1、Ang/Tie-2信號傳導體系與視網膜微血管形成【摘要】促血管天生素angipietins,Ang及其受體Tie-2構成的Ang/Tie-2信號傳導體系對付血管天生angigenesis歷程中血管成熟與不變、調控血管完備性具有緊張意義。該家屬差異因子對付血管天生作用差異，并且同一因子對付血管天生的作用也隨條件的差異而改變。對付生理和病理狀態下的視網膜微血管形成，Ang/Tie-2信號傳導體系起到調治血管布局的長期不變性，調治滲漏的作用，這對付糖尿病視網膜病變diabetiretinpathy,DR的治療提供了一個緊張的思緒。【關鍵詞】促血管天生素Tie-2糖尿病視網膜病變0弁言DR是糖尿病Di

2、abetesellitus,D最為常見和嚴峻的微血管并發癥之一。DR產生、生長簡直切機制如今尚不非常明晰,但在DR的生長歷程中，視網膜毛細血管內皮細胞end-thelialell,E和周細胞periyte的凋亡加快，新生血管形成及其滲漏對付DR的生長起到了緊張作用。Ang是繼血管內皮生長因子VEGF之后創造的又一類內皮細胞特異性的促血管新生因子endtheliu-speifiprangigenifatr，這類細胞因子與受體Tie-2結合后構成Ang/Tie-2信號傳導體系,該體系血管天生的歷程中發揮緊張的調治作用1，到場調治血管成熟，維持內皮細胞完備性，是決定血管退行萎縮大概滲漏增殖的緊張因素

3、。在DR的產生、生長的歷程中起到緊張的作用。1Ang/Tie-2信號傳導體系構成1.1配體Ang家屬成員Ang家屬有4個成員:Ang-1，Ang-2，Ang-3及Ang-4。此中Ang-1，Ang-2和血管天生干系嚴密。1.2Ang受體Tie2Tie2是一種酪氨酸激酶樣受體。Zieler等6于1992年從人胎盤中樂成克隆出人的一種新的卵白酪氨酸激酶受體基因TEK/Tie2,險些與此同時，Runting和ilks等7一同從老鼠肺DNA文庫中克隆出老鼠的一種卵白酪氨酸激酶受體基因Tie-2,定位于染色體9p21。如今的研究證明，Tie-2受體是一種含有1122個氨基酸的跨膜型酪氨酸激酶受體,由胞外

4、區，跨膜區和胞內區構成，其胞外區由2個免疫球卵白樣片斷、3個富含半胱氨酸區和3個纖溶酶重復序列構成，胞內區布局具有酪氨酸激酶活性。如今僅在E和早期造血干細胞earlyhepietisteell外貌創造Tie-2的表達8,9。2Ang/Tie-2信號傳導體系在視網膜血管形成中的作用就如今所知,Tie-2是Ang-1的唯一受體,Ang-1作用的特異性很高。Ang-1結合Tie-2后便促使其磷酸化,然后通過一系列信號轉導途徑完成龐大生理成效。Ang-1與Tie-2受體結合后,可以或許引起與受體相連的磷脂酰肌醇3-激酶phsphatidy-linstitl、3-kinase,PI3-kinase的亞基

5、P85磷酸化而激活PI3-kinase9,10。隨后活化的PI3-激酶作用于磷酸肌醇脂,進步胞內1、4、5-三磷酸肌醇和3、4、5-三磷酸肌醇的含量,二者正性調治絲氨酸/蘇氨酸激酶。蘇氨酸激酶(Akt)結合磷脂酰肌醇后被磷酸化,磷酸化位點在激活環Thr308和羧基端Ser473。此中Ser473位點是依靠PI3K磷酸化的11。磷酸化后引起一系列生理變革。2.1Ang/Tie-2信號傳導體系對視網膜血管形成的生理作用很多研究效果都表白，Ang/Tie-2體系很大概在視網膜新生血管產生及形成中發揮緊張作用。Hakett等12報道無論是在胚胎視網膜發育階段或是成人視網膜病理性新生血管形成階段,視網膜

6、外貌和內核層Ang-2表達都增高,提示Ang-2能幫助VEGF促進視網膜新生血管形成。Hakett等13的另一項實行效果提示,在視網膜的血管產生歷程中，由于Ang-2缺陷小鼠視網膜表層血管床發育耽誤，發育不完備，在血管形成起作用的中心和深層血管床完全缺如，Ang-2缺陷小鼠還出現玻璃樣血管退行停滯，產生與一種常見天賦非常嬰兒連續性胎兒血管persistentfetalvasulature,PFV較為雷同的表型。別的，Ueda等14的研究也表現：早產兒視網膜疾病的視網膜纖維血管膜中有Ang-2，Tie-2表達增高；并且，早產模子鼠視網膜病變構造中Ang-2，Tie-2的RNA表達升高15。轉基因

7、Ang-2缺陷鼠，不成誘導視網膜新生血管形成13；也提示Ang-2大概與視網膜新生血管形成有關。在體外的細胞造就中創造，Ang-1和Ang-2都可以單獨使牛視網膜血管內皮細胞(BREs)形成管狀布局，且Ang-1，Ang-2均可加強VEGF促BREs形成管狀布局的作用16。Jussen等15通過體外、內實行都證明，用s-Tie-2-F阻斷Ang/Tie2受體途徑可以按捺低氧所致的視網膜新生血管形成。這些效果都提示，Ang/Tie信號傳導體系的各個成員對視網膜微血管形成起到緊張的促進作用。2.2Ang/Tie-2信號傳導體系成員在DR中的表達及其對DR的庇護作用Takagi等16研究表現：人視網

8、膜血管增殖標本中，Ang-2，Tie-2表達均有升高；且在缺血性視網膜疾病所致的視網膜血管增殖膜中Ang-2，Tie-2表達顯著高于非缺血性視網膜疾玻支持這一不雅點的別的一些實行是hiarelli等17于2002年所做測定，他們測定了223個糖尿病D患者的血清AngsAng程度,創造D兒童Ang血清濃度升高，微血管并發癥與血漿Ang程度明顯相干，恒久嚴酷操縱血糖能使Ang濃度落落。alaitsi-Puhner等18創造在胰島素依靠性糖尿病IDD中，sAng程度明顯升高，女性的sAng程度高于男性。與此同時，zaki等19網絡了30例PDR病例和21例增生性玻璃體視網膜病prliferativevitreretinpathy,PVR患者的玻璃體液，顛末檢測創造Ang水均勻有所升高。3Ang在DR治療中的預測DR早期病理改變為視網膜微血管通透性升高，DR生長到后期，將由NPDR期生長為以視網膜新生血管和纖維化為特性的PDR期，在PDR期視網膜新生血管引起的滲漏對患者的視力影響極大，假設可以或許有用的按捺視網膜新生血管引起的滲漏必將按捺DR的進一步生長。如今的研究表白，Ang-1具有調治內皮之間、內皮基質之間彼此作用,促進血管成熟并維持血管布局，在VEGF等生長因子的存鄙人,由于其抗凋亡、促內皮遷徙的作用,加強了VEG