1、CCDCCD藥品風險管理培訓藥品風險管理培訓.質量風險管理歷程和背景質量風險管理歷程和背景n 歷程歷程n2002年美國年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法首倡在質量體系中運用風險管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 質量風險管理最終稿完成質量風險管理最終稿完成n2006年、年、2008美國、歐盟分別批準為工業指南和美國、歐盟分別批準為工業指南和GMP附件附件n背景背景n社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高社會對藥品安全有效的質量要求不斷提高n藥品研發、審批、生產、監管越來越復雜，費用越來藥品研發、審批、生產、監管越來越復雜，費用越來越高，研發創新藥物風險增加越高，研發創新藥物

2、風險增加n藥監部門擁有的資源有限藥監部門擁有的資源有限n政府和工業界：協調社會期望和有限資源的矛盾，需政府和工業界：協調社會期望和有限資源的矛盾，需要有創新的管理理念要有創新的管理理念n工業界與監管部門需要系統的、基于科學的的決策方工業界與監管部門需要系統的、基于科學的的決策方式式.歷程和背景nICH（國際人用藥品注冊技術協調會議（國際人用藥品注冊技術協調會議 ）n國際藥品監管和工業的協調溝通機制國際藥品監管和工業的協調溝通機制n六個主要成員：歐盟六個主要成員：歐盟(EMEA為主為主)；歐洲藥業；歐洲藥業協會協會(EPPIA)；日本衛生部；日本衛生部(MHW)；日本制；日本制藥廠協會藥廠協會(

3、JPMA)；美國食品藥品管理局；美國食品藥品管理局(FDA)；美國藥業研究藥廠協會；美國藥業研究藥廠協會(PHRMA)nICH近年頒布的文件，如近年頒布的文件，如 Q8藥品開發；藥品開發；Q9質量風險管理和質量風險管理和 Q10藥品質量體系，藥品質量體系，從純粹的技術要求擴展到管理理念的闡述，從純粹的技術要求擴展到管理理念的闡述，標志著監管指導思想發生了重大變化標志著監管指導思想發生了重大變化.歷程和背景n傳統的歐盟藥品審批和符合性監管（傳統的歐盟藥品審批和符合性監管（GLP，GCP，GMP）指）指導思想：強調符合法規和技術指南導思想：強調符合法規和技術指南n指南體現的新指導思想：指南體現的新

4、指導思想：n倡導以科學和風險管理為基礎的依法管理方法倡導以科學和風險管理為基礎的依法管理方法 n突出質量源于設計的理念突出質量源于設計的理念,鼓勵企業在藥物開發過程中通過采用科學方法鼓勵企業在藥物開發過程中通過采用科學方法和質量風險管理方法深入研究藥品及其生產工藝以確定工藝設計范圍、和質量風險管理方法深入研究藥品及其生產工藝以確定工藝設計范圍、質量標準和質量控制策略；質量標準和質量控制策略；n建議企業建立涵蓋藥品整個生命周期的，應用建議企業建立涵蓋藥品整個生命周期的，應用GMP規范、規范、Q8藥品開發、藥品開發、Q9質量風險管理概念的藥品質量體系質量風險管理概念的藥品質量體系Q10，從而保證實

5、現藥品設計規定，從而保證實現藥品設計規定的質量。的質量。n這些指南并非在現有法規之外提出新的強制要求。但對應用并符合上述這些指南并非在現有法規之外提出新的強制要求。但對應用并符合上述指南所研發的產品的注冊審批和生產監管，監管部門也應采用以科學和指南所研發的產品的注冊審批和生產監管，監管部門也應采用以科學和風險管理為基礎的依法管理方法，以靈活處理審批和監督檢查中的具體風險管理為基礎的依法管理方法，以靈活處理審批和監督檢查中的具體問題。問題。 .ICH Q9 ICH Q9 質量風險管理質量風險管理n以科學為基礎的系統而公開的決策方法以科學為基礎的系統而公開的決策方法n范圍：供工業界和監管部門應用n

