1、免疫學課件免疫學課件T T應答應答概述1、免疫應答(IR)的概念2、免疫應答的種類3、免疫應答的基本過程機體免疫系統識別和清除抗原（“異己”物質）的整個過程。當外來異物（抗原）進入機體后，機體能識別“自己”或“非己”，并發生特異性的免疫應答，排除抗原性的非己物質。免疫應答(immune response, IR) 概念Review固有免疫 (innate immunity)IR的種類適應性免疫 (adaptive immunity)Review(先天性免疫/ 非特異性免疫 )(獲得性免疫/特異性免疫 )識別階段（recognition phase）活化、增殖、分化階段（activation p

2、hase）效應階段（response phase）IR基本過程ReviewCIR基本過程 T細胞特異性識別抗原階段 T細胞活化、增殖和分化階段 效應性T細胞的產生及效應階段免疫應答發生的場所：外周免疫器官免疫應答起始過程：病原體等Ag進入血流或淋巴液被APC捕獲、處理攜帶至外周免疫器官的T細胞區（淋巴結：副皮質區；脾：動脈周圍淋巴鞘等）將抗原提呈給T細胞免疫應答1T細胞對抗原的識別初始T細胞表面的TCR與APC表面的pMHC特異結合的過程。抗原識別TCR的識別TCR識別Ag的特點：1、TCR識別APC表面的 pMHC;2、TCR識別Ag肽的MHC限制性TCR鏈同時識別APC表面的MHC分子(M

3、HC限制性)APC表面的抗原肽(T細胞表位)MHC限制性（MHC restriction）T細胞在識別APC提呈的抗原時，不僅識別抗原肽, 還須識別與抗原肽結合成復合物的MHC分子。MHC類分子途徑MHC類分子途徑Ag來源Ag降解的胞內位置內源性Ag蛋白酶體外源性Ag內體、溶酶體Ag與MHC分子結合部位 內質網提呈抗原的MHC分子 MHC類分子溶酶體及內體中MCMHC類分子識別和應答細胞CD8+T(主要為Tc)CD4+T(主要為Th)伴侶分子處理和提呈Ag的細胞TAP、鈣聯素所有有核細胞Ii鏈、鈣聯素專職性APCReview二、APC與T細胞的相互作用APC結合（可逆、短暫）TCRAg肽:MH

4、C分子T cellAMLFA-1、CD2AM配體ICAM-1、LFA-3AM與其配體結合的作用：促進和增強T細胞表面TCR特異性識別和結合Ag肽(一）T細胞與APC的非特異結合可逆過程，篩選特異性pMHC的過程若TCR識別相應的Ag肽:MHC分子復合物(pMHC)后，則T細胞與APC特異結合CD3傳遞抗原活化信號至胞內LFA-1構象改變，與ICAM-1親和力增高穩定、延長APC與T細胞的結合誘導抗原特異性T細胞的激活、增殖(二）T細胞與APC的特異性結合參與分子及其作用(二）T細胞與APC的特異性結合TCRpMHC：活化第一信號CD3：傳遞刺激信號CD4/CD8(輔助受體)：增強TCR與pMH

5、C結合的親和力協同刺激分子配體：維持和加強T細胞與APC的直接接觸；提供活化第二信號。Interaction of T cells and APCInteraction between TCR andAg/MHC alone is not strong enoughto sustain the contact between Tcells and APCIntegrins and their receptors on Tand APC strengthen the interactionso that TCR and CD28 receptors onT cells can receive p

6、rolonged andstable signals.Signals through the integrins on Tcells also enhance T cell activation.TCR-Ag/MHC免疫突觸(immunological synapse)T細胞與APC相互作用時在細胞與細胞接觸部位形成的一個特殊結構：TCR-pMHC位于中央，周圍形成由LFA-1和ICAM-1等分子相互結合的環狀結構。功能：（1）增強TCR與pMHC相互作用的親和力；（2）促進T細胞信號轉導分子的相互作用、信號通路的激活等。2T細胞的活化、增殖和分化一、T細胞活化涉及的分子1. 雙信號2. 細胞

7、因子信號1：TCR特異性結合pMHC信號2：協同刺激信號（B7-CD28）活化的APC和T細胞產生，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-12等。第一信號抗原特異信號，特異性雙識別第二信號協同刺激信號T 細 胞 表 面 TCR 特 異性 識 別 p/MHC 產 生 的 信號。(一) T細胞活化的第一信號CD3和輔助受體(CD4或CD8)分子的胞質段尾部聚集， 激活酪氨酸激酶CD3分子ITAM中的酪氨酸磷酸化(二) T細胞活化的第二信號APC表達的協同刺激分子與T細胞表面的相應受體或配體分子相互作用介導的信號。重要的正性共刺激分子：CD28/B7重要的負性共刺激分子： CTLA-4/B7促進IL

