1、無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制上海市食品藥品監督管理局認證審評中心張 華2007年9月無菌生產概念及非最終滅菌注射劑生產和質量控制無菌藥品的高風險分析廠房設計、潔凈度級別和環境控制設備生產工藝配制過濾無菌灌裝無菌檢查從“齊二藥”事件談物料和中間體質量控制人員監控 凍干 從“欣弗”事件談滅菌工藝無菌藥品的高風險分析注射劑的特點藥效迅速、作用可靠可用于不宜口服給藥的患者可用于不宜口服的藥物發揮局部定位作用注射給藥不方便且注射時疼痛直接入血制劑，質量要求比其他劑型更嚴格，使用不當更易發生危險制造過程復雜，生產費用較大，價格較高注射劑的一般質量要求無菌成品中不得含有任何活的微生物無熱原特

2、別是供靜脈及脊椎注射的制劑澄明度不得有肉眼可見的渾濁或異物安全性不能引起對組織的刺激性或發生毒性反應，特別是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗，以確保安全注射劑的一般質量要求滲透壓與血漿的滲透壓相等或接近pH要求與血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化學穩定性，以確保產品在儲存期內安全有效降壓物質有些注射液，如復方氨基酸注射液，其降壓物質必須符合規定，確保安全注射劑生產的風險分析內源性的影響因素系統設備工藝過程物料和中間體的質量外源性的影響因素人員 無菌藥品生產的管理要點防止微生物污染防止熱原或細菌內毒素的污染防止產品中有異物裝量準確廠房設計、潔凈度級別和環境監控國內企業

3、常見缺陷采用無菌工藝制造的潔凈區內，無菌的操作區與有菌的操作區未完全分開凍干灌裝區所用工器具滅菌后，經事實上的非無菌區進入無菌區，帶來微生物污染風險無菌區設水池及潔具間，或設地漏無菌區設單獨的廢物區潔凈區壓差監控不到位采用最終滅菌工藝生產的灌裝間倒壓差廠房有重大變更，不做確認和驗證無菌操作區布局示例圖一無菌操作區布局示例圖二潔凈度級別比較WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO 5ABM3.5100ISO 5BCM4.510 000ISO 7CDM6.5100 000ISO 8DWHO GMP 2002 標準級別靜態動態最大允

4、許粒子數/立方米最大允許粒子數/立方米0.5-5.0m5.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作規定不作規定注：新標準分為動態及靜態，差一個級別；A級沒有要求連續微粒測試引自WHO技術報告902，2002WHO GMP 2002 微生物指標級別空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050注：沉降碟的暴露時間，一般4小時，我國為0.5小時 引自W

5、HO技術報告902，2002浮游菌采樣儀MERCK MAS-100Millipore FDA對潔凈區劃分的標準2004潔凈區級別(0.5m塵粒數/立方英尺)ISO名稱0.5 m塵粒數/立方米浮游菌糾偏限度 (cfu/m3 )沉降菌糾偏限度 (90mm; cfu/4h)10053,520111000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050所有級別均依據生產活動時在鄰近暴露物料/物品處測試的數據浮游菌、沉降菌糾偏限度表示建議的環境質量水平。企業也可根據作業或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標準引自Guidance for Industry S

6、terile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice, FDA中國 GMP（1998 修訂）潔 凈 級 別塵粒數 / 立方米微生物最大允許數 0.5m 5m浮游菌CFU /立方米沉降菌CFU/皿 ( 90 mm 半 小 時 )100 3 50005110 000 350 0002 0001003100 000 3 500 00020 00050010300 000 10 500 00060 000100015我國百級標準采用了國際標準中B級（亂流百級）的限度標準標準沒有闡明

