1、遺傳代謝性疾病發病機制和診治目的要求1.掌握: 21-三體綜合征(21 trisomy syndrome)臨床表現、實驗室檢查、遺傳咨詢；苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的臨床表現、診斷、治療。2.熟悉: 21-三體綜合征(21 trisomy syndrome)遺傳學基礎。肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)的臨床表現、實驗室檢查、診斷和治療。3.了解:遺傳性疾病概述。苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)的發病機制。肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration, HLD)的發病機制及

2、病理。4.自學: 遺傳代謝性疾病概述。 主要內容第一節:概述(Introduction )第二節:染色體病 (Chromosome disorders)第三節:遺傳代謝病 (inherited metabolio disorders) 第一節概述(Introduction )什么是遺傳性疾??？遺傳性疾病：是人體由于遺傳物質結構或功能改變所導致的疾病，簡稱遺傳?。╣enetic disease)。遺傳物質： 細胞中的染色體及其基因或DNA。細胞的遺傳信息幾乎都儲存在染色體的DNA分子長鏈上， DNA分子是由兩條多核苷酸鏈的雙螺旋結構。發病情況據統計約有20-25%的人患遺傳病或遺傳相關性疾病，我

3、國約有2億5千萬人患有遺傳性疾病，每年以20萬人數遞增，且遺傳病和先天畸形已成為兒童死亡的主要原因之一。名詞解釋 1.基因(gene)：是遺傳的基本功能單位，是DNA雙螺旋鏈上的一段負載一定遺傳信息，并在特定條件下表達，產生特定生理功能的DNA片段。有三個基本特性：自體復制、決定性狀、基因突變。2.單倍體(haploid,n)：正常人每一個配子（卵子和精子結合成配子）含有22條常染色體和一條性染色體，X或Y，即是22+X或22+Y的一個染色體組稱作單倍體。3.基因組(genome)：單倍體染色體的全部DNA分子稱為基因組。遺傳性疾病分類1.染色體病2.單基因病3.多基因病4 .線粒體病5 .基

4、因組印記遺傳性疾病的診斷和預防診斷是防治的基礎。診斷要注意收集以下資料：1 ：病史 家族史、母妊娠史、母妊娠期的用藥和疾病史。2：體格檢查 頭面部、指距 指長、皮膚顏色、體味等。3：實驗室檢查染色體核型分析：將一個處于有絲分裂中期的細胞中全部染色體按大小及形狀特征有秩序地配對排列，觀察有無染色體數目或結構異常。生物化學分析基因診斷4：預防 一級預防 防止遺傳病的發生。禁止近親結婚、有遺傳性疾病家族史者進行檢查。二級預防 減少遺傳病患兒出生。加強遺傳病出生后的治療。第二節染色體?。–hromosome disorders ）人類的正常染色體共有：23對正常男性的核型為：46，XY正常女性的核型為

5、：46，XX又叫染色體畸變綜合征(chromosomal aberration syndrome)是由于染色體的數目、結構異常使其所載基因發生數量或排列組合方面的改變, 遺傳物質失去正常狀態引起疾病。染色體畸變的原因母親因素：妊娠年齡過大物理因素：放射線、強磁場化學因素：藥物、農藥、毒物生物因素：病毒感染遺傳因素染色體畸變類型染色體數目異常減少：Turner 綜合征(45，X)增多：染色體結構畸變缺失(deletion)易位(translocation)倒位(inversion)插入(insertion)環狀染色體(ring chromosome)染色體病的臨床特征1.常染色體病生長發育遲緩；

6、智能發育落后；多發性先天畸形：內臟畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮膚紋理改變最常見的是：21-三體綜合征，其次是18-三體綜合征、13-三體綜合征。2.性染色體病 即性染色體X或Y數目異?；蚪Y構的畸變，伴有性特征發育障礙或異常最常見的是：Turner綜合征染色體核型分析的指征懷疑患有染色體病者；有多種先天性畸形；明顯生長發育障礙或智能發育障礙；性發育異?；虿蝗辉心改挲g過大、不孕或多次自然流產；有染色體畸變家族史。三體綜合征(21trisomy syndrome):是最常見的常染色體畸變綜合征,又叫先天愚型或Down綜合征2.臨床表現:有其特殊的面容、智力低下、多發性畸形為特征3.發生率:國外報導

7、為1.5.國內報導為1.6 - 1.2 , 實際上發生率還要高些，因為有一半以上的患兒 未出生即流產死亡，男:女=3:221-三體綜合征概述病因 21號染色體呈三體，是生殖細胞在減數分裂過程中發生不分離現象所致, 其影響因素有:1.母親年齡:妊娠年齡越大,發病率越高 2.母親妊娠期腹部照射放射線3. 某些病毒感染 TORCH（T-弓形蟲、R-風疹病毒、C巨細胞病毒、H-皰疹病毒）4.母親妊娠期服某些藥 毒品、抗腫瘤藥等。5.遺傳因素 母孕年齡 發病率 2025y 1/2000 35y 1/300 4045y 1/100 45y 1/50臨床表現1.智能發育落后：IQ 3569 平均 672.生

