ACEI糖尿病患者的心臟保護福建醫科大學附屬第一醫院心內科福建省高血壓研究所林金秀2021-05-23大連中國糖尿病及糖尿病增長的患病率中國糖尿病：200323百萬(3%)202546百萬(4%)糖尿病前期：200333百萬(4%)202554百萬(5%)2006IDFDiabetesAtlas..80%的2型糖尿病患者將合并CVDCirculation2007;115;114-126;TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy心臟損傷三聯癥高血壓、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可獨立也可協同發揮作用，引起糖尿病性心功能不全AtherosclerosisThrombosisPlaquerupture胰島素抵抗骨骼肌胰島素抵抗肝臟胰島素抵抗內皮高血糖胰島素抵抗/炎癥脂肪年齡吸煙LDL高血壓基因HDL,VLDL血糖AdiponectinIL-6TNFaFFAROSAGEsNO合成黏附分子血糖高胰島素血癥PAI-1纖維蛋白素原CRP胰島素抵抗是2型糖尿病并發冠心病的

主要發病機制血管閉塞,炎癥,蛋白質紊亂多聚(ADP-核糖)聚合酶O2-高血糖晚期糖基化終末產物希夫氏堿Armadori-產物細胞外基質MF-激活蛋白激酶C(b,d)結合核因子κB一氧化氮合成酶血管內皮生長因子腫瘤生長因子bNADPH-酶氧化作用多元醇通路山梨糖醇氨基己糖通路6-磷酸酰胺轉移酶UDPGIcNAC促進纖溶酶原激活物-1腫瘤生長因子b磷酸甘油醛脫氫酶GlycAld6-磷酸果糖Brownlee,Diabetes,2005,54(6):1615-1625.高血糖是2型糖尿病并發冠心病的

主要發病機制心血管死亡是糖尿病患者首要致死原因糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病人群的2.6倍11.41.11.72.22.52.98.615.316.338%01020304050其他原因腎病意外傷害/不良事件動脈疾病COPD肺炎和流行性感冒腦血管疾病糖尿病惡性腫瘤全部的心臟疾病患者比例（%）TierneyEF,etal.AmJPublicHealth.2001;91(1):84-92.調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統的機制

——改善胰島素抵抗調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統↑外周血流量↑胰島素和葡萄糖的釋放增強胰島素信號↑胰島素敏感性保護?-細胞功能Jandeleit-DahmKAMetal.JHypertens.2005;23:463-73.脈管系統中ACEI的抗動脈粥樣硬化作用“斑塊失活〞方案:失活斑塊活性斑塊斑塊中ACE的活性斑塊中ACE的活性斑塊ACE的活性ACE抑制劑ADA/AHA共同推薦

糖尿病患者CVD的一級預防措施生活方式干預減重醫療營養治療體格鍛煉降壓血壓目標值：<80/130mmHg所有伴高血壓的糖尿病患者均應接受包括ACEI或ARB在內的治療方鞍，假設一種藥物不能耐受，另一種藥物可替代調脂戒煙抗血小板制劑控制血糖：HbA1c的目標值通常<7%，并在無導致明顯低血糖的情況下盡量接近正常〔<6%〕Circulation2007;115;114-126;ADA糖尿病和CVD治療指南中

