1、貴州柏強制藥有限公司Guizhou Baiqiang Pharmaceutical Co., Ltd.第 PAGE 20 頁 共 NUMPAGES 20 頁xx股份有限公司標題：xx注射液生產工藝風險管理評估報告評估小組人員： 報告批準人： 評估日期： 年 月 日至 年 月 日 質量風險管理委員會斑蝥酸鈉維生素B6注射液生產工藝風險管理評估報告質量風險管理編號FX-SCGY-2013-001 質量風險管理時機類別xx生產工藝質量風險評估報告質量風險評估單位風險評估啟動人啟動日期年 月 日質量風險管理小組組長姓名學歷/職稱所屬部門職 務 質量部質量授權人組員 總工辦總工 生產部生產部經理 質量審

2、核辦質量副經理 工程部經理 生產部車間主任 驗證辦驗證委員會主任 QA部QA主任 工程部設備維修員目 錄1.概述.42風險管理的目的43.風險管理小組成員及職責.44.風險評估 541風險識別542風險分析與評價543風險評估結論65.風險控制 851風險降低852可接受風險96.風險管理結果和回顧 91、概述1 產品概述1.1. 產品名稱：通用名： 1.2. 劑 型： 小容量注射劑1.3. 產品規格： 10ml：0.1mg 5ml：0.05mg1.4. 批準文號： 1.5. 功能主治： 1.6. 用法用量： 靜脈滴注，一日1次。每次1050ml，以0.9%氯化鈉或5%10%葡萄糖注射液適量稀

3、釋后滴注。1.7. 貯 藏：遮光，密閉保存。2、風險管理的目的為確認新建某某小容量注射劑生產系統能夠達藥品生產質量管理規范2010版的要求，并同時滿足本企業xx注射液的生產要求，引入風險管理機制，對小容量注射劑生產系統的影響因素進行評估，對可能的危害進行判定,對于每種危害可能產生損害的嚴重性和危害的發生概率進行了估計,在某一風險水平不可接受時，建議采取了降低風險的措施，并在驗證或日常管理中進行控制。3、適用范圍 適用于斑蝥酸鈉維生素B6注射液生產工藝的風險評估。4.風險各因素評分標準4.1風險因素標準評定4.1.1風險評估方法：遵循FMEA技術（失效模式效果分析）4.1.2失效模式效果分析(F

4、MEA)由三個因素組成：風險的嚴重性（S）、風險發生的可能性（P）、風險的可檢測性（D）。4.1.2.1嚴重性（S）:主要針對可能危害產品質量數據完整性影響（ 15分）嚴重性（S）風險系數風險可能導致的結果極高5直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能導致產品不能使用；直接影響GMP原則，危害產品生產活動高4直接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能導致產品召回或退回；不符合GMP原則，可能引起檢查或審核中產生偏差中3盡管不存在對產品或數據的相關影響，但仍間接影響產品質量要素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或跟蹤性低2盡管此類風

5、險不對產品或數據產生最終影響，但對產品質量因素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或跟蹤性仍產生較小的影響無影響1此類風險不對產品或數據產生最終影響，同時對產品質量因素或工藝與質量數據的可靠性、完整性或跟蹤性也不會產影響4.1.2.2 發生的可能性(P):測定風險產生的可能性，為建立統一基線，建立以下等級（15分）：可能性(P)風險系數風險可能導致的結果極高5極易發生高4偶爾發生中3很少發生低2發生可能性極低極低1不可能發生4.1.2.3 可發現性(D):在潛在風險造成危害前，檢測發生的可能性（15分）。 可檢測性(P)風險系數風險可能導致的結果極低5難以檢測低4需要專職人員檢測中3操作員工能夠檢

6、測高2一般人員容易檢測極高1通過儀器容易檢測5 風險級別評判標準5.1 RPN=嚴重性（S）可能性（P）可檢測性（D）5.2風險評級及措施要求測量范圍1-5RPN風險等級描述嚴重性性發生可能可測性18低此風險水平為可接受，無需采用額外的控制措施936中此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或）降低風險產生的可能性來降低最終風險水平。所采取的措施可以是規程或技術措施，但均應通過驗證。37125高此為不可接受風險，必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性及降低風險產生的可能帶來降低最終風險水平。驗證應先集中確認已采用控制措施且持續執行。6、風險管理成員及其職責序號成員部門職務職責1質量受權人管