7、對氣流組織的要求關鍵操作區空氣流向控制要求比較潔凈度級別WHO美國歐盟中國A100A100空氣流向單向流單向流單向流無要求風速0.45m/s20%0.45m/s20%產粉塵的操作區風速應更高 0.36-0.54m/s 無要求潔凈區壓差控制要求比較WHO美國歐盟中國不同級別相鄰房間的壓差10-15Pa10-15Pa10-15Pa 5Pa其它壓差潔凈區過濾空氣的送風應能確保在任何運行狀態下對周圍低級別區保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 無菌操作間對相鄰非潔凈區操作間應始終保持正壓（如至少12.5Pa）潔凈區過濾空氣的送風應能確保在任何運行狀態下對周圍低級別區保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈

8、能力 潔凈區與室外大氣的靜壓差 10Pa潔凈區環境監控要求比較WHO美國歐盟中國關鍵操作區的塵粒為控制各級別的潔凈區操作時的塵粒數，應對塵粒進行監測每一生產班次應定期進行監控；粒子計數探頭的安放位置應能取到有代表性的樣品 應對A級區的空氣粒子進行連續測定，并建議對B級區也連續進行測定 潔凈室(區)內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。潔凈室(區)在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀況。關鍵操作區的微生物無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測；關鍵操作結束后，應對表面和人員的微生物進行監測；應制定微生物監控的警戒和糾偏標準，

9、以監控空氣質量的趨勢關鍵區出現微生物污染時，要進行必要的調查無菌操作時，應頻繁對微生物進行動態監測；除在生產過程中需進行微生物監控外，系統驗證、清潔和消毒等操作后，也應進行微生物監控；應對塵粒和微生物監控制定適當的警戒和糾偏標準關鍵操作區的壓差應設送風故障報警系統；壓差十分重要的毗鄰級別區之間應安裝壓差表并定期記錄壓差每一班操作過程中，房間的壓差應連續監控并經常記錄。所有報警應有記錄，超過設定限度的各種偏差應進行調查。可列入批記錄中應設送風故障報警系統；壓差十分重要的毗鄰級別區之間應安裝壓差表；壓差數據應定期記錄或者歸入有關文檔中無要求關鍵操作區氣流方向示例一MMSCIP滅菌直接包材接觸部10

10、0級10000級關鍵操作區氣流方向示例二MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.4520% m/sGrade”A”Grade”B”關鍵點操作者不能進入Grade”A”區域。廠房的檢查要點廠房布局和建造潔凈度級別的標準關鍵操作區的空氣流向潔凈區的壓差潔凈區的清潔和消毒環境監控HVAC系統的維護和監控設 備國內企業常見缺陷儲存除菌過濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認是否符合生產要求 滅菌和凍干設備管理不到位溫度探頭或控制儀未校準溫度探頭損壞維修不及時（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備無自動記錄裝置（干熱、濕熱）滅菌、凍干設備的自動記錄未歸檔未使用聯動生產線，采用單機灌封

11、滅菌設備自動記錄曲線圖示例設備的檢查要點適用于產品的生產、清潔、消毒或滅菌盡可能采用密閉系統合理布置和安裝關鍵參數控制和記錄儀表的校準設備的確認、維護和維修設備的清潔、消毒或滅菌共用設備應有防止交叉污染的措施設備應在確認的范圍內使用密閉系統示例生產用隔離器示例一生產用隔離器示例二生產用隔離器示例三國內企業常見缺陷注射用水和純化水標準不符合藥典標準工藝用水未做微生物限度的檢測注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過濾法注射用水循環系統溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統保持65以上循環未監測注射用水關鍵使用點的細菌內毒素生產用水的檢查要點水處理設施及其分配系統的設計、安裝和維護應能確保供水

12、達到適當的質量標準。水系統的運行不應超越其設計能力。注射用水的生產、貯存和分配方式應能防止微生物生長，例如，在70以上保持循環水源、水處理設施及水的化學和生物學污染狀況應定期監測，必要時還應監測細菌內毒素。監測結果以及所采取糾偏措施的記錄應予歸檔生產工藝生產工藝配制過濾無菌灌裝凍干從“欣弗”事件談滅菌工藝無菌藥品生產管理的要點生產加工的每個階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預防措施，以盡可能降低污染配制國內企業常見缺陷提高稱量配制區域的潔凈度級別，使其與灌裝區域一致，共用同一潔凈區的更衣設施、走廊和HVAC系統稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流不注意物料稱量的先后順序整包裝的物料不稱量即投