8、-2基因轉錄和穩定IL-2mRNA，有效促進IL-2合成。限制T細胞過度激活。Function of IL-2種細胞因子激活T細胞(三) 細胞因子促進T細胞的充分活化活化的APC和T細胞分泌IL-1、IL-2、IL-4、 IL-6、 IL-10、 IL-12和IFN-等多細胞因子促進T細胞充分活化二、T細胞活化的信號轉導途徑受 體 交 聯 膜 表 面 TCR 位 置 及 構 象 改 變PTK活化CD3 鏈酪氨酸磷酸化 ZAP-70激活PTK： Lck、Fyn蛋白，ZAP-70蛋白。二、T細胞活化的信號轉導途徑信號轉導途徑：PLC-途徑MAPK途徑IP3 和DAG的產生磷酯酰肌醇二磷酸（PIP2

9、）(一) PLC- 活化途徑ReviewPIP2水解IP3DAG胞內Ca2+濃度升高鈣調磷酸酶蛋白激酶C（PKC）轉錄因子活化Summary(一) PLC- 活化途徑Raf蛋白活化MAP激酶活化Ras-GTP(激活狀態)GRB-2 m-SOS活化 活化轉錄因子活化Summary(二) MAPK活化途徑Ras-GDP(失活狀態)SummaryT細胞活化信號轉導，產生激酶磷酸化的級聯反應，使轉錄因子(NFAT、NF-B、AP-1)活化，進入核內與靶基因調控區結合，增強啟動子活性細胞增殖與分化有關的基因轉錄三、T細胞活化信號涉及的靶基因編碼T細胞效應分子基因CKs基因CKR基因AM基因MHC靜止(初

10、始)T細胞表達中親和力IL-2R（）T細胞活化表達高親和力IL-2R()，并分泌IL-2分化為效應T細胞(Th、CTL)T細胞克隆增殖四、抗原特異性T細胞克隆增殖和分化IL-2與IL-2R1、CD4+T細胞的增殖分化2、CD8+T細胞的增殖分化靶細胞協同刺激分子表達低Th細胞依賴性Th細胞非依賴性靶細胞(DC)協同刺激分子表達高ABA：經活化信號1、2激活的Th細胞分泌IL-2B：經活化信號1激活的CTL細胞表達IL-2R IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增Th細胞依賴性機制一A、經活化信號1、2激活的Th細胞促使APC表達B7等協同刺激分子ABB、表達協同刺激分子的APC 提供活化

11、信號1、2激活CTL分泌IL-2 ，IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增Th細胞依賴性機制二高表達協同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激初始CD8+T合成IL-2、增殖分化。（2） Th細胞非依賴性方式AA、病毒感染的DC細胞持續性高表達B7分子，從而提供活化信號1、2，激活CTL并使其分泌IL-2BB、IL-2與IL-2R相互作用使CTL克隆擴增Th細胞非依賴性機制靶細胞CD8+TThCTLV感染DCCD8+TSummary2、CD8+T細胞的增殖分化一、Th細胞的效應功能二、CTL細胞的效應功能三、記憶性T細胞3T細胞的效應功能Th1分泌IFN- ，IL-2，TNF等遲發型(型)超

12、敏反應細胞IR抗胞內感染和抗腫瘤（一）Th1細胞的生物學活性一、Th細胞的效應功能Figure 6-33Th1 cells activate macrophages, making themhighly microbicidalIFN- promotes antigen presentation, Th1 cell development,production of opsonizing Ab and macrophage activationFunction of IL-2（1）激活MIFN-：促進表達MHC-II，活化M；活化Th1表達CD40L，與M上CD40結合，活化M；1. Th1細

13、胞對M的作用（2）誘生并募集M：Th1細胞產生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等細胞因子。活化的Th1細胞激活巨噬細胞活化M的效應： 殺傷胞內寄生病原體； 進一步增強Th1細胞效應； 分泌多種炎癥細胞因子，引起以單個核細胞浸潤和組織損傷為主要特征的慢性滲出性炎癥 。淋巴細胞和單核/巨噬細胞聚集2、Th1對淋巴細胞的作用分泌TNF-、LT：活化中性粒細胞，促進其殺傷病原體。3、Th1細胞對中性粒細胞的作用分泌IL-2：促進T、NK細胞等增殖，放大免疫效應；分泌IFN-：促B細胞產生具有強調理作用的抗體，增強 M對病原體的吞噬。Th1細胞活化后產生多種淋巴因子（二) Th2細胞的

14、生物學活性分泌IL-4,510,13輔助B細胞介導的體液IR抗胞外菌感染Th2速發型(型)超敏反應分泌IL-4,5抗寄生蟲感染Functions of Th2 cellsFigure 6-36Th2 cells activate B cells through cytokines andCD40L for IgG and IgE responseIFN-T-,Ibet,L-12St:at4IL-4 tat6A3,GATTGF-RORt, S L-6:Th2 cells (IL-4, IL-5Nave CD4T cell:S + Itat3TGF-, IL-2:Foxp3, Stat5Th17

15、cells (IL-17)Host defense: fungi, bacteriaOrgan-specificautoimmune diseasesRegulatory T cells（三) Th17細胞的生物學活性Th1 cells (IFN-)因子Th1細胞介導的細胞免疫應答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原CD4+Th1細胞識別抗原肽-MHC-II類分子復