7、理組組長批準風險管理計劃；批準風險管理報告。2質量總監組員負責對參與風險管理人員的資格認可；全面監督、組織實施風險管理活動；參與風險分析和評價。3質量經理組員對風險控制措施的結果組織驗證；組織實施風險管理活動；審評風險管理報告；4質量審核部組員全面監督、組織實施風險管理活動；參與風險分析和評價;參與風險評估所需進行的驗證;5質量控制部組員提供檢驗過程與風險相關的信息;參與風險分析和評價6驗證辦組員參與風險分析和評價 根據風險評估結果，制定驗證方案7生產部組員提供生產過程與風險有關的相關信息；參與風險分析和評價。8生產部組員9物資管理部組員參與小容量注射劑系統的質量跟蹤，并反饋相關信息；參與風險

8、分析和評價。10工程部組員參與產品與設備相關的工藝參數的制定，并反饋相關信息；參與風險分析和評價。11工程部組員7、風險評估7.1 風險識別7.1.1生產工藝流程及區域劃分圖原輔料飲用水xx注射劑生產工藝流程圖反滲透拆外包 緩 沖原輔料暫存稱 量溶解精 濾灌 封滅菌檢漏印字、包裝多效蒸餾水、燈 檢待檢、暫存入 庫紙箱過濾稀釋定容純 化 水注射用水檢 驗檢 驗按柜取樣安瓿冷卻干燥滅菌洗瓶理瓶安瓿、說明書、彩盒一般生產區D級區C級區 A級區7.1.2 xx注射劑生產工藝是否設計合理，對生產產品是否能確保，按照小容量注射劑生產工藝系統的工作流程，運用質量風險管理程序逐一識別其潛在的質量危害，以及判定

9、危害產生后的嚴重程度，以便及時、正確地采取有效措施進行降低或消除風險。7.2小容量注射劑生產系統風險分析與評價7.2.1人流與物流序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1人流未經批準的人員 進入車間未進行正確更衣廠房使用不當產品污染來自于外部環境的活粒子 及非活性粒子污染廠 房進入控制設計不當 不符合 SOP 缺乏培訓32212中2物流非預期物料進入車間物料未經清潔進入車間物料進入車間的程序不當物料包裝的污染導 致廠房與產品污染進入控制設計不當 不符合 SOP 缺乏培訓42324中7.2.1.1風險評價人流、物流進入車間都存在污染的中等風險，通過對操作

10、人員的培訓和控制（比如采用監控的方式），風險已經降至可接受水平。7.2.2 工藝設備循環設施序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1純化水純化水質量不當有顆粒和化學殘留設施污染32212中2注射用水注射用水質量不 當存在顆粒化學污染設施污染42216中3壓縮空氣壓縮空氣質量不當微生物污染設施污染 使用點過濾器損壞44348高純蒸汽壓力溫度不夠存在顆粒微生物污染操作不當32212中7.2.2.1風險評價工藝設備循環系統的純化水、注射用水、純蒸汽和壓縮空氣存在中風險和高風險，通過采用校驗儀表、完善操作規程、對過濾器進行完整性檢查，風險已經降至可接受水平，但

11、生產過程中須加強水質監控，如：微生物和細菌內毒素監測。7.2.3 洗瓶機、隧道烘箱序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1安瓿清洗安瓿未完全浸 入超聲波水中 安瓿位置錯誤 未根據所建立清 洗程序進行清洗 參數的調 整安瓿不潔凈/存在 顆粒/微 生物負 載/內 毒素交叉污染不當的設備操作/設計不當的工藝參數43224中2安瓿烘干滅菌溫度、時間和降溫溫度達不到要求滅菌不徹底降溫達不到要求影響產品質量（安瓿瓶內壁出現水珠）不當的設備操作/設計不當的工藝參數44348高3潔凈瓶存放存放環境不符合要求、存放時間過長導致微生物及微粒污染環境不符合要求，放置超過工藝

12、時間43224中7.2.3.1風險評價洗瓶機清洗安瓿過程存在中風險，通過調整設備控制參數 (注射用 水溫度及壓力、設備速度)來降低風險。隧道烘箱在烘干滅菌安瓿過程中存在高風險，通過加強檢查和周期性監測來降低風險至可接受水平，正常生產中做為質量監控的重點，如：水溫、水壓、不溶性微粒、細菌內毒素檢查、烘干溫度、時間等。7.2.4配料罐與過濾系統的清潔序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1配料罐及過 濾系統清潔清潔方法未能清潔整個內表面不當的清潔規程未遵循清潔順序設備污染，交叉污染清潔規 程的設 計不 當員工使用方法的不當44248高7.2.4.1風險評價