13、料不按照規定的處方配制稱量記錄不完整操作區域受到活性炭污染配制區域的潔凈度級別應單獨設置，注意稱量區的空氣流向，防止粉塵擴散應根據產品的特性設定相應的潔凈度級別歐盟無菌藥品的GMP附錄規定：原輔料和大多數產品的準備/配制應至少在D級區進行，以降低塵粒和微生物污染的風險，適于過濾及滅菌操作微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品，配制必須在C級環境中進行稱量必須按照注冊批準的處方配料稱量中應特別注意防止交叉污染一次稱量一種物料通常先稱量輔料，后稱量原料藥活性炭應在單獨區域中稱量，稱量后放在水溶液中衡器使用前應檢查校準稱

14、量記錄最好采用客觀的記錄如實記錄衡器的讀數復核配制工序的檢查要點操作區的設置和潔凈度級別配料處方稱量操作稱量記錄防止污染和交叉污染的措施過濾國內企業常見缺陷過濾器的安裝位置遠離灌裝點采用無菌制造工藝時，除菌過濾的有菌操作區與無菌操作區未分隔未記錄所用過濾器的型號、來源、批號不做過濾器的完整性試驗過濾器完整性試驗的合格標準設定不正確過濾后的溶液存放在開口的容器中過濾器的安裝除菌過濾用過濾器通常使用2只串聯方式，確保過濾的可靠性可能情況下，應在緊挨灌裝點的位置，用除菌過濾器將所有藥液，特別是大容量注射劑進行除菌過濾采用無菌制造工藝時，除菌過濾操作區域不得設在無菌操作區內，可通過管道傳送濾液過濾器的

15、完整性試驗過濾器的相關信息應具有可追溯性完整性試驗的合格標準應參照供應商的說明書設定應在過濾前、過濾后分別測試測試方法起泡點試驗前進流試驗微生物挑戰性試驗由供應商做，以避免污染產品起泡點試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 壓力表閥門壓力表濾芯外殼 排污閥閥門親水濾器起泡點試驗水劑產品以產品或水濕潤濾膜 0.2 參考壓力 0.31 MPa 0.45 參考壓力 0.23 MPa詳見供貨商說明書疏水性濾器起泡點60(v/v)異丙醇水溶液60-70(v/v) 乙醇水溶液前進流試驗示意圖 壓縮空氣 或氮氣 閥門 壓力表濾芯外殼閥門前進流測試儀 排污閥前進流試驗在 80 起泡點壓力下進行詳見供貨商說明書過濾工序

16、的檢查要點過濾器的安裝位置過濾器的相關信息過濾器完整性試驗的方法過濾前后的完整性試驗和記錄過濾器的更換、消毒或滅菌發現過濾器出問題后的處理無菌灌裝國內企業常見缺陷關鍵操作區空氣流向為亂流，而不是層流關鍵操作區不便于在潔凈區外進行監控人員的無菌操作不規范不做或未定期做培養基模擬灌裝驗證培養模擬灌裝驗證的合格標準設定不正確培養基模擬灌裝未模擬最差生產條件未對培養基模擬灌裝陽性樣品進行調查培養模擬灌裝驗證數據作假培養基模擬灌裝驗證目的確定實際生產中（如開機前的調試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產品污染的概率基本思路應綜合考慮生產線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態做出準確的評估

17、應盡可能模擬實際生產的無菌操作，可能時，應包括最差條件的相關活動，以挑戰無菌操作無菌灌裝檢查要點關鍵操作區和生產設備清潔、消毒或滅菌無菌灌裝用各類物料、器具的準備或滅菌處理生產用氣體人員的無菌操作裝量控制培養基模擬灌裝驗證無菌檢驗樣品的取樣檢查時應不能影響正常的生產凍干國內企業常見缺陷不測共晶點批量不固定不同裝量的產品同時凍干凍干操作人員需在凍干過程中隨時調整參數設置未對不同裝量、不同批量的產品分別進行凍干工藝驗證凍干工藝未經驗證影響凍干產品質量的主要因素凍結產品溶液處方冷凍速率冷凍方式產品裝量和數量干燥擱板溫度產品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度產品裝量和數量凍干工藝的關鍵控制參數冷