6、以保護公眾利益為根本目的n安全、有效、可獲得性n以科學為基礎n資源投入與風險級別相適應n通過公開透明的決策過程建立信任.質量系統質量系統ICH Q9質量風險管理質量風險管理原則原則對患者保護強度PROCESS評估控制溝通識別分析評估降低接受事件審核接受（剩余風險）多學科團隊是什么概率嚴重性標準 故障模式影響與危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及關鍵控制點初步危害分析故障樹分析故障模式影響分析危害與可操作分析質量管理業界法規文件培訓G審計變更控制物料生產質量檢查評估應用應用風險風險危害概率嚴重性傷害原因損害原因危害危害Bill Pau

7、lson, ICH Q9 Provides ImplementationFramework for Quality Risk ManagementGold Sheet, 39, May 2005 J. Arce, F. Hoffmann-La Roche.質量風險管理的應用范圍質量風險管理的應用范圍n涵蓋藥品生命周期的全過程涵蓋藥品生命周期的全過程n質量管理體系質量管理體系n文件文件n培訓培訓n質量缺陷質量缺陷n產品質量回顧產品質量回顧n變更控制變更控制n持續改進持續改進/CAPAn監管監管n研發研發n設備和設施設備和設施n物料管理物料管理n生產及其計劃生產及其計劃n實驗室管理和穩定性研究實驗

8、室管理和穩定性研究n包裝材料和標簽包裝材料和標簽.8藥品生命周期中的風險管理研究研究臨床前臨床前 臨床臨床 上市上市質量質量ICH Q9安全安全有效有效 生產和銷售生產和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止生命周期中止.質量風險管理 (QRM)定義：n在整個產品生命周期中就藥品的質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統過程。n與質量體系相結合，是一項指導科學性和實踐性決策用以維護產品質量的過程。 .藥品GMP（2010年修訂）第四節 質量風險管理n質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。n應根據科學知識及經驗對質量風險

9、進行評估，以保證產品質量。n質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應與存在風險的級別相適應。 質量風險管理質量風險管理 (QRM).危害定義： 對健康造成的損害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的危害。.風險定義：n風險是危害發生的可能性及危害的嚴重性的集合體。n可能性：危害的可能性/頻率。 n嚴重性：危害的后果的嚴重程度。.可能性可能性高高中中低低風險風險嚴重性嚴重性風險風險=可能性可能性 x 嚴重性嚴重性 階段階段 1: 風險要素風險要素.階段 2: 風險及可測性的相關性High riskLow detectabilityLow riskHigh

10、detectability風險風險= 可能性可能性 X R=P X S低可測性低可測性高風險高風險高可測性高可測性低風險低風險.可能性、嚴重性、可測性 (PSD) P 危害發生的概率高危害很可能發生中危害可能發生低危害不太可能發生極小危害發生的可能性極小S 危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的 GMP違規可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規對患者無不良影響D 可測性 檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當的檢測控制手段質量風險管理程序質

11、量風險管理程序啟動質量風險管理程序啟動質量風險管理程序風險評估風險評估風險控制風險控制質量風險管理程序的輸出質量風險管理程序的輸出/結果結果風險回顧風險回顧風險管理工具風險管理工具風險確認風險確認風險分析風險分析風險評價風險評價 Evaluation風險降低風險降低風險接受風險接受風險事件風險事件不可接受不可接受風險溝通風險溝通.風險評估-定義進行質量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行質量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關風險的分析和評估。風險的分析和評估。.風險評估風險評估風險確認

12、風險確認風險分析風險分析風險評價風險評價 是對已識別危害是對已識別危害的估計，可用定的估計，可用定性或定量方法描性或定量方法描述質量危害發生述質量危害發生的可能性和嚴重的可能性和嚴重性。性。 系統的利用信息確認系統的利用信息確認潛在的危害來源，潛在的危害來源， 他他關注關注“什么可能會出什么可能會出現問題現問題”，以及可能，以及可能的后果。的后果。 是根據給定的風險標準對所識是根據給定的風險標準對所識別分析的風險進行比較、判別別分析的風險進行比較、判別。 重要環節重要環節風險評估風險評估.重要環節風險控制重要環節風險控制n風險控制風險控制 將風險降低到可接受的水平的各種將風險降低到可接受的水平

13、的各種決定和措施，它重點關注：決定和措施，它重點關注：n質量風險是否在可接受水平之上？質量風險是否在可接受水平之上？n可采取什么措施來降低或消除質量風險？可采取什么措施來降低或消除質量風險？n在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什么？n在控制已確認質量風險時是否會導致新質量風險？在控制已確認質量風險時是否會導致新質量風險？n風險降低風險降低 系指質量風險超過可接受水平時用系指質量風險超過可接受水平時用于降低和避免質量風險的過程，包括為降低風于降低和避免質量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發生概率所采取的措施。險的嚴重性或其發生概率所采取的措施。.