8、長發育遲緩： 體格動作發育遲緩，骨骼發育遲緩,骨齡落后,手骨脫鈣, 第12肋缺如,出牙延遲3.特殊面容4.皮紋特點 手: 通貫手, 尺側箕紋增多, 第5小指只有一條指褶紋, atd 角增大 63 足: 拇趾球部呈脛側弓形紋5.伴發畸形: 50%伴先心，消化道畸形，隱睪，臍疝。手寬厚、 指短, 腳寬，頭: 短小面: 扁平眼: 距寬 眼裂上外斜鼻: 塌 鼻孔上翹耳: 短,圓,耳根下移嘴: 小,半張,伸舌,流涎特殊面容通貫掌反弓足趾間增寬出生體重低生長發育障礙實驗室檢查細胞遺傳學檢查:染色體核型標準型: 47,XX (或XY),+21。占95%。易位型: 染色體總數是46,其中一個是易位染色體。占2

9、.5%- 5%.嵌合體型: 部分為正常細胞,部分為21-三體細胞,兩種細胞比例不同則臨床表現不同.占2%-4%.熒光原位雜交:以21號染色體的相應片段序列作探針，與外周血中淋巴細胞或羊水細胞進行原位雜交，患者細胞中呈現3個21號染色體的熒光信號。染色體核型分析診斷與鑒別診斷診斷:特殊面容+體征, 確診需做染色體檢查鑒別:先天性甲減 粘液性水腫、毛發干枯,皮膚粗糙, 哺喂困難、腹脹,便秘,黃疸,TSH、T4預防從母親開始,做好孕期保健染色體檢查親代染色體:21/21易位:中斷妊娠D/G易位:查子代染色體:正常生 異常中斷嵌合型:查子代染色體 治療強調早期治療,但無特效藥物 長期耐心的教養、訓練,

10、使其能生活自理 配合應用:多種B族維生素、煙酸等 礦物質-銅、鋅、鎂 脂溶維生素A、D、E 其它藥物:r-氨酪酸 預防傳染病、感染性疾病發生 第三節遺傳代謝病(inherited metadolic disorders)苯丙酮酸尿癥( Phenylketonuria, PKU 概述 PKU是一種較常見的氨基酸代謝障礙性疾病,屬于常染色體隱性遺傳。由于酶的缺陷，使苯丙氨酸不能轉變為酪氨酸，致臨床表現為智力低下、癲癇發作、色素減少。 自1959年起有報導,國內發病率1:16500。發病率很低,危害性很大,是少數可以治療的遺傳代謝病之一,早期診斷早期治療尤顯重要。苯丙氨酸代謝途徑PAH輔酶I羥化BH

11、4 BH2DHPR氧化黑色素多巴胺 去甲腎上腺素 腎上腺素脫羧酪氨酸多巴苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸苯乙酰谷氨酰胺苯丙氨酸正羥苯乙酸鳥苷三磷酸（GTP）在鳥苷三磷酸環化水解酶的作用下，變成三磷酸二氫新蝶呤。在6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶的作用下，變成6-丙酮酰四氫蝶呤，然后變成四氫生物蝶呤。發病機理：基因突變致酶的缺陷使苯丙氨酸代謝發生障礙PKU分為:典型PKU-多見 。BH4缺乏型-少見,1%左右臨床表現(1)1.智力低下:最重要的癥狀.出生時正常,3-6m才出現癥狀.2.癲癇發作: 常在1歲前發生,10歲后罕見.表現為:嬰兒痙攣癥、小運 動型/大發作.3.其它神經精神癥狀:60%患兒興奮不安、活動過度

12、、攻擊行為1/3 有輕微體征.嚴重者腦癱、頭小 畸形、腦皮質萎縮4.其它:嬰兒早期嘔吐、皮膚濕疹； 毛發、皮膚、虹膜色澤變淺； 尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味).臨床表現(2) BH4缺乏型PKU臨床表現較典型PKU為重,NS癥狀進行性加重,即使飲食治療也不能控制癥狀。 上述癥狀,除智力低下外, 大部分是可逆的,早期診斷 早期治療才能預防智力低 下的發生。實驗室檢查1：新生兒疾病篩查 喂奶3天后取足跟1滴血,涼干送實驗室進行苯丙氨酸濃度測定。2：血苯丙氨酸濃度測定。3：尿三氯化鐵試驗。4：DNA分析。 診斷根據智能落后、頭發黃、特殊體味和血苯丙氨酸升高可以診斷。治療一旦確診,立即治療,越早越好生后