18、凍速率擱板溫度產品溫度冷凝器溫度和真空度冷凍干燥室的真空度凍干機的滅菌乙醇只能起到消毒的作用，不能做到滅菌普遍認可的方法為濕熱滅菌法氮氣、空氣過濾器和進氣口管道應滅菌完全冷凍干燥室的滅菌應使蒸汽在擱板間自由流通冷凍干燥室在各批次間應進行滅菌滅菌程序的驗證應采用生物指示劑冷凝器應滅菌滅菌應有完整的記錄凍干檢查要點凍干產品的包裝形式、裝量凍干產品的裝載方式和裝載數量凍干工藝和曲線凍干工藝的驗證凍干產品進出冷凍干燥室的操作凍干機的滅菌凍干機關鍵參數控制和記錄儀表的校準管路的連接凍干的記錄從“欣弗”事件談滅菌工藝欣弗事件的發生2006年7月安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件報告81例，涉及10

19、個省份欣弗到底怎么了？克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查克林霉素磷酸酯氯化鈉注射（100ml:0.6g）采用半無菌工藝生產滅菌條件100、7分鐘貯存條件陰涼有效期1年有些企業的處方中含有苯甲醇穩定性考察有一批留樣的有關物質為7.9有關物質總雜不得過8.0 單雜不得過5.0克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）滅菌條件100、310分鐘貯存條件遮光、密閉保存有效期2年處方中含有苯甲醇有關物質總雜不得過6.0（2004年底改為8.0）單雜不得過4.0克林霉素磷酸酯注射劑產品的調查注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）凍干粉針貯存條件遮光、密閉，在陰涼處保存有效期2年

20、有的處方中含有苯甲醇有關物質總雜不得過4.0單雜不得過2.5克林霉素磷酸酯注射劑產品質量標準中有關物質項比較有關物質LVP（100ml）SVP(2ml)粉針劑原料藥總雜8.0%8.0%4.0%4.0%單雜5.0%4.0%2.5%2.5%克林霉素磷酸酯水溶液熱穩定性研究江蘇省的一家藥廠經試驗發現，克林霉素磷酸酯水溶液加熱到60，含量下降86%因無法采用滅菌工藝生產，該企業最終申報了克林霉素磷酸酯的凍干粉針劑從上述調查看國內滅菌注射劑生產的缺陷對滅菌的認識不正確產品研發未考慮滅菌工藝的可行性忽視工藝的可行性，盲目跟風報批注射劑用原料藥的雜質控制不嚴忽視產品的安全性中國醫藥報 2007年1月4日 A

21、6版滅菌工藝的選擇濕熱滅菌法干熱滅菌法除菌過濾法環氧乙烷滅菌法輻射滅菌法無菌藥品常用滅菌工藝的比較類別Fo值微生物存活概率要點說明過度殺滅法Fo1210-6熱穩定性產品以殺滅微生物作為實現無菌的手段殘存概率法8Fo710-3不能加熱的產品不能除去病毒、支原體等微生物LRV=log reduction value 過濾對數下降值一般上游為107下游為1，則LRV=7由于操作較多，最終產品達到的無菌保證水平遠低于除菌過濾的水平影響濕熱滅菌效果的因素待滅菌產品中含有微生物的種類和數量待滅菌產品的包裝形式待滅菌產品的裝載方式和裝載數量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設備無菌保證水平SAL無菌保證水平（Ster