13、配料罐及管道、過濾器清潔消毒方面存在高風險，通過采用批準的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔監測來降低風險水平。7.2.5 配料系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1稱量投料原料稱量、投料操作不規范或未遵 循順序 粉塵、顆粒污染環境排風系統操作不當未按SOP操作54240高配方不當工藝參數不當 加料操作控制不當 上料順序不正確53345高2藥液配制不當的操作參數（時間、攪拌速度、溫度、pH 值等）成品不 符合質 量參 數參數不當 控制系統不當儀表測量不當43224中3溶液過濾過濾器完整性不當過濾參數不當 （壓力等）產品不溶性微粒或微生物不合格

14、過濾器 不到位 或位 置不正確過濾器 阻塞或 不適 合的過濾器完整性缺乏參數不當54240高4存放時間缺乏所建立的保 留條件（時間等）顆粒或 微生物 污染 溶液配料罐 呼 吸 器 維護不當32224中4.2.6.1風險評估結論注射劑的配料是關鍵操作步驟存在高風險，通過采取一系列控制措施來降低風險至可接受水平，但在正常生產過程中應做為質量監控的重點。4.2.7 灌裝系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1灌裝機、管道系統清潔消毒清潔方法未包括清潔所有藥液接觸的部位不當的清潔規程未遵循清潔順序設備污染，交叉污染清潔規 程的設 計不 當員工使用方法的不當

15、32212中2灌封裝量裝量不足或裝量過多產品超出規格參數不當 藥液泵性能不當 在線控制不當54240高3灌封封口封口不嚴或外觀不合格顆粒或 微生物 污染 溶液外觀質量不合格設計缺陷設備調整不當未按規程操作參數不當44232中4人員操作在A級區操作顆粒或 微生物 污染 溶液設備運行不正常，破瓶、卡瓶，人手進入A級區操作34224中7.2.7.1風險評價灌裝機清潔消毒和灌裝工藝存在中等風險，發生的可能性較大高，通過采用批準的清潔方法和清潔完成后的檢查、周期性清潔監測及生產中的檢查來降低風險水平。7.2.8 滅菌系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1控

16、制系統不準各參數的控制不準確溫度傳感器布置不合理部分產品滅菌不徹底控制溫度傳感器顯示不準確未能監測到冷點的溫度、FO值53345高2裝載量與配料罐、生產線能力不匹配超量裝載影響滅菌效果未按文件規定裝載53230中3升降溫介質什降溫介質對產品造成污染微生物污染純化水污染33218中4安全柜體壓力顯示、泄壓系統開關門安全系統安全事故壓力超過規定限度開門安全裝置失靈43224中5顯示記錄系統1.溫度傳感器準確度漂移，記錄數據與真實值不符合2.意外事件導致滅菌中斷和數據丟失記錄的數據不能反映真實情況，滅菌不徹底傳感器失靈線路干擾52220中6未滅菌和已滅菌區分產品混淆未滅菌產品流出硬件措施缺失未按規定

17、執行53345高7.2.8.1.滅菌柜和滅菌工藝方面滅菌控制系統和已滅菌、未滅菌混淆存在中高風險，通過采用校驗儀表、驗證和生產過程中的檢查監控來降低風險至可接受水平。在正常生產中做為檢查監控的重點。7.2.9 外包線工序序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1燈檢產品漏檢不合格品流入市場影響患者健康燈檢員視力不合格，培訓不到位54480高2印字信息 （ 批號、有效期）不清晰或錯誤缺乏生產批次的可跟蹤性設備性能不當55375高3包裝使用其他 產 品 的 說 明書產品或 說明書缺失產品標識不當 缺乏病患所需信息 產品缺失使用錯誤說明書的人為失誤43224中

18、產品混批影響患者健康清場不徹底55375高7.2.9.1外包線存在高風險，主要是發生的可能性高，通過加強現場監控和變更復核來降低了風險，使風險處于可控。7.2.10 純化水系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1設計材質不適 與材質相互作用或材質有利于微生物活動而污染制備及配送系統的設計不當51525中安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 水污染制備及配送系統的 設計不當42324中水與非控 制 環境接觸顆粒或微生物引起的水污染制備及配送系統的設計不當33218中2工藝參數流量不足生物膜滋生導致的水污染制備及配送系統的設計不當 工藝參數不當3221

19、2中3消毒工藝消毒工藝不當消毒溫度不當消毒效率低，微生物污染水消毒工藝設計不當 工藝參數不當32212中7.2.10.1純化水系統存在較多的高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控來降低風險水平。做為生產中檢查監控的重點。4.2.3.1 注射用水系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1設計材質不適 于 注 射用水材質相互作用或材質有利于微生物活 動而導致的水污染制備及配送系統的設計不當52550高安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 水污染制備及配送系統的設計不當42324中水與非控 制 環境接觸顆

