1、急性缺血性腦卒中的出血性轉化 盛文利 教授中山大學附屬第一醫院神經科2021/7/15 星期四1中國腦血管疾病分類（1995）腦梗塞動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞腦栓塞 心源性 動脈源性 脂肪性 其他腔隙性梗塞顱內異常血管網癥出血性梗塞無癥狀性梗塞原因不明腦出血（431）高血壓性腦出血腦血管畸形或動脈瘤出血繼發于梗死的出血腫瘤性出血血液病源性出血淀粉樣腦血管病出血動脈炎性出血藥物性出血原因不明2021/7/15 星期四22021/7/15 星期四3MRI是 鑒別非出血性梗死和出血性梗死的最佳方法。許多CT檢查診斷為非出血性腦梗死，MRI檢查卻為出血性腦梗死。2021/7/15 星期四4出血性轉化混

2、合性腦卒中非同一概念?；旌闲阅X卒中：同一患者腦內不同血管供血區同時或較短時間（48-72h）內先后發生的出血和梗死。出血性轉化：即梗死后出血，是在梗死基礎上合并的出血，出血位于梗死的腦組織中。動脈梗死和靜脈梗死都有出血性轉化。形態多為點狀出血或融合成片狀的出血，大多位于灰質。也可以形成血腫。（Eur Neurol 1994;34:6477）2021/7/15 星期四5J.P. Mohr,Dennis W.Choi, James C.Grotta. et al.STROKE:PATHOPHYSIOLOGY,DIAGNOSIS,AND MANAGEMENT.Fourth Edition.Elsev

3、ier.2004,61-62 2021/7/15 星期四6出血性轉化的分類ECASS分類（影像學分類）HI-1（出血性梗死I型 ）：沿著梗死灶邊緣小的斑點狀密度增高的出血點。HI-2（出血性梗死型 ）：梗死灶內較大的融合的出血點，無占位效應。PH-1（腦實質血腫I型 ）：血腫體積不大于梗死區域的30%，伴有輕微的占位效應。PH-2（腦實質血腫型 ）：血腫體積大于梗死區域的30%，伴有明顯的占位效應。2021/7/15 星期四7AHI-1BHI-2CPH-1DPH-2只有PH-2是導致臨床癥狀加重和臨床結局不良的獨立危險因素2021/7/15 星期四843%（28/65）腦梗死患者在發病后4周內

4、有出血性轉化。時間：兩周內（15例），3-7天（7例），3天內（4例）。出血轉化的危險因素：有占位效應的大梗死、嚴重神經功能缺損、意識障礙、累及皮質的梗死、明顯的BBB破壞、CT增強掃描有強化等。心源性腦栓塞是出血轉化的常見病因。僅有三例患者有癥狀加重（兩例為血腫，一例為雜合狀出血）CT是敏感的檢查手段。高血壓的有無和嚴重性，抗凝和右旋糖酐治療對出血性轉化無統計學影響。自發性出血性轉化2021/7/15 星期四9不同類型的出血轉化A 血腫B 雜合型出血C 皮質出血ABC發病當時的CT發病3天后的CT病情加重并昏迷病理解剖2021/7/15 星期四10HT-MRI（T1/T2-Weighted

5、and proton density） and CT 3 weeks after stroke結論：A.68.6%（24/35）有 HT，且無臨床癥狀加重。 B.MR顯示梗死體積超過10cm3時，HT更常見。 C.HT最常見于中等大小和大的心源性腦梗死。 D.因梗死發生后未立即給予肝素治療，故未評 價抗凝治療是否可導致HT。2021/7/15 星期四11Toni研究統計資料出血轉化（65例）（43%） 單純性腦梗死（85例）PH【11/65（11%）】HI 【58/65（89%） 】性別（男/女）4/331/2750/35年齡（MSD）63.95.9668.666.29.7CNS評分（MSD）