推薦的治療措施血運重建抗缺血藥物抗血小板制劑抗凝血酶制劑二級預防的手段生活方式干預，包括飲食和體格鍛煉戒煙阻斷腎素-血管緊張素系統(ACEI)控制血壓調脂藥物控制血糖TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy糖尿病性心肌病(DiabeticCardiomyopathy)1972年Ruble等在最先發現的，他們在對長期糖尿病患者進行尸檢過程中，發現這些患者的心肌有彌漫性小灶性壞死和纖維化，無冠狀動脈狹窄，心臟擴大，ECG有ST段下降等，從而提出一種新型的心臟病——糖尿病性心肌病DM并未患有冠心病,高血壓時出現了左室功能異常主要病理改變是心肌微血管的內皮細胞和內膜纖維增生，毛細血管基底膜增厚，血管腔變窄，使心肌發生廣泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行變性和廣泛的小灶性壞死，最后導致心功能減退、心臟擴大和各種心律失常SajadA.HAYAT?,BillalPATEL?,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5571發病機制IR能源底物供給和利用失調的直接作用循環內游離脂肪酸增多繼發心肌內脂肪沉積→脂毒性心臟自主神經病,RASS↑膠原纖維積累導致心肌順應性下降糖化終末期產物積聚細胞外基質蛋白引起舒張功能減退心肌處理鈣離子異常導致心肌機械作功異常血管內皮功能異常表現為一氧化氮生物利用率降低遺傳基因異常JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JAmCollCardiol2021;51:93–102JournalofCardiacFailureVol.12No.82006JournalofCardiacFailureVol.12No.82006AmJPhysiolHeartCircPhysiol291:1489-1506,2006.(EndocrineReviews25:543–567,2004)2DC的三階段及其特征Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5573治療運動血糖控制ACEI/ARB——DC的首選藥物之一β-BCCBStainTZDsPARP抑制劑——新的治療方向JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.接受哌道普利治療的ZDF大鼠，其胰島切片中增殖細胞核抗原染色陽性細胞數目增加TikellisC,etal.Diabetes200453:989-997.*P<0.01vs.ZL;?P<0.05vs.ZDF.Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF);同胞的大鼠(ZL)*?ZLZDFZDF+ACEI32.521.510.50增殖細胞核抗原染色(+)細胞數/胰島切片?-細胞其他PhivosSymeonidesa,SpyridonKoulourisb,EkateriniVratsistaBothramiprilandtelmisartanreverseindicesofearlydiabeticcardiomyopathy:AcomparativestudyEurJEchocardiography(2007)8,480e486ACEI的潛在作用機制——控制血糖HenriksenEJ,etal.ObesMetab,2003,5:214-222血管緊張素轉換酶（ACE）和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的作用ACEI血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ—ACE緩激肽降解產物ACEI↓血管緊張素Ⅱ↑一氧化氮↑緩激肽血管舒張和血流增加肌肉葡萄糖轉運增加ACEI在胰島素抵抗中對血液動力學和代謝的影響—中位終點值ACEI安慰劑空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2小時血糖(mmol/L)7.507.80DREAM研究：

ACEI顯著降低餐后2小時血糖空腹血糖(mM)餐后2小時血糖(mM)ACEI安慰劑ACEI安慰劑P=0.07P=0.01DREAMTrialInvestigators,NEJM;2006;355:1551-62ACEI抗動脈粥樣硬化的機制Brownetal.,Circulation97(1998)PAI=纖溶酶原激活物抑制劑t-PA=組織－纖溶酶原活化因子血管緊張素II緩激肽血管緊張素原激肽原無活性的肽血管緊張素IACE血管舒緩素腎素++t-PA內皮PAI-1纖溶酶原纖維蛋白溶酶+纖維蛋白溶解PHYLLIS研究顯示，ACEI可有效逆轉頸動脈內膜中層厚度〔IMT〕達0.002mm/年ZanchettiA,CrepaldiG,BondG,etal.JournalofHypertension2001,19:79-88.ACEI對糖尿病患者的心血管保護作用具有確鑿的循證證據ABCD試驗顯示，ACEI可預防伴高血壓的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率EstacioRO,etal.NEnglJMed.1998;338:645-652.SchrierRW,EstacioRO.NEnglJMed.2000;343:1969.致死或非致死MI非致死MI充血性心力衰竭心血管死亡總死亡P=0.03P=0.03事件數P=NSP=NSP=NS尼索地平(n=235)依那普利(n=235)預防MICRO-HOPE研究證明，ACEI顯著而廣泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件達25%-30%-17%-24%-33%-37%-25%-22%-40-35-30-25-20-15-10-50復合終點心肌梗死卒中心血管死亡全因死亡血管重建與安慰劑比較的相對風險下降（%）P=0.0004P=0.01P=0.0074P=0.0001P=0.004P=0.031MICRO-HOPE研究入選了3577名年齡≥55歲的同時伴有心血管病史或至少1個其他心血管危險因素的糖尿病患者，隨機分組，分別接受ACEI〔雷米普利10mg/天〕+撫慰劑或維生素E+撫慰劑治療，平均隨訪4.5年。*復合終點包括心肌梗死、卒中或心血管死亡.HeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyLancet2000;355(9200):253–59.預防和治療SajadA.HAYAT?,BillalPATEL?,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–557ADVANCE研究證明，包含ACEI的治療方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率預防和治療N=11140伴有心血管病史或至少1個其他心血管危險因素的糖尿病患者Lancet2007;370:829–40PERSUADE亞組研究顯示，ACEI治療合并冠脈病的糖尿病患者，可降低主要CVD事件EuropeanHeartJournal(2005)26,1369–1378治療Trace研究證明：ACEI可顯著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低進展至重度心衰的風險全因死亡概率進展至重度或難治性心衰的概率時間（年）時間（年）安慰劑群多普利群多普利安慰劑36%P=0.0162%P<0.001GustafssonI,etal.JAmCollCardiol.1999;34(1):83-9.治療ACEI在糖尿病治療中的地位日益重要，被同時推薦作為1型和2型糖尿病患者一線用藥權威指南對糖尿病患者降壓藥物的推薦2005年以前1型糖尿病2型糖尿病2002年ADA糖尿病醫療護理標準ACEIARB2003年歐洲動脈高血壓處理指南ACEIARB2005年以后2006年IDF2型糖尿病全球指南/ACEI/ARB2007年歐洲動脈高血壓處理指南ACEI/ARBACEI/ARB2008年ADA糖尿病醫療護理標準ACEIACEI/ARBIDF指南認證