14、風險控制風險控制風險降低風險降低風險接受風險接受 為降低危害發生為降低危害發生的可能性和嚴重性的可能性和嚴重性所采取的措施所采取的措施 接受風險接受風險的決定的決定風險控制：執行風險風險控制：執行風險管理決定的措施管理決定的措施 風險控制風險控制.風險溝通風險溝通質量風險管理程序質量風險管理程序 決策者與其他相關方在風險決策者與其他相關方在風險和風險管理方面信息的共享。和風險管理方面信息的共享。相關各方可在風險管理程序的相關各方可在風險管理程序的任意階段進行交流。任意階段進行交流。 風險溝通風險溝通.風險回顧風險回顧風險事件風險事件 回顧并監控風險管理程序的輸回顧并監控風險管理程序的輸出出/結

15、果?？偨Y關于風險的新的結果。總結關于風險的新的認知及經驗。認知及經驗。 風險回顧風險回顧.風險回顧風險回顧風險事件風險事件質量風險管理程序質量風險管理程序 應對風險管理程序的輸出應對風險管理程序的輸出/結果進結果進行回顧，總結新的認知和經驗。行回顧，總結新的認知和經驗。 對產品過程控對產品過程控制及變更控制等制及變更控制等的審核的審核 對偏差等調查得對偏差等調查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 計劃內計劃內計劃計劃外外 風險回顧風險回顧.質量風險管理工具質量風險管理工具n非正式工具以經驗和企業內部非正式工具以經驗和企業內部SOP為為基礎，被實踐證明行之有效，如：基礎，被實踐證明行之有

16、效，如：n質量審計質量審計n投訴處理投訴處理n產品質量趨勢分析產品質量趨勢分析n偏差處理，偏差處理，CAPAn正式管理工具在足夠數量的基礎數據正式管理工具在足夠數量的基礎數據支持下，可定量或半定量地進行風險管支持下，可定量或半定量地進行風險管理理.l 基本的風險管理促進方法（流程圖、基本的風險管理促進方法（流程圖、 檢查表、檢查表、 過程映過程映射、因果圖、射、因果圖、 魚骨圖）魚骨圖）l 故障模式與影響分析故障模式與影響分析 (FMEA)l 故障模式、影響及嚴重性分析故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)l 故障樹分析故障樹分析 (FTA)l 危害分析及關鍵控制點危害分析及關鍵控制點 (H

17、ACCP)l 危害可操作性分析危害可操作性分析 (HAZOP)l 初步危害分析初步危害分析 (PHA)l 風險分級和過濾風險分級和過濾l 其他統計支持工具其他統計支持工具 風險管理工具風險管理工具風險管理工具風險管理工具.質量風險管理工具的選擇使用的工具使用的工具 普通普通 詳細詳細 系統風險系統風險 （設施與人）（設施與人） 系統風險系統風險 工藝風工藝風險險 產品風險產品風險（安全（安全/有有效）效）風險排列與過濾風險排列與過濾 失效模式及影響分析失效模式及影響分析 災害分析語關鍵控制點災害分析語關鍵控制點 過程流程圖過程流程圖 流程圖流程圖 統計工具統計工具 檢查表檢查表 .Failur

18、e Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效應分析）（缺陷模式效應分析）n通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的后果斷其對產品可能的后果n降低風險的方法針對各種缺陷模式降低風險的方法針對各種缺陷模式nFMEA依賴對生產過程的深入了解依賴對生產過程的深入了解nFMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單通過解析生產過程，將復雜問題簡單化化nFMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯系起來系起來.Hazard Analysis and Critical Control Point nHACCP

19、是一個系統的、前瞻性的和預防性的用于確保產品質量、可靠性和安全性的方法（見WHO技術報告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個結構化的方法，應于了技術和科學的原理分析、評估、預防和控制風險或與設計、開發、生產和產品使用有關的危害的負效應。.HACCP 分析方法nHACCPHACCP由下述七步組成：由下述七步組成：n1）分析危害分析危害-進行危害源分析并為過程的每一步確定預防性措施；進行危害源分析并為過程的每一步確定預防性措施；n2）確定關鍵控制點確定關鍵控制點- -確定關鍵控制點； n3）設立關鍵控制限度設立關鍵控制限度； n4）監控監控 建立流程，監控每個臨界控制點，鑒別何時臨界值未

