1、前列腺癌的內分泌治療機制和方法內分泌治療機制雄激素： 睪酮、雄烯二酮、脫氫表雄酮前列腺組織內： 睪酮 雙氫睪酮（DHT） DHT濃度高于睪酮，與AR結合能力高出4-5倍雄激素的產生與作用雄激素的反饋調節 內分泌治療機制：一、阻斷雄激素的產生及作用途徑二、增強負反饋調節雄激素去除途徑一、抑制睪酮分泌：手術去勢 藥物去勢（LHRH-A)二、阻斷雄激素與受體結合三、聯合應用達MAB四、抑制腎上腺來源雄激素的合成五、抑制睪酮轉化為DHT內分泌治療的目的1.降低體內雄激素濃度2.抑制腎上腺來源雄激素的合成3.抑制睪酮轉化為DHT4.阻斷雄激素與其受體的結合內分泌治療的時機早期內分泌治療（EET）： PS

2、A基礎水平50ng/ml, PSADT12個月晚期內分泌治療（DET）： PSA基礎水平 50ng/ml, PSADT12個月內分泌治療方案一、單純去勢：手術去勢、藥物去勢二、MAB三、間歇內分泌治療四、根治性治療前新輔助內分泌治療五、輔助內分泌治療內分泌治療適應證(1) 轉移前列腺癌，包括N1和M1期（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。(2) 局限早期前列腺癌或局部進展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術或放射治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。(3) 根治性前列腺切除術或根治性放療前的新輔助內分泌治療（去勢、最大限度雄激素阻斷）。(4) 配合放射治療的輔助內分泌治療（

3、去勢、最大限度雄激素阻斷）。(5) 治愈性治療后局部復發，但無法再行局部治療（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。(6) 治愈性治療后遠處轉移（去勢、最大限度雄激素阻斷、間歇內分泌治療）。(7) 雄激素非依賴期的雄激素持續抑制（去勢）。去勢治療手術去勢：睪丸切除術（心理影響）藥物去勢：LHRH-a（對于已有骨轉移脊髓壓迫的患者慎用）雌激素：己烯雌酚（心血管不良反應）雌激素作用于前列腺的機制： 抑制LHRH的分泌 抑制雄激素活性 直接抑制睪丸Leydig細胞功能 對前列腺細胞直接毒性單一抗雄激素治療（AAM）目的：單一應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對前列腺癌的刺激作用及雄激素

4、依賴的前列腺癌細胞的生長，而且幾乎不影響患者血清睪酮和黃體生成素的水平。適應癥：適合于治療局部晚期，無遠處轉移的前列腺癌患者，即T34NxM0期。方法：推薦應用非類固醇類抗雄激素藥物，如比卡魯胺150mg口服每日一次。結果：與藥物或手術去勢相比，總生存期無顯著差異；服藥期間，患者的性能力和體能均明顯提高，心血管疾病和骨質疏松發生率降低 最大限度雄激素阻斷（MAB）目的：同時去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素。方法：常用的方法為去勢加抗雄激素藥物。抗雄激素藥物主要有兩大類：一類是類固醇類藥物，其代表為醋酸甲地孕酮；另一類是非類固醇類藥物，主要有比卡魯胺和氟他胺。結果：合用非類固醇類抗雄激素藥

5、物的MAB與單純去勢相比可延長總生存期36個月，平均5年生存率提高2.9%，對于局限性前列腺癌，應用MAB治療時間越長，PSA復發率越低。而合用比卡魯胺的MAB治療相對于單獨去勢可使死亡風險降低20, 并可相應延長無進展生存期。前列腺癌的雄激素去除治療 根治術前新輔助內分泌治療（NHT）(1)目的：在根治性前列腺切除術前，對前列腺癌患者進行一定時間的內分泌治療，以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進而提高生存率。(2)適應證：適合于 T2、T3a期。(3)方法：采用LHRH-a聯合抗雄激素藥物的MAB方法，也可單用LHRH-a或抗雄激素藥物，但MAB方法療效更為可靠。新輔助