20、粒或微生物引起 的水污染制備及配送系統的設計不當42216中2工藝參數流量不足生物膜滋生導致的 水污染制備及配送系統的設計不當 工藝參數不當54360高水溫不當生物膜滋生導致的水污染制備及配送系統的 設計不當工藝參數不當42324中3消毒工藝消毒工藝不當消毒溫度不當消毒效率低；微生物污染水制備及配送系統的 設計不當工藝參數不當34224中貯存方法貯存時間過長循環溫度達不到要求微生物引起的水污染設計的控制系統不當未按規定貯存34224中注射用水系統存在較多的高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控來降低風險水平。做為生產中檢查監控的重點。4.2.

21、3.1 純蒸汽系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1設計材質不適 于 純 蒸汽材質相互作用或材 質有利于微生物活 動而導致的純蒸汽 污染制備及配送系統的設計不當52440高安裝中存 在 盲 管生物膜滋生導致的 純蒸汽污染制備及配送系統的設計不當42432中2工藝參數純蒸汽壓力 / 溫 度/ 流量不適生物膜滋生導致的 純蒸汽污染 純蒸汽的物理屬性（干燥度、過熱蒸汽、不可冷凝氣體）不當制備及配送系統的設計不當 工藝參數不當53460高純蒸汽系統存在較多的高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控來降低風

22、險水平。做為生產中檢查監控的重點。4.2.3.1 壓縮空氣序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1設計材質不適 于 壓縮空氣產品污染制備及配送系統的 設計不當53460高非無油壓縮機油含量超出規格。 產品污染制備系統的設計不當53460高2工藝參數壓力不足設備故障工藝參數不當43336中壓縮空氣系統存在較多的高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控來降低風險水平。做為生產中檢查監控的重點。空調凈化系統序號風險項目風險描述風險可能導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1設計所供應的 空 氣質

23、量不當顆粒引起的產品污染及車間微生物污染過濾器壓差不當53460高空氣速度 小 于設定值流向不單一產品污染層流設計不當氣流維護不當53345高2工藝參數風量不當：空氣不流通區域換氣次數減少房間之間 的壓差不當產品污染進風口和排風口位 置錯誤，形成空氣不流通區過濾器堵塞造成壓差平衡問題進/排風閥調節錯誤44456高溫濕度超出 所 設 定的限制舒適環境缺失工藝參數不當34112低消毒不徹底微生物污染消毒周期不恰當消毒方法不當34224低空調系統存在高風險點，主要是發生的可能性高，通過設計確認和安裝確認來降低風險發生的可能性，通過檢查監控和在線監測來降低風險水平。物料系統序號風險項目風險描述風險可能

24、導致的結果產生風險原因風險分析 風險等級SPDRPN1供應商資質不符合規定原材料和包裝材料質量不符合規定存在于原材料和包裝材料中的微生物可能進入產品未進行供應商評估或評估流于形式54240高發運過程不符合要求原材料和包裝材料發運過程中破損原材料和包裝材料受到污染對發運方式未做要求44348高檢驗物料不符合標準或工藝要求不符合要求的物料用于生產，影響產品質量未按規定進行驗收取樣不能代表整批物料的質量5115低2貯存環境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包裝材料用于生產未按要求貯存43112低貯存管理混批產品質量不能追溯產生劣藥未按規程管理52440高領用路線、環境、清潔消毒過程不符合規定物料

25、污染環境或環境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包裝材料用于生產產品不合格人為原因監控不到位42216中稱量或使用過程不符合規定微粒、微生物污染物料原材料和包裝材料受到污染未按SOP進行操作43224種物料的采購、儲存和發放過程中，存在的高風險，主要是供應商選擇、物料發運和儲存管理的環節，通過加強供應商審計和物料的發運與貯存管理，可減低風險水平。5.風險評估結論：主要高風險點存在于配料、洗瓶、灌裝、滅菌、注射用水系統，生產中應做為檢查監控的重點，質量部應將所有中等風險和高風險點作為質量控制點，在每批的生產中檢查記錄。6風險控制6.1風險降低風險項目風險描述風險等級風險控制措施是否會產生新

26、的風險人流未經批準的人員 進入車間未進行正確更衣中風險人工控制記錄設計上只有經過更衣室 才能進入車間SOP 到位培訓到位否物流非預期物料進入車間物料未經清潔進入車間物料進入車間的程序不當中風險物料進入控制SOP 到位否純化水純化水質量不當中風險周期性取樣 在線監測（電導率、酸堿度）否注射用水注射用水質量不 當中風險周期性取樣 在線監測（電導率、溫 度）否壓縮空氣壓縮空氣質量不當高風險周期性取樣按規程對過濾器進行完整性測試否純蒸汽壓力溫度不夠中風險規程規定操作否風機軸承磨損，風機葉變形中等風險檢查頻次由每半年改為每季度，發現時停機進行機組密封維修否安瓿清洗安瓿未完全浸 入超聲波水中 安瓿位置錯誤