20、被滿足。 n5）糾正措施糾正措施- -建立相應的整改措施，以便當監控發現關鍵控制 點超出受控狀態時采取必要的行動；n6）確認確認- -建立體系，證實HACCP系統有效動作。 n7）記錄記錄 建立并維護一套有效系統將涉及所有程序和針對這些原則的實施記錄，并文件化。 .質量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP)意見監測關鍵控制點系統如果關鍵控制點失控，可能的糾正措施保存記錄固定調整參數固定調整參數用設備（自動調用設備（自動調整）整）含量均一性造出含量均一性造出范圍范圍批記錄批記錄功能有片重、薄功能有片重、薄厚與硬度厚與硬度用設備（自動調用設備（自動調整整自動剔除自動剔除批記錄批記錄+/-

21、 10%+/- 10%中間控制重量中間控制重量壓力壓力拒絕拒絕自動剔除自動剔除控制圖分析控制圖分析批記錄批記錄必須穩定性放行必須穩定性放行限度限度穩定性研究穩定性研究臨界限度臨界限度穩定性研究穩定性研究在生產中優化在生產中優化中間控制外觀中間控制外觀調整機器參數調整機器參數批記錄批記錄.n潛在的應用領域潛在的應用領域n對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理關風險的識別及管理n工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數工藝被充分理解來支持關鍵控制（關鍵參數/ /變量）變量）識別識別n在制造過程中關鍵點的設置在制造過程中關鍵點的設置質

22、量風險管理工具：災害分析與關鍵控制點（HACCP).32質量風險管理工具：流程圖n用圖表現一個過程n在選擇步驟斷開流程圖流程圖活動活動開始開始 判斷判斷結果結果活動活動活動活動NoYes.33 質量風險管理工具：檢查表n呈現有效信息、清晰的格式n可能完成一個簡單的列表檢查表檢查表 失控工藝調查失控工藝調查 常見問題常見問題是是 否否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？是否使用了不同測量精度的儀器或方法？是是 否否 是否不同的方法由不同人使用？是否不同的方法由不同人使用？是是 否否 是否環境影響了工藝？例如溫度、濕度是否環境影響了工藝？例如溫度、濕度是是 否否 是否定期的因素影響了工藝？例如工

23、具磨損是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損是是 否否 是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人是否在此時對工藝涉及到沒有經過培訓的人員？員？是是 否否 工藝輸入是否有變更？工藝輸入是否有變更？是是 否否 是否人員疲勞影響工藝？是否人員疲勞影響工藝？.34質量風險管理工具：過程圖配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整粒混合混合 過篩過篩 過篩過篩Air空氣空氣Scale.35n片劑硬度因果關系圖片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉制粒制粒起始起始物料物料壓片壓片包衣包衣設施設施因素因素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度

24、噴槍距離溫度 霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓分析分析方法 取樣其它料斗e質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）質量風險管理工具：因果關系圖（魚骨圖）.RNP: 風險優先數質量風險管理工具：失效模式與影響分析（質量風險管理工具：失效模式與影響分析（FMEA）工藝步驟潛在失效模式潛在失效影響嚴重性潛在原因發生概率現有控制可控制性優先數職責與目標日期采取措施后嚴重性發生概率可檢

25、測性風險優先性應用領域：風險優先劃分風險控制活動效果監控設備與設施分析制造工藝來識別高風險步驟或關鍵參數.定性風險優先等級風險類別等級/定義低中高嚴重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴重發生的可能性很少發生零星發生經常發生可發現性明顯的，容易的發現失敗原因在控制下有可能發現失敗的原因幾乎不容易發現失敗的原因.定量分級RPN風險優先數量等級判定危害 :無法確保無菌操作用數值范圍表示高，中，低等級的風險測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發生的可能性 x 可測性0-1000RPN范圍范圍.RPN:風險優先數量等級判定n RPN :計算這條分裝線的每個操作n危害: 可能無法確保無菌