6、5.91.75.11.45.91.8危險因素房顫1（14%）17（29%）27（32%）其他心臟病1（14%）15（26%）23（27%）高血壓病2（29%）22（38%）37（44%）糖尿病3（43%）12（21%）14（16%）PH = parenchymal hematoma; HI = petechial hemorrhagic infarction;CNS = Canadian Neurological Scale.From：Toni D,et al. Hemorrhagic transformation of brain infarct:Predictability in the

7、first 5 hours from stroke onset and influence on clinical outcome.NEUROLOGY 1996;46:341-3452021/7/15 星期四12Toni研究統計資料出血轉化（65例）（43%）單純性腦梗死（85例）PH【11/65（11%）】HI 【58/65（89%） 】基線CT掃描早期低密度6（86%）55（95%）18（21%）占位效應2（29%）13（22%）4（5%）MCA高密度征3（43%）28（48%）9（11%）治療藥物滲透性藥物2（29%）30（52%）31（37%）乙酰水楊酸/阿司匹林2（43%）15（26

8、%）24（28%）口服抗凝藥物10（17%）16（19%）肝素（靜脈）1（14%）13（22%）22（26%）肝素（皮下）2（29%）26（45%）26（31%）其研究結論為，急性缺血性腦卒中后自發性出血轉化最常發生，且跟使用的藥物（包括抗凝和抗血小板藥物）無關。2021/7/15 星期四13A.約9%（98/1125）早期（3-7天）HT，其中5.5%（62/1125）為出血性梗死， 3.2%（36/1125）為腦實質血腫。B.統計回歸分析表明，大梗死、心源性腦栓塞、入院時血小板偏低是HT 的獨立危險因素C.65例接受溶栓治療，8例（12.3%）有HT。D.腦實質血腫的患者病情加重，臨床結局

9、不良（死亡或殘疾占91.7%）。E.腦實質血腫與大梗死（心源性或其他病因），高血糖和溶栓治療有關。2021/7/15 星期四14后循環腦梗死出血性轉化在病因、影像學、臨床結局方面與前循環腦梗死類似。2021/7/15 星期四152021/7/15 星期四16HT單純性腦梗死大梗死灶的水腫壓迫了軟腦膜血管，當水腫消退時，通過軟腦膜血管叢發生回流性再灌注，導致瘀點狀出血或血腫形成。 2021/7/15 星期四17Microbleeds(10 mm). Gradient echo MRI of the brain: small, rounded, hypointense areas (microbl

10、eeds) in the left basal ganglia region and right cortico-subcortical frontal region.微出血與出血轉化在MRI上顯示的微出血是否預示著抗血小板、抗凝、溶栓治療后易出現出血性轉化？目前尚無一致結論。有兩項研究表明有微出血的患者給予溶栓治療是安全的(Cerebrovasc Dis 2004;17:238241；J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:7075)。但也有相反的研究結論（Stroke 2002;33;1457-1458）2021/7/15 星期四18特點溶栓治療后早期出

11、現發病突然 自發產生病灶位于梗死中心區域分為癥狀性和無癥狀性 癥狀性顱內出血的定義：出現顱內出血，臨床上NIHSS評分4分或4分以上。注：該定義并非精確，因為癥狀的惡化還有可能是因梗死灶的惡化引起的，并非所有的溶栓后顱內出血都具有相同的臨床的癥狀。rt-PA溶栓相關的顱內出血（rt-PA related hemorrhage）2021/7/15 星期四19溶栓藥物的臨床試驗和顱內出血（1）藥物臨床試驗例數劑量起病時間（H）結果癥狀性顱內出血（治療組vs安慰劑）rt-PANINDS I2910.9mg/kg3NIHHSS 24小時內無改善5.6% vs 0%rt-PANINDS II3330.9

12、mg/kg390天內有較好的綜合結果7.1% vs1.2%rt-PANINDS I+II6240.9mg/kg390天內有較好的綜合結果6.4% vs0.6%rt-PAATLANTIS A1420.9mg/kg3No benefit無益11.3% vs0%rt-PAATLANTIS B6130.9mg/kg3No benefit無益6.7% vs1.3%rt-PAECASS-I6201.1mg/kg3No benefit無益19.8% vs6.8%rt-PAECASS-II8000.9mg/kg3No benefit無益8.8% vs3.4%rt-PAECASS-III8210.9mg/kg3

