1、1藥物性肝損害的防治 2探討藥物不良事件必要性威脅患者用藥后的生命安全問題（安徽華源“欣弗”、齊二藥“亮菌甲素”、完達山“刺五加”）臨床醫生執業過程中可能遇到的職業風險問題制藥企業可能蒙受巨大經濟損失的問題藥物監督機構重點關注的藥品安全問題3藥物性肝損害定義 肝臟是藥物藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷最重要靶器官，所以藥物及毒物引起的肝損害是較為常見的。 藥物性肝損是醫源性疾病的最主要類型，是指在治療劑量藥物應用過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物發生過敏反應所致的疾病。 如原有某些病毒感染或潛在肝功能不全，則更易發生肝損害，嚴重者危及生命。因此，藥物的不良反應尤其藥物所引起的肝損害，越來越

2、被臨床醫生所關注。 定義4在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損害的總發生率為10%15%，暴發性肝衰竭5%。美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達50%以上。日本：近十年藥物性肝損害發生率增加10倍法國：10%的肝炎患者是藥物性肝病流行病學5近年來藥物性肝損傷發病率逐年上升中華醫學會消化協會肝膽學組急性藥物性肝損傷臨床監測的共識意見（年）流行病學6一般人群中10、老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害女性多于男性其它肝炎90藥物性肝損害10藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60藥物性肝損害40藥物性肝損害所占比例（50歲

3、以上人群）流行病學7引起肝損的藥物分類 抗結核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮痛藥9.0%抗真菌藥6.3%抗生素 6.1%心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %抗甲狀腺及糖尿病藥1.3%其他 3.3%病因8藥物性肝損害的研究結果對江蘇省人民醫院2000年至2005年因藥物性肝損而住院的276例病例進行回顧性研究藥物：引起肝損的藥物種類繁多，中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）；第三抗細菌藥物（11.2）特點：肝損的程度以輕-中度為主，臨床表現主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等；預后：88%治愈好轉，死亡率為5.1%。 病因江蘇省人民醫

4、院感染科對該院藥物性肝損的調查分析9病因中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%). 【遼寧】 陳昶銘. 世界華人消化雜志, 2008, 16 (22): 2525.抗結核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%). 【海南】 周世明.中國臨床醫學, 2004, 11(4): 494.抗結核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%). 【成都】 白浪. 寄生蟲病與感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%). 【北京】 賈繼東. 肝臟, 20

5、05,10(3): 174.引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨活等壯骨關節丸、大小柴胡湯、復方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等引起VOD藥物-菊科的千里光屬、澤蘭屬、 菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；12患者比例總體平均20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷病 因13易引起肝損害的化療藥物N105初步研究14藥物種類與肝損程度 病 因15藥物性肝損害的機制藥物 毒性代謝物 肝損害（藥物內在肝毒性）藥物直接肝毒性藥

6、物間接肝毒性藥物在肝內生物轉化 肝毒性藥物（宿主特異質肝毒性）超敏反應代謝特異質性肝發病機制免疫損傷毒性損傷16藥物代謝機制藥物在肝內進行代謝，通過肝細胞光面內質網上的微粒體內一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細胞色素P450),經過氧化、水解等形式形成相應的中間代謝產物(第一相)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結合形成水溶性的最終產物(第二相)，排出體外。發病機制17發病機制藥物進入肝細胞損傷細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相反應）活性中間體CYP450遺傳因素細胞壞死環境因素脂質過氧化共價結合 蛋白質膜功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相反應）谷胱甘肽轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環氧化水解酶穩

7、定代謝產物獲得抗原性基因突變變態反應癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫機制免疫機制細胞壞死凋亡重癥肝炎慢性肝炎半抗原T淋巴細胞直接肝損傷特發性肝損傷18藥物毒性肝損傷（可預測）指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內通過P450代謝產生一些毒性產物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細胞內的大分子物質(如蛋白質、核酸)共價結合或者造成胞質膜和細胞器的脂質過氧化，最終導致肝細胞壞死。其特點是:肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關;可復制動物模型;發病率高。又可將其分為直接損傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或

8、干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。發病機制19藥物免疫肝損傷（不可預測）一些藥物性肝損傷，僅發生在少數的服藥人群中，認為系機體特異性反應，與藥物劑量無關，損害較彌漫，可有發熱、皮疹、關節痛和嗜酸細胞增高等全身過敏癥狀。與免疫機制有關。其特點肝損害與用藥量、療程無關;不能復制動物模型;發病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。發病機制20藥物性肝損害的臨床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎病理變化：肝細胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALP ALT/ ALP肝細胞型僅有ALT正常上限2倍 或 5膽汁瘀積型僅有ALP正常上限2倍 或 2混合型ALT、ALP均正常上限2倍 和 25臨

9、床類型21臨床類型22急性肝炎型臨床較為常見，以肝細胞水腫、變性壞死為主臨床表現酷似急性病毒性肝炎，常有發熱、乏力、食欲不振、惡心、肝區不適及黃疸和血清轉氨酶升高等表現嚴重者可出現肝功衰竭、出現進行性黃疸、出血傾向和肝性腦病臨床表現23慢性肝炎型 慢性肝炎型與慢性活動性肝炎極為相似，可以輕到無癥狀，而重到發生伴肝性腦病的肝功能衰竭。臨床還可伴有發熱、皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經病變、關節痛、痤瘡、嗜酸性粒細胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表現.臨床表現24其他類型肝血管病變1、肝紫斑病2、肝靜脈血栓形成3、肝小靜脈閉塞癥(HVOD)肉芽腫性肝炎藥物引起的肝腫瘤臨床表現土三七本草綱目：近有一

10、種草，春生苗，夏高三、四尺。葉似菊艾而勁厚，有歧尖、莖有赤棱。夏秋開黃花，蕊如金絲，盤紐可愛，而氣不香，花干則吐蕊如苦荬絮。根葉味甘，治金瘡折傷出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。HVOD26張xx，女 ，64歲。突發肝區劇烈疼痛，肝臟增大，黃疸，并出現腹脹、腹水入院。病前因關節炎服用大量土三七。入院后經DSA證實肝靜脈狹窄。吳xx，男，45歲。突發肝區劇烈疼痛，肝臟增大，黃疸，并出現腹脹、腹水入院。病前因椎間盤突出服用大量土三七。入院后經肝活檢證實肝小靜脈閉塞（肝竇廣泛淤血，中央靜脈擴張、內皮細胞脫失、血栓形成，小靜脈管壁增厚，炎性細胞浸潤）。去年8、9月份我科收治藥物致肝血管病變

11、兩例27臨床漏診的相關因素發病時間差異太大臨床表現與用藥關系隱蔽大多數肝病醫師關注點為病毒性肝炎，忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標準診斷常常根據病史及排除法進行臨床診斷28藥物性肝損的Maria量化診斷標準.用藥與臨床癥狀出現的時間關系.用藥至癥狀出現或檢查異常時間 48周(再用藥時4以內) 3 4以內或8周以后 1.從停藥至癥狀消失時間 07 3 815 0 16 -3.停藥至檢查正常的時間 膽汁瘀積6個月或肝細胞損傷6個月或 肝細胞損傷2個月 0.除外其他原因 病毒性肝炎(、和)酒精性肝炎阻塞性黃疸其他(妊娠血壓低下) 完全除外 3 部分除外 1 可能有其他原因 -1 可疑其他原因

12、 -3診斷29.肝外癥狀出疹、發熱、關節痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多(6%) 4項以上陽性 3 23項陽性 2 1項陽性 1 無 0.有意或無意再用藥 出現癥狀 3 無癥狀或未再給藥 0.所用藥物有肝損報告 有 3 無(上市5年內) 0 無(上市5年以上) -3Maria量化診斷標準（Hepatology1997）最后判斷：17確定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外。 診斷302007年在上海中華醫學會制定了中國標準。用藥后1-4周(或更長時間)出現肝內淤膽或肝細胞損害的臨床表現。可有發熱、皮疹、瘙癢等過敏表現。發病初期外周血嗜酸性細胞上升(達6%以上)或白細胞增加。淋巴

13、細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性。甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標志均陰性，并能排除其他因素引起肝內淤膽或肝細胞損傷。再次應用相同藥物，可再度發生肝損害(慎用此法)。具有肝內淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。凡具備上述1和5項，再加其他項的任何兩項，即可考慮藥物性肝病。診斷31藥物性肝病的預防原則 1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應；2.嚴格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期和大量用藥；3.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時發現亞臨床肝損害，特別是年長、營養不良，酗酒者

14、尤要警惕；4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學結構相似的藥物 ；5.有下列情況之一應果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；BIL超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5倍。預防32預防給藥可以降低藥物性肝損傷的發生率王偉莉 ：甘利欣注射液防治抗結核藥所致肝損害的臨床觀察 中國醫院藥學雜志1999，19（2）預防33藥物性肝損傷的治療原則 立即停止使用導致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物。如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應減少劑量或改變用法，同時給予適當的保肝藥。 促進體內藥物的清除 清除胃腸殘留的藥物 促進藥物在體內的排泄治療34藥物性肝損傷的支持治療

15、1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質，維持水電平衡-充足熱卡減少體內蛋白消耗利于肝細胞再生和修復-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外， 日供蛋白質1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補充多種維生素-VitC;VitK;VitE;VitB12治療35藥物性肝損傷的治療解毒劑應用：特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉非特異性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、多烯磷脂酰膽堿肝功衰竭治療：去除毒性物質、支持療法、人工肝支持肝細胞移植、肝移植和活體部分肝移植治療36藥物性肝病常用處方促進肝細胞修復：多烯磷脂酰膽堿外源性的GSH：古拉定、阿拓莫蘭促進黃疸消退的藥物 ：苦參堿、 熊去