22、ility Assurance Level）表示物品被滅菌后的無菌狀態按國際標準，濕熱滅菌法的無菌保證值不得低于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一。滅菌工藝驗證的必要性滅菌產品的無菌保證不能依賴于最終產品的無菌檢驗，而是取決于生產過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件滅菌工藝經過驗證后，方可正式用于生產國內企業滅菌工藝驗證常見缺陷無包裝規格無裝載方式未對每一種產品每一種包裝規格的每一種裝載方式進行驗證采用留點溫度計監測溫度無溫度探頭校準記錄驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件設定的驗證合格標準達不到無菌保證

23、水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規范滅菌工藝檢查要點生產環境和待滅菌產品中含有微生物的種類和數量研究和監控待滅菌產品的包裝形式、裝載方式和裝載數量滅菌工藝條件滅菌設備關鍵控制參數的控制和記錄儀表的校準設備維護和維修滅菌的記錄滅菌工藝的驗證選用的生物指示劑熱分布試驗，找出最冷點位置無菌檢驗樣品的取樣無菌檢查國內企業常見缺陷未對無菌檢驗方法進行驗證未測試培養基的靈敏度未對每柜滅菌產品進行取樣并進行無菌檢驗未考慮產品本身的抑菌作用無菌種分離鑒別的條件出現陽性結果時的調查不完整無菌檢查的局限性無菌的定義理論上：無菌沒有任何活的微生物實際上：我們無法證明產品中沒有活微生物存在無法對整批產品進行10

24、0%檢驗無菌檢驗的結果只是一個基于“可能性”的判斷無菌檢驗用培養基有其局限性只進行細菌和真菌的檢驗對實驗結果的判定是基于“是否在培養基中生長”培養條件（如溫度和時間）是有限的我們的工作環境及操作是在相對無菌的狀態美國非腸道藥物學會注射劑無菌測試結果試驗目的：不合格的可能性(%)試驗批量：60,000支試驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率測試20支樣品不合格的可能性測試40支樣品不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%上述無菌測試結果的啟示含有少量微生物污染產品的批次也有可能“通過”無菌檢驗一批產品的染菌率越低，根據無

25、菌檢驗的結果來判定整批產品的無菌，其風險就越大如何用無菌檢驗來證明整批產品無菌要求有一個取樣計劃來涵蓋整個批號有足夠的取樣量和檢驗量選擇適用的培養基采用經驗證的無菌檢驗方法良好的環境監控無菌檢驗的取樣計劃何時取? 如何取?何處取？無菌灌裝產品批開始、結束及重大故障和調整后最多24小時為一批 USP 每天灌裝的產品應分別做無菌檢驗最終滅菌產品從滅菌柜中最冷點取樣對經不同滅菌柜滅菌的產品應分別進行無菌檢驗無菌檢驗的取樣計劃取多少樣品（檢驗數量）？取決于產品的批量 CP2005年版大于500：取2%或20支（取少），用于每個培養基檢驗小于等于100：取10%或4個（取多），用于每個培養基檢驗取決于產

26、品的數量CP2005年版劑量小于1毫升，就要取40支同時要考慮檢驗耗損和復試的需要無菌檢驗的取樣計劃每個樣品測試多少數量（檢驗量）？藥典上規定了每次檢驗的供試品總量裝量小于 1mlCP2005年版 每支樣接入每個培養基為全量裝量大于等于 1mlPh.Eur 半量，但不超過 20ml CP2005年版 半量， 2 - 500ml無菌檢驗用培養基培養基的種類用于真菌培養的改良馬丁培養基，培養溫度23-28用于厭氧和需氧細菌培養的硫乙醇酸鹽流體培養基，培養溫度30-35培養基的適用性檢查要有足夠的靈敏度能夠支持代表性菌種的生長培養基的儲存和控制儲存條件和有效期USP29無菌檢驗陽性對照菌的選擇名稱英