降低糖尿病患者心血管風險，ACEI是基石PARP抑制劑——新的治療方向PARP〔PolyADP-RibosePolymerase)核蛋白，DNA-nick-sensorenzyme在易患DM人群及DM患者中活性明現升高高血糖↓線粒體超氧化產物↑↓DNA損傷↓PARP↑PARPI

氧化應激〔ROS↑〕直接細胞毒性炎癥反響〔NF-κB↑)內皮功能障礙〔NO↓，ET↑〕

心臟功能↓

JAmCollCardiol2021;51:93–102總結

CAD,MIDM,RASS認識DM在非缺血性心肌病中的作用，

重視ACEI對糖尿病心肌病的心臟保護

DM+HT:DM+CAD/MIDM+HFDC展望針對發病機制，研發新的治療方法〔PARI〕將易患糖尿病心肌病病人更早期識別出來，早期干預，防止開展到嚴重心衰大連謝謝！2型糖尿病→〔患者的常見并發癥和最主要的致死原因胰島素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并發心血管疾病的主要發病機制ACEI全面針對心血管并發癥的發病機制，改善胰島素抵抗、控制血糖，逆轉動脈粥樣硬化循證醫學證明，ACEI可有效預防和治療2型糖尿病患者的心血管并發癥蒙諾具有確切的證據，獨特的藥物學特點，是2型糖尿病患者心臟保護及降壓治療的優選用藥為什么糖尿病患者常并發

冠心病？合并 CVD延長患者住院時間，增加經濟負擔DiabetesCare31:1–20,2021糖尿病合并冠心病患者應被定義為

極高危人群糖尿病患者的冠心病死亡率較非糖尿病人群有實質性的升高總死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者應被定義為極高危人群隨訪時間（年）隨訪時間（年）生存率冠心病生存率LotufoPA,etal.ArchInternMed.2001;22;161(2):242-7.糖尿病合并冠心病的危害延長住院時間增加經濟負擔降低生活質量提高死亡率及早預防、有效治療、全面干預為什么ACEI在糖尿病患者的CVD預防和治療中具有如此重要的地位？ACEI在ABCD,CAPPP和FACET研究中

降低相對風險PahorM,etal.DiabetesCare.2000;23:888-892.相對風險降低（%）急性心肌梗死心血管事件卒中全因死亡率P<0.001P<0.001P=0.01NS降壓治療試驗協作組2007年最新薈萃分析：ACEI獨立于血壓因素之外顯著降低冠心病相對風險達9%結果ACEI為基礎的方案vs其他方案ARB為基礎的方案vs其他方案P值與血壓相關的效益（血壓降低5mmHg時的風險降低）卒中19260.6冠心病16170.7心力衰竭27120.3與血壓無關的效益（無血壓降低時的風險降低）卒中-210.6冠心病9-80.002心力衰竭5170.6BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’CollaborationM.JournalofHypertension2007,25:951–958ACEI心血管事件鏈保護證據確切RiskfactorsHT,