13、1-3m治療：智力接近正常生后6m治療：開始出現智力低下生后2-3y治療：腦損傷不可逆,但可控制癥狀低苯丙氨酸飲食治療 適應癥:血清苯丙氨酸持續在以上,酪氨酸正常有苯丙酮酸尿者,無論有無癥狀 療程:飲食治療至少維持到青春期以后飲食治療無效者：提示BH4缺乏型 可加用BH4、5-羥色胺酸、L-dopa預防對有陽性家族史者應做產前診斷避免近親結婚肝豆狀核變性(Wilson病)(Hepatolenticular degeneration)概述 是一種常染色體隱性遺傳病。由于ATP7B基因異常，導致銅代謝異常，銅沉著在腦、肝、腎、角膜等組織，臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環和錐體外系癥狀三大表現為特征。

14、銅是人體必須的微量元素之一，是體內多種氧化、還原酶的輔酶。肝臟是銅代謝的主要器官。發病機制銅在體內代謝需要兩種酶ATP7A、ATP7B的參與， ATP7A酶主要是主動吸收銅與血中的蛋白結合， ATP7B酶主要是將Cu+2遞交給銅藍蛋白并使多余的銅經膽汁排泄。肝豆狀核變形主要因ATP7B基因突變，銅藍蛋白和銅氧化酶的活性降低，銅排泄減少，體內堆積增多，影響細胞的正常功能。臨床表現1.無癥狀期：肝臟內銅的貯積在嬰兒期已開始,但在6歲 以前很少有癥狀.7-12歲最多見。2.肝臟受損期: 起病隱襲,肝病癥狀,也有發展為肝功能衰竭者 可有一過性溶血性貧血，血清銅藍蛋白,尿 銅 ,角膜尚無K-F環3.肝外

15、器官受損期:NS: 以錐體外系癥狀最為常見,晚期精神癥狀明顯泌尿: 急慢性腎炎,腎結石,腎小管酸中毒,氨基酸尿角膜K-F環其它:間歇性溶貧,背部、關節痛、自發性骨折診斷有家族史,不明原因的肝病史,溶貧,腎臟病表現,神經癥狀者,做角膜K-F環檢查,陽性者可診斷對無癥狀期或癥狀不典型者要做如下檢查:血清銅藍蛋白測定 N： 200mg/L-400mg/L，200mg/L24h尿銅排出量測定 正常40微克角膜K-F環檢查治療 1.減少攝入: 低銅飲食鋅制劑2.促進銅排泄:青霉胺 鹽酸三乙烯四胺連四硫代鉬酸銨(TTM)3.其它治療:錐體外系癥狀-氟哌啶醇,安坦,東莨菪堿,左旋多巴支持治療-輸白蛋白,保肝

16、肝移植術-急性肝衰或失代償性肝硬化本病是可治的,治療關鍵是減少銅在內臟的沉積1 常染色體畸變綜合征共同特征是生長遲緩 、智力障礙 、 多發畸形 。2 苯丙酮尿癥根據缺陷酶的不同分為2型，既典型PKU和 BH4缺乏型。3。苯丙酮尿癥為少數可治性遺傳代謝病之一，為避免神經系統 不可逆損害 ，必須爭取早診斷早治療。4PKU的飲食治療為低苯丙氨酸飲食 。5肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳病，由于銅代謝障礙 所致。6肝豆狀核變性分為無癥狀期 、肝臟受損期 、其他器官功 能受損期三個階段。7肝豆狀變性的治療原則是減少銅攝入 、增加銅排出 、改 善癥狀 ；常用藥物是青霉胺 、鋅制劑 。名詞解釋基因。染色體基因

17、組?；蛲蛔?。單基因遺傳病。多基因遺傳病。21-三體綜合征 正常男性的染色體核型為A 23，XY；B 23，XX ；C 44，XY；D 46，XY；E 46，XX。先天愚型最常見的染色體核型是A 18-三體；B 21-三體；C D/G易位；D G/G易位； E 嵌合型。 哪項不是先天愚型的體征A 身材矮??；B 骨齡落后；C 頭圍小于正常；D 韌帶松弛，指趾細長，E 通貫手。哪項不是先天愚型的特點：A 體格發育落后；B 智能低下；C 極少有畸形；D 易患白血??；E易患感染性疾病 先天愚型的確診依據是：A 智力低下；B 通貫手；C 骨骼X線檢查；D 染色體檢查；E 特征面容。苯丙酮尿癥的臨床癥狀常出現于：A 新生兒期；B 生后36個月；C 1歲半；D 2歲后； E 6歲后。哪項不是苯丙酮尿癥的臨床表現：A 智力低下；B 癲癇發作；C 毛發色澤較重；D 皮膚濕疹；E 小便有鼠尿臭味 典型苯丙酮尿癥所缺乏的酶為：A 苯丙氨酸羥化酶；B 四氫生物喋呤合成酶；C 二氫生物喋呤還原酶；D 酪氨酸羥化酶 ；E 6-PTS。苯丙酮尿癥的生化改變，哪項是錯誤的：A 苯丙氨酸在血中堆積；B 酪氨酸合成減少； C 甲狀腺素合成減少；D 黑色素合成減少；E 尿中苯乙酸排出減少 肝豆狀核變性癥狀出現的時間哪項正確：A 生后開始出現癥狀；B 很少在6歲前出現癥狀；C 10歲后出現癥狀；D 12歲以后