13、.5-490天內有較好的綜合結果2.4% vs0.3%Acute ischemic stroke-an evidence-based approach Edited by David M.Greer.P41N Engl J Med.2008;359(13):13171329.2021/7/15 星期四20ECASS III的爭議點：1.伴糖尿病的患者入組率低2.NIHSS評分超過25分的危重腦卒中 患者未入組Lyden P.Thrombolytic Therapy for Acute strokeNot a Moment to LoseThe New England Journal of Me

14、dicine,2008,359(13):13932021/7/15 星期四21溶栓藥物的臨床試驗和顱內出血（2）藥物臨床試驗例數劑量起病時間（H）結果癥狀性顱內出血（治療組vs安慰劑）rt-PA北京急救中心2060.7-0.9mg/kg690天內有較好的結果1.47%-2.6%vs 0%尿激酶國家“九五”攻關課題協作組465100-150萬U690天內有較好的結果3.09%-4.52%vs 2.03%StreptokinaseASK3401.5 mU4No benefit無益，且死亡率過高13.2% vs3%StreptokinaseMAST-E3101.5 mU6No benefit無益，且

15、死亡率過高21.2% vs2.6%StreptokinaseMAST-I6221.5 mU6No benefit無益6.0% vs0.6%AncrodSTAT5000.082-0.167 IU/kg/h72390天內有較好的結果5.2% vs2.0%Acute ischemic stroke-an evidence-based approach Edited by David M.Greer.P412021/7/15 星期四22溶栓相關的顱內出血臨床試驗癥狀性顱內出血的發生率ATLANTIS A11.3%PROACT II10.9%ECASSII8.8%ATLANTIS study7.2%NI

16、NDS study6.4%SITS-MOST1.7%注：每項研究中顱內出血的發生率不同，主要是因治療的時間窗、藥物、給藥的時間和途徑、入選患者的嚴重程度的不同而導致。2021/7/15 星期四23Stroke, 28(11).November 1997.2109-2118All 22 symptomatic ICHs within 36 hours of onset are displayed.All 21 asymptomatic ICHs during first 36 hours are displayed.Figure 2. Timing of symptomatic and fata

17、l ICHs in t-PA-treated patients relative to start of treatment. 2021/7/15 星期四242021/7/15 星期四25Table 3. Symptomatic Hemorrhages Within 36 Hours by Baseline NIHSSS and CT Findings of Edema and Mass Effect (t-PA-Treated Patients) From: Stroke, Volume 28(11).November 1997.2109-21182021/7/15 星期四26rt-PA溶栓

18、相關的顱內出血的獨立危險因素（NINDS rt-PA study）rt-PA溶栓治療嚴重的神經功能缺損溶栓前的CT檢查提示有腦水腫和占位效應的在單變量分析時，高齡是危險因素，但控制其他危險因素后不再是有意義的危險因素。Intracerebral hemorrhage after intravenous t-pa therapy for ischemic stroke.The NINDS t-pa stroke study group.Stroke 1997;28:2109-21182021/7/15 星期四27rt-PA溶栓相關的顱內出血的獨立危險因素（ECASS-I and ECASS-II

19、 data）rt-PA溶栓治療溶栓前的CT掃描低密度區的范圍（MCA分布區0%、33%、33%）充血性心衰的病史高齡收縮壓增高有使用Aspirin史Stroke 1999;30:2280-2284Stroke 2001;32:438-4412021/7/15 星期四28These data therefore suggest that rt-PA should not be withheld for fear sICH,even when risk factor for sICH are present.不能夠因為害怕有顱內出血并發癥而不給病人溶栓，即使病人存在有危險因素。采取防范措施，盡可能