27、名備注白色念珠菌Candida albicans ATCC10231真菌/酵母 黑曲霉菌Aspergillus niger ATCC16404真菌/霉菌 枯草芽孢桿菌Bacillus subtilis ATCC6633需氧，條件致病菌，除炭疽熱類芽孢桿菌會引起大部分動物生病以外，本屬內其它種都不會引起動物生病，但是Bacillus subtilis 卻會引起眼睛傷害，G+.銅綠假單胞菌Pseudomonas aeruginosa ATCC9027需氧，G-,致病菌 又叫綠膿桿菌金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus ATCC6538需氧，G+,是致病菌 梭狀芽孢桿菌Clost

28、ridium sporogenesATCC7955厭氧，G+,非致病菌產品中常見污染菌從日常監控污染菌中分離企業自己分離無菌檢驗方法主要有兩種方法直接接種法薄膜過濾法注意事項采用直接接種法時應考慮產品是否有抑菌性無菌檢驗的環境控制應在無菌環境下進行潔凈度（塵粒和微生物）應與無菌生產廠房一致控制要求與生產區域一致，如：空調、更衣、清潔、緩沖、定期驗證應有環境監控程序并根據實際情況設定糾偏限度隔離器樣品表面的消毒處理在樣品進入無菌區前應進行消毒處理在進行樣品外表面消毒時，應確保樣品的完整性 考慮所用消毒液滲透過樣品容器的可能性，如：透過塑料容器消毒液應無菌陽性檢驗結果的調查和處理無菌檢驗所用的設備

29、及環境的微生物監控結果不符合無菌檢查法要求回顧無菌檢驗過程，發現有可能引起微生物污染的因素陰性對照有菌生長供試品中生長的微生物經鑒定后，確證是因無菌試驗中所用的物品和（或）無菌操作技術不當引起要有調查程序和記錄無菌檢查的要點取樣計劃取樣量和檢驗量培養基和菌種管理無菌檢驗方法環境監控樣品表面消毒處理陽性檢驗結果的調查和處理從“齊二藥”事件談物料和中間產品的質量控制“齊二藥”事件事件回顧2006年4月齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液將工業用二甘醇（乙二醇）作為藥用丙二醇投入注射劑的生產造成11人嚴重腎衰竭，4人死亡“齊二藥”事件“齊二藥”事件事件發生的原因企業改制，有實際工作經驗的員工嚴重流

30、失檢驗人員未經培訓，鑒別試驗出錯物料供應商審計流于形式、疏于管理假丙二醇是由江蘇省中國地質礦業公司泰興化工總廠生產 事件的教訓不合格的物料會威脅到用戶或病人的安全（嚴重傷害、嚴重疾病或死亡）“齊二藥”事件對“齊二藥”的處理沒收查封扣押的假藥沒收其違法所得238萬元，并處貨值金額5倍罰款1682萬元，罰沒款合計1920萬元吊銷其藥品生產許可證撤銷其129個藥品批準文號收回GMP認證證書 涉嫌將工業用二甘醇當作藥用丙二醇供應給“齊二藥”)的王桂平被江蘇省泰興市檢察院以涉嫌銷售假藥罪和虛報注冊資本罪批準逮捕。國內企業常見缺陷未根據產品特性、用途、工藝設定質量標準物料質量標準缺少鑒別和安全性指標砷鹽、

31、重金屬、細菌內毒素重成品檢驗，輕物料檢驗未經取樣的物料貼有取樣證取樣方法不規范含量等檢驗未做平行試驗供應商審計流于形式，隨意變更供應商無經質量部門批準的合格供應商清單物料的質量控制應根據產品的特性、用途和工藝設定物料的質量標準用于無菌藥品的物料應特別考慮安全性的指標任何物料的質量標準中一定要有鑒別WHO的GMP中要求對每一包裝的物料進行鑒別試驗物料的質量標準和（或）來源應符合注冊批準的要求物料的取樣應有代表性物料的檢驗應嚴謹、規范物料供應商管理對供應商進行識別、評估、驗證、確認和管理是供應鏈管理中最關鍵的任務是最基本的質量工作之一應重點管理物料的生產商物料供應商管理批準供應商清單業績評估供應商批準流程供應商選擇供應商嘉獎供應商需求供應商分類成品服務物料確定風險等級