27、 未根據所建立清 洗程序進行清洗 參數的調 整中使用控制系統調整設備 控制一 些參數 (注射用 水溫度及壓力、設備速度)否安瓿烘干滅菌溫度、時間和降溫溫度達不到要求高使用控制系統調整設備 控制參數 (溫度及設備速度)否潔凈瓶存放存放環境不符合要求、存放時間過長中潔凈安瓿瓶放置于與灌封潔凈級別一致的環境下，且必須當批使用結束。否配料罐及過 濾系統清潔清潔方法未能清潔整個內表面不當的清潔規程未遵循清潔順序高風險清潔規 程的設 計不 當員工使用方法的不當否稱量投料原料稱量、投料操作不規范或未遵 循順序 高風險配料區的 排風系統及壓差監控、記錄。SOP詳細規定稱量操作在批記錄中記錄步驟及 關鍵參數否藥

28、液配制不當的操作參數（時間、攪拌速度、溫度、pH 值等）中控制系統 在批記錄中記錄步驟及 關鍵參數否溶液過濾過濾器完整性不當過濾參數不當 （壓力等）高確認設備附近是否安裝過濾器過濾步驟前進行過濾器完整性測試記錄并審核批記錄中的工藝參數否存放時間缺乏所建立的保 留條件（時間等）中呼吸器的周期性維護根據規程記錄關鍵時間控制并記錄保留參數否灌裝機、管道系統清潔消毒清潔方法未包括清潔所有藥液接觸的部位不當的清潔規程未遵循清潔順序中清潔工藝完成后進行目檢批準清潔方法周期性清潔監測、記錄否灌封裝量裝量不足或裝量過多高工藝中控制并調整灌裝量灌裝點探測液位的傳感器檢測否灌封封口封口不嚴或外觀不合格中調整設備，

29、控制設備運行速度規程規定操作否人員操作在A級區操作中調整設備SOP到位培訓到位否控制系統不準各參數的控制不準確溫度傳感器布置不合理高校驗儀表系統維護合理布置探頭否裝載量與配料罐、生產線能力不匹配中按滅菌柜驗證最大裝載量配制藥品SOP規定裝載方式和裝載量否升降溫介質什降溫介質對產品造成污染中按文件規定更換純化水定期清潔滅菌柜否安全柜體壓力顯示、泄壓系統開關門安全系統中校驗儀表系統維護SOP規定詳細注意事項否顯示記錄系統1.溫度傳感器準確度漂移，記錄數據與真實值不符合2.意外事件導致滅菌中斷和數據丟失中校驗儀表系統維護否未滅菌和已滅菌區分產品混淆高制定詳細的管理規程和操作規程否燈檢產品漏檢不合格品

30、流入市場高選擇視力合格，責任心強的燈檢員，加強崗前培訓和生產過程中的抽查否印字信息 （ 批號、有效期）不清晰或錯誤高批次生 產前進 行目檢 以確認批號及有效期在線控制否包裝使用其他 產 品 的 說 明書產品或 說明書缺失中包裝操 作開始 時進行 目檢包裝工 藝中進 行在線 控制否產品混批高嚴格清場SOP加強檢查否純化水系統設計材質不適 中使用規定的材質（304不銹鋼）否安裝中存 在 盲 管中按GMP和設計要求進行安裝否水與非控 制 環境接觸中密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性否純化水系統工藝參數流量不足中安裝流量計和壓力計采用變頻控制系統規程規定取樣方案否純化水系統消毒工藝消毒工藝不當消毒溫度不當中制定消毒規程定期用純蒸汽消毒系統系統裝有 UV 燈規程規定取樣方案否注射用水系統設計材質不適 于 注 射用水高使用316l低碳不銹鋼否安裝中存 在 盲 管中按GMP和設計要求進行安裝否水與非控 制 環境接觸中密封罐口、安裝呼吸器并定期檢測完整性否注射用水系統工藝參數流量不足高安裝流量計和壓力計采用變頻 控制系統規程規定取樣方案否水溫不當中溫度計到位 控制系統監測溫度規程規定取樣方案否注射用水系統消毒工藝消毒工藝不當消毒溫度不當中消毒規程規程規定取樣方案否注射用水系統貯存方法貯存時