行消毒處理在進(jìn)行樣品外表面消毒時(shí)，應(yīng)確保樣品的完整性 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器消毒液應(yīng)無(wú)菌陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理無(wú)菌檢驗(yàn)所用的設(shè)備

29、及環(huán)境的微生物監(jiān)控結(jié)果不符合無(wú)菌檢查法要求回顧無(wú)菌檢驗(yàn)過程，發(fā)現(xiàn)有可能引起微生物污染的因素陰性對(duì)照有菌生長(zhǎng)供試品中生長(zhǎng)的微生物經(jīng)鑒定后，確證是因無(wú)菌試驗(yàn)中所用的物品和（或）無(wú)菌操作技術(shù)不當(dāng)引起要有調(diào)查程序和記錄無(wú)菌檢查的要點(diǎn)取樣計(jì)劃取樣量和檢驗(yàn)量培養(yǎng)基和菌種管理無(wú)菌檢驗(yàn)方法環(huán)境監(jiān)控樣品表面消毒處理陽(yáng)性檢驗(yàn)結(jié)果的調(diào)查和處理從“齊二藥”事件談物料和中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制“齊二藥”事件事件回顧2006年4月齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液將工業(yè)用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產(chǎn)造成11人嚴(yán)重腎衰竭，4人死亡“齊二藥”事件“齊二藥”事件事件發(fā)生的原因企業(yè)改制，有實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)的員工嚴(yán)重流

30、失檢驗(yàn)人員未經(jīng)培訓(xùn)，鑒別試驗(yàn)出錯(cuò)物料供應(yīng)商審計(jì)流于形式、疏于管理假丙二醇是由江蘇省中國(guó)地質(zhì)礦業(yè)公司泰興化工總廠生產(chǎn) 事件的教訓(xùn)不合格的物料會(huì)威脅到用戶或病人的安全（嚴(yán)重傷害、嚴(yán)重疾病或死亡）“齊二藥”事件對(duì)“齊二藥”的處理沒收查封扣押的假藥沒收其違法所得238萬(wàn)元，并處貨值金額5倍罰款1682萬(wàn)元，罰沒款合計(jì)1920萬(wàn)元吊銷其藥品生產(chǎn)許可證撤銷其129個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)收回GMP認(rèn)證證書 涉嫌將工業(yè)用二甘醇當(dāng)作藥用丙二醇供應(yīng)給“齊二藥”)的王桂平被江蘇省泰興市檢察院以涉嫌銷售假藥罪和虛報(bào)注冊(cè)資本罪批準(zhǔn)逮捕。國(guó)內(nèi)企業(yè)常見缺陷未根據(jù)產(chǎn)品特性、用途、工藝設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺少鑒別和安全性指標(biāo)砷鹽、

31、重金屬、細(xì)菌內(nèi)毒素重成品檢驗(yàn)，輕物料檢驗(yàn)未經(jīng)取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規(guī)范含量等檢驗(yàn)未做平行試驗(yàn)供應(yīng)商審計(jì)流于形式，隨意變更供應(yīng)商無(wú)經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單物料的質(zhì)量控制應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、用途和工藝設(shè)定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于無(wú)菌藥品的物料應(yīng)特別考慮安全性的指標(biāo)任何物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一定要有鑒別WHO的GMP中要求對(duì)每一包裝的物料進(jìn)行鑒別試驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和（或）來(lái)源應(yīng)符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求物料的取樣應(yīng)有代表性物料的檢驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范物料供應(yīng)商管理對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估、驗(yàn)證、確認(rèn)和管理是供應(yīng)鏈管理中最關(guān)鍵的任務(wù)是最基本的質(zhì)量工作之一應(yīng)重點(diǎn)管理物料的生產(chǎn)商物料供應(yīng)商管理批準(zhǔn)供應(yīng)商清單業(yè)績(jī)?cè)u(píng)估供應(yīng)商批準(zhǔn)流程供應(yīng)商選擇供應(yīng)商嘉獎(jiǎng)供應(yīng)商需求供應(yīng)商分類成品服務(wù)物料確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)