6、治療時間為 39個月。(4)結果：新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期，可以降低手術切緣陽性率和淋巴結浸潤率，降低局部復發率，長于3個月的治療可以延長無PSA復發的存活期，而對總存活期無明顯改善。 間歇內分泌治療（IHT）的治療模式：的停止治療標準：3.間歇治療后重新開始治療的 標準：.適應證：的意義：的潛在風險：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a )國內標準為后, 持續36個月國內推薦當PSA4ng/ml后開始新一輪治療局限前列腺癌，無法行根治性手術或放療；局部晚期患者（T3T4期）；轉移前列腺癌；根治術后病理切緣陽性；根治術或局部放療后復發。對內分泌治療敏感的，內分泌治療一定時間后P

7、SA降低能達停藥標準者可能保持前列腺癌細胞的激素依賴性，延緩前列腺癌細胞進展到非激素依賴性的進程，從而可能延長患者的生存期。治療潛在的風險：是否可加速雄激素依賴性向非激素依賴性的發展；在治療的間歇期腫瘤是否會進展前列腺癌的輔助內分泌治療（AHT）目的是治療切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結、微小轉移病灶，提高長期存活率。(1)適應證：根治術后病理切緣陽性； 術后病理淋巴結陽性(pN+)； 術后病理證實為T3期(pT3)或T2期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)； 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)，在根治性放療后可進行AHT； 局部晚期的

8、前列腺癌放療后可進行AHT。(2)方式： 最大限度雄激素阻斷（MAB）； 藥物或手術去勢； 抗雄激素治療：包括甾體類和非甾體類。(3)時機：多數主張術后或放療后即刻開始 。內分泌治療的副作用性欲降低、性功能障礙、易疲勞、骨質疏松癥、潮熱、體型改變、動脈硬化和認知功能改變。增加心血管疾病的發病率和死亡率。降低對胰島素的敏感性，升高高密度脂蛋白及甘油三酯，故糖尿病、冠心病、心肌梗死及猝死的風險增加。CRPC（激素抵抗性前列腺癌）接受內分泌治療的患者在治療初期雖可獲得良好效果，但其中大部分患者都在不久后復發，且復發后的腫瘤惡性程度明顯增高，轉移和浸潤能力更強，對內分泌治療的反應性也更差。美國出現了內

9、分泌治療使用減少的現象。內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與干細胞樣細胞： 內分泌治療針對的是激素敏感細胞，對激素不敏感的干細胞樣細胞不受影響而數目增加內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與腫瘤局部雄激素： 復發的腫瘤局部的雄激素的維持機制可能是其中類固醇合成酶明顯上調，導致腫瘤細胞內自我合成激素能力增強。 所謂的激素抵抗其實并非可以脫離雄激素生長，而是適應了循環中低雄激素的環境，并可自我合成和轉化雄激素。內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與雄激素受體AR激活可導致腫瘤細胞的進展，接受內分泌治療患者中AR表達增加，AR基因轉錄和翻譯均增加，30%的激素抵抗前列腺癌患者的A

10、R基因擴增。內分泌治療可引起AR剪切變異，可以在無配體結合的情況下激活而產生雄激素治療抵抗。內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與炎癥：炎癥導致炎性細胞滲出以及炎性因子IL-1 、 IL-6、TNF- 、基質細胞衍生因子（SDF）-1等明顯增加。內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與神經內分泌細胞（NE）NE細胞增多，可導致腫瘤進展，具有更高的腫瘤形成的能力，因此導致腫瘤惡性程度更高。NE表達增加后腫瘤進展并形成雄激素治療抵抗，最終導致預后不良。內分泌治療導致前列腺癌進展的機制內分泌治療與缺氧及細胞合成內分泌治療導致細胞自噬增加內分泌治療引起上皮細胞間質變內分泌治療引起一系列反應的相互作用內分泌治療治療導致前列腺癌進展的治療啟示酶合成抑制劑：阿比特龍，HSD17抑制劑（期臨床）AR抑制劑：MDV310