dyslipidemia,…AtherosclerosisCoronaryPlaqueCADMIHeartfailureLVDRemodelingEndothelialDysfunctionFESTCONSENSUS-1987V-HeFTIandII1991SOLVD-treatment1991SOLVDprevention1991ISIS-IV1993SAVE1992AIRE1993GISSI-31994SMILE1995FAMISMortalityPlaquerupturePHYLLISQUIET2001HOPE2000PEACE20042003ASCOTHALLATPREVENDITFOPSFACETACEI對于糖尿病患者除了心血管保護作用外，還可延緩糖尿病腎病的進展終末期腎病在接受ACEI治療的2型糖尿病中在隨訪超過1年的2型糖尿病中的ACEI試驗總樣本數研究終點降低蛋白尿減少腎小球濾過率的下降RavidetalAnnIntMed199394是是LebovitzetalKidInt1994121是是BakrisetalKidInt199652是是AhmadetalDiabCare1996103是是sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504是是NielsenetalDiabetes199743是是UKPDSetalBrMedJ1998758是是FogarietalJHumHypertens1999107是是Ruggenentietal(REIN)AmJKidDis2000352否是ABCDDiabCare2000 470是是雙重阻斷RAS–COOPERATE研究263例血清肌酐為133-398umol/l的非糖尿病患者，隨訪3年ESRD/血清肌酐雙倍作為研究終點C=11%ACEI=23%ARB=23%NakaoNetalLancet2003.361(9352):117-24高風患者數：氯沙坦89888479655941群多普利86858375726353聯合治療88878683767361061218243036隨機化后時間（月）302520151050達到終點的比例（%）0510152025303540隨機化時間（月）3210中位尿蛋白分泌（g/天）群多普利（ACEI）氯沙坦（ARB）聯合治療（C）基線ACEI倍受權威指南的推薦2021年ADA糖尿病醫療護理標準指出：2007年ESH/ESC高血壓指南指出(1)降壓治療目的應為降壓達標以期最大限度降低心血管發病和死亡的總危險;糖尿病合并高血壓患者是心血管高危人群,降壓治療應遵循的原那么:嚴格降壓：血壓目標值應<130/80mmHg，且當血壓在正常值高限以前即應接受降壓治療；降低心血管事件：治療策略應考慮全面抗擊心血管風險因素的干預手段，包括使用他汀;GoalBPshouldbe<130/80mmHgandantihypertensivedrugtreatmentmaybestartedalreadywhenBPisinthehighnormalrange.Treatmentstrategiesshouldconsideraninterventionagainstallcardiovascularriskfactors,includingastatin.2007年ESH/ESC高血壓指南指出(2)延緩腎臟受損：當微量蛋白尿出現且初始血壓在正常值高限時，提示應接受降壓治療。RAS阻斷劑具有顯著的抗尿蛋白效應，應被優先選用。MicroalbuminuriashouldprompttheuseofantihypertensivedrugtreatmentalsowheninitialBPisinthehighnormalrange.Blockersoftherenin-angiotensinsystemhaveapronouncedantiproteinuriceffectandtheiruseshouldbepreferred.ESH/ESC高血壓治療指南推薦：腎素-血管緊張素系統阻斷劑應作為聯合治療的常規組分，而當單藥治療充分時那么作為首選ManciaG.,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.K/DOQI臨床實踐指南建議ACEI在CKD治療中的優選地位分類初始血壓ACEI作為優選藥物之一推薦級別糖尿病腎病BP≥130/80mmHgABP<130/80mmHgA非糖尿病腎病BP≥130/80mmHg點時間尿蛋白與尿肌酐比值≥200mg/g患者ABP<130/80mmHg點時間尿蛋白與尿肌酐比值≥200mg/g患者CKidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004May;43(5Suppl1):S1-290.中國ACEI在腎臟病中正確應用的專家共識ACEI在腎臟病中應用的適應證：降低系統高血壓減少尿蛋白排泄延緩腎損害進展ACEI對于減少尿蛋白排泄和延緩腎損害進展的療效，局部是非血壓依賴性效應，因此，這2個適應證對于無高血壓的腎臟病患者也適用。糖尿病患者〔包括1型和2型〕應從尿蛋白排泄率增高開始即應用ACEI?血管緊張素轉換酶抑制劑在腎臟病中正確應用?專家協會組.中華腎臟病雜志.2006;22(1):57－8.ACEI年治療費用低，減輕患者的經濟負擔良好的療效，更低的價格：每100名患者使用蒙諾可較使用品牌ARB節省費用達71700-168700元/年蒙諾合資品牌ARB纈沙坦伊貝沙坦替米沙坦坎地沙坦奧美沙坦氯沙坦單價52.9元/14粒49.2元/7粒40.2元/7粒46.6元/7粒42.9元/7粒58.8元/7粒49.9元/7粒常規用法一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片年治療費用(元)1379~2565~2096~2429~2236