26、操作測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發生的可能性 x 可測性100RPN范圍范圍.n危害性: 最高10分 = 事件導致無法確保無菌操作因此其結果有可能有對病人造成直接嚴重的影響n 發生的可能性: 在A級環境中給膠塞填料桶中添加膠塞- 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10- 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7- 不頻繁= 每班少于一次 1 -3n可發現性: 對于微粒物質進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風險- 對關鍵區域進行歇的人工檢測 8 -10- 對關鍵區域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7- 對關鍵區域使用連續不斷的專門探頭自動檢測 1 -3RPN:風險優先數量等級判定風險優先數量

27、等級判定.風險評估n 確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數據n 風險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。n風險分析: 嚴重性, 發生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然).l 三個風險等級用于評價判定總體三個風險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入并輸入 RPR 一欄中，一欄中， 并決定是否接受風險并決定是否接受風險 (不包含降不包含降低風險低風險) 填寫在

28、填寫在 risk accepted 一欄中一欄中可發現性低(發現失敗的機率高)中高(不太有可能的失敗會發現)發生的可能性高中高高中中高高低低中中.風險評估模型基于. Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的行動采取措施后的等級SEVOCCDETRPR 危害性危害性 發生的可能性發生的可能性 可發現性可發現性 風險優先等級風險優先等級.管理質量風險起作用的項目n系統風險（設施與人）系統風險（設施與人）n例如操作風險、環境、設備、例如操作風險、環境、設備、ITIT、設計要素、設計要素n體系風險（組織）體系風險（組織）n質量體系、控制、測量、法規

29、符合性質量體系、控制、測量、法規符合性n過程風險過程風險n工藝操作與質量參數工藝操作與質量參數n產品風險（安全性與有效性）產品風險（安全性與有效性）n例如：質量屬性例如：質量屬性.生產中的質量風險驗證驗證n1）使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范圍和程度(如分析方法、過程、設備和清潔方法)n2）確定后續工作程度(如取樣、監控和再驗證)n3）對關鍵步驟和非關鍵步驟加以區分生產過程中取樣和檢驗生產過程中取樣和檢驗n1）評估生產過程中控制檢驗的頻率和程度n2）結合參數和實時釋放來評估和過程分析技術的使用提供依據。.質量管理中的質量風險管理應用穩定性研究穩定性研究n結合ICH其他指導原則

30、來確定由貯存或運輸條件的差異帶來的對產品質量的影響。超標結果超標結果n在超標結果的調查期間，確定可能的根本原因和糾正措施。再試驗期再試驗期/失效期失效期n對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評估。.研發中的質量風險管理研發中的質量風險管理 n選擇最優化的產品設計（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設計（如生產技術，最終滅菌相對于無菌工藝）。n全面了解產品性質（如粒度分布，水分，流動性）、工藝選擇和工藝參數，以便進一步了解產品特性。n評價原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs ，輔料或包裝材料的重要特性。n建立適當的標準和生產控制措施（如使用從制劑開發過程中獲取的、與質

31、量屬性的臨床意義的信息及其生產過程中的工藝控制能力）。n減少質量屬性的波動：n 減少產品和物料的缺陷n 減少生產缺陷n 減少人為錯誤n評價是否需要進行與擴大生產技術轉移有關的附加研究（如生物等效性，穩定性試驗）。.注射劑生產的風險分析內源性的影響因素內源性的影響因素n系統n設備n工藝過程n物料和中間體的質量外源性的影響因素外源性的影響因素n人員.無菌制劑微生物污染風險評估n第一步:風險評估n影響因素:物料、器具，每個生產步驟 操作、環境、中間產品的存放n風險分析:各因素的風險程度如何n風險評價:確定主要的風險n第二步:風險控制n第三步:定期回顧.n 目的 : 由于預期到監管要求將有更改 (EU

32、 GMP 修訂版附件1 2008，在A級環境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風險進行評估。.藥品風險管理 案例案例.按照工藝步驟進行風險評估按照工藝步驟進行風險評估工藝流程圖無菌灌裝無菌灌裝 & 膠塞壓半膠塞壓半塞塞 (A級級)西林瓶裝載到托盤中西林瓶裝載到托盤中 (A級級)凍干凍干膠塞清洗（硅化），膠塞清洗（硅化），滅菌滅菌西林瓶清洗，西林瓶清洗，滅菌滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋膠塞，西