20、減少顱內出血的并發癥。Acute ischemic stroke-an evidence-based approachEdited by David M.Greer.P462021/7/15 星期四29合理的防范措施控制血壓在185/110mmHg以下避免溶栓24小時內同時服用抗血小板聚集藥物Acute ischemic stroke-an evidence-based approachEdited by David M.Greer.P462021/7/15 星期四30溶栓相關的顱內出血提示溶栓治療可能會發生出血的指標溶栓的時間溶栓藥物的劑量卒中的嚴重程度高齡高血壓：尤其是卒中后24小時內高血

21、壓高血糖：200 mg/dl (11.11 mmol/l)新興的生物學標志物：MMP-9、PAI-1、 TAFI 、 cFN 注：為了減少出血轉化的發生率，要嚴格控制患者的入選標準、治療前監測血 糖濃度、溶栓后24小時內嚴格控制血壓。2021/7/15 星期四31溶栓相關的顱內出血出血后處理：迅速注射6-8U血小板和含有凝血因子的冷沉淀物；外科治療和一般顱內出血一樣，但必須先應用血小板和冷沉淀物穩定顱內出血2021/7/15 星期四32抗凝藥物相關的顱內出血抗凝藥物：卒中患者伴有房顫時常用的預防用藥。服用抗凝藥物繼發顱內出血的發生率： 每年1%5%自發性顱內出血的發生率： 服用抗凝藥物是非抗凝

22、藥物人群的810倍。2021/7/15 星期四332021/7/15 星期四34抗凝藥物unfractionated heparin的比較臨床試驗藥物顱內出血 例數 %顱外出血 例數 %ChamorroHeparin8/839.6-CamerlingoHeparin2/454.40/450ISTLD-heparin16/24290.710/24290.4HD-heparin43/24261.833/24261.42021/7/15 星期四35抗凝藥物LMW heparins or danaparoid的比較臨床試驗藥物顱內出血 例數 %顱外出血 例數 %FISSLD nadroparin0/1

23、0004/1004.0HD nadroparin0/10106/1015.9TOASTDanaparoid19/6382.925/6383.9FISS-bissLD nadroparin10/2713.7-HD nadroparin15/2456.1-HAESTDalteparin6/2242.713/2245.8TOPASCertoparin2/992.01/991.0Certoparin1/1020.900Certoparin2/1031.900Certoparin4/1004.05/1005.0TASITLD-tinzaparin3/5070.62/5070.4HD-tinzaparin

24、7/4861.44/4860.82021/7/15 星期四36抗凝藥物相關的顱內出血繼發出血的危險因素高齡治療時間治療強度高血壓病史相關病變：血管淀粉樣變、腦白質缺血等2021/7/15 星期四37抗凝藥物相關的顱內出血使用華法令過程中，INR高于2-3時，ICH的發生率將增加，高于4.5時，每增加0.5，ICH的危險性將會加倍，INR增加的程度還與血腫擴大、死亡、預后相關注：治療過程中要檢測INR，力求達到平衡bleedingthromboembolism2021/7/15 星期四38抗凝藥物相關的顱內出血conditionOptimal INRDuration of anticoagula

25、tionDVT post reversible risk factor23 (target 2.5)3 monthsIdiopathic DVT23 (target 2.5)612 monthsPE post reversible risk factor23 (target 2.5)3 monthsIdiopathic PE23 (target 2.5)LifelongParoxysmal AF/CSAF high risk23 (target 2.5)LifelongParoxysmal AF/CSAF medium risk23 (target 2.5)LifelongParoxysmal

26、 AF/CSAF low riskNo warfarin, aspirin onlyLifelongMechanical heart valve (aortic)23 (target 2.5)LifelongMechanical heart valve (mitral)2.53.5 (target 3)Lifelong ACCP consensus guidelines for antithrombotic therapy.DVT = deep vein thrombosis, PE = pulmonary embolus, AF = atrial fibrillation, CSAF = c

27、hronic stable atrial fibrillation.2021/7/15 星期四39抗凝藥物相關的顱內出血華法令引發出血時，要及時糾正機體凝血紊亂的狀態。 在一組回顧性研究中，研究人員對39位帶有機械性心臟瓣膜的患者進行分析發現，13位患者在發生顱內出血后48小時內死亡，而26位經過逆轉凝血紊亂而存活。2021/7/15 星期四40抗凝藥物相關的顱內出血華法令引發顱內出血后的逆轉方案藥物劑量恢復到正常INR的時間備注維生素K510 mg intravenous624 h替代IX and X因子需要至少24個小時，不建議單獨使用新鮮凍血漿2040 ml/kg1232 h需要大量，長

28、時的使用 凝血酶原復合物2550 iU/kg (可以依據產品的不同而劑量有所改變)15 min每個因子的濃度不同，VII因子半衰期短，需要同時靜脈注射維生素K。潛在的致血栓前狀態的可能。重組活化人凝血因子VII1050 lg/kg15 min昂貴，半衰期短。潛在的致血栓前狀態的可能。2021/7/15 星期四41抗凝藥物相關的顱內出血出血控制后的抗凝治療治療的必要性：裝有人工瓣膜的患者，每年患缺血性卒中的風險是4%，瓣膜血栓的風險是1.8%治療的爭議性：對于出血之后的抗凝治療，如靜脈肝素或是皮下注射低分子肝素還是繼續華法令治療的效果現在還不明確2021/7/15 星期四42抗凝藥物相關的顱內出

29、血出血控制后的抗凝治療 尋求血栓栓塞和再發顱內出血之間的平衡低風險患者（如既往有深靜脈血栓或是肺栓塞）：再發顱內出血的危險性大于抗凝治療的益處。高風險患者（如人工瓣膜、既往有缺血事件的慢性房顫）：應當考慮恢復抗凝治療。2021/7/15 星期四43抗血小板聚集藥物相關的顱內出血最普遍、最常用的藥物：阿司匹林，主要用于心腦血管疾病的一、二級預防。 阿司匹林引發腦出血的發生率： 每年0.05-0.4近日，荷蘭研究發現抗血小板聚集藥物可以導致腦微出血，其中阿司匹林更容易引發腦葉微出血。2021/7/15 星期四44抗血小板聚集藥物相關的顱內出血阿司匹林引發出血的相關危險因素既往卒中和出血病史高血壓年

30、齡淀粉樣血管病合用抗凝藥物血管炎、動脈瘤、血管畸形凝血障礙2021/7/15 星期四45抗血小板聚集藥物相關的顱內出血總體評價：在心腦血管疾病的預防治療中，阿司匹林利大于弊。但是微出血的患者能否繼續阿司匹林治療，仍無確切的相關研究。2021/7/15 星期四46噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林抗血小板聚集藥物相關的顱內出血 顱內出血噻吩吡啶類發生顱內出血比例較阿司匹林有更低的趨勢，雖然沒有顯著性差異（37/111593.3% vs 45/111574.0%;OR:0.82,95%CI:0.53 to 1.27)。 顱外出血阿司匹林發生胃腸道出血顯著高于噻吩吡啶類（276/11

31、1262.5% vs 198/111281.8%）。2021/7/15 星期四47抗血小板聚集藥物相關的顱內出血噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林 噻吩吡啶類發生顱內出血比例較阿司匹林有更低的趨勢，雖然沒有顯著性差異2021/7/15 星期四48抗血小板聚集藥物相關的顱內出血噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs 阿司匹林 阿司匹林發生胃腸道出血顯著高于噻吩吡啶類2021/7/15 星期四49 一項西洛他唑對照阿司匹林的隨機雙盲研究，入組缺血性卒中患者720例。 藥物相關的總體出血事件：4%（西洛他唑）vs 9%（阿司匹林），阿司匹林組更普遍。 癥狀性顱內出血：西洛他唑1例，阿司匹林5例，有顯著差異。 研究指出顱內出血和基線時MR檢出腦微出血相關，并建