33、林瓶和鋁蓋的接收的接收來料質量單元來料質量單元鋁蓋存放和處理鋁蓋存放和處理 (非非 A級級)打開打開凍干機凍干機托盤轉運托盤轉運軋蓋軋蓋100% 目檢目檢結束結束.工藝描述(1)n 凍干機泄漏率經過驗證；在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空；n 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環境下轉移到扎蓋區；n 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置；n 軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新裝置的情況。.工藝描述(2)n軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的n 對于容器密封完整性（有鋁蓋

34、或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認n 培養基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續的過程n 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查.Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉移托盤至軋蓋機缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認的控制程序HH不認可在軋蓋的進料口加一個100%膠塞檢測裝置(這個將增減發現的可能性因此降低了風險)HMLM2a在A級保護下

35、轉運(這個改變將會減少發生的可能性因此從而減低風險)HLMM2b結合措施#2 和 #2aHLLL.Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發生的可能性現行的控制可發現性RPR3a使用軋蓋機對西林瓶進行軋蓋缺乏無菌保證工藝描述和流程圖應當按照對工工藝描述和流程圖應當按照對工藝原理的理解進行審核從而判藝原理的理解進行審核從而判定危害定危害.Ref#工藝步驟危害嚴重性原因/程序失敗發生的可能性現行的控制可發現性RPR3a軋蓋使用軋蓋機缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因: 軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設備 & 灌裝密封線設置程序 (起因)HH.Ref#SEV原因/程序失

36、敗OCC現行的控制DETRPR風險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設備&灌裝密封線 設置程序 (原因識別)HH無 (被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現行的控制程序可能將不會被發現)升級軋蓋機的控制改進軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLH M3b對真空進行檢測(這是增加原因發現的可能性減少危害發生的風險) HMLM.參考編號#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發生的可能行現行的控制DET可發現性RPR風險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVO

37、CCDETRPR3c軋蓋操作在A級環境中進行操作(這將會減少危害發生的可能性因此這個是降低風險) H L H M3d結合采取的措施 #3, 3a & 3b(這個將減少發生的可能性增加可發現的能力因此這是進一步降低風險)H L L L.變更控制的質量風險管理n質量風險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。n提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊，而有時由變更引入的重要風險并未被識別出來。n應確認變更可能產生的影響并基于風險對其進行管理。n在變更控制提議被批準前，應明確該變更的潛在風險并確定管理這些風險的策略。.定義n變更控制：一個正式的系統。通過此系統，有適當專業背景的有資質的代表對提議

38、的或實際的可能影響到設施、系統、設備或工藝驗證狀態的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統維持驗證狀態所需采取的措施。 (WHO/PICs)n變更控制：是一項書面規程。說明了當藥品生產、包裝和檢測中涉及到對廠房設施、原材料、設備和工藝的變更，或出現其他任何可能對產品質量或支持系統產生影響的變更時所應采取的行動和措施。(加拿大衛生部)(Health Canada)n變更管理：提出、評估、批準、執行及審核回顧變更的系統性方法。 (ICH Q10).變更的最終批準。變更許可變更的最終批準。變更許可。執行計劃的活動事項執行計劃的活動事項確定執行提議的變更所應采取的措施。確定執行提議的變更所應采取的措施

39、。評估活動事項是否實際執行，執行后的結果及其風險是否可接受評估活動事項是否實際執行，執行后的結果及其風險是否可接受。批準開始進行變更批準開始進行變更定期回顧所有變更定期回顧所有變更 正式系統正式系統/ 書面規程書面規程 (SOP)描述預審系統、變更提案、為何變更描述預審系統、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發生哪些潛在的可能影響患者安全或監管注冊的問題？生哪些潛在的可能影響患者安全或監管注冊的問題？ 批準變更請求批準變更請求 確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風險。確認每個潛在問題的嚴

40、重性、可能性和可測性，并確認總體風險。. 參考資料nPDA技術報告#44，無菌工藝質量風險管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessnPDA技術報告# 28，藥品化學品無菌半成品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsnISPE，制藥工業潔凈車間設計及建設優良工程規范ISPE, Good Engineering Practices fo

41、r clean room design and construction for Pharmaceutical IndustrynICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008nA Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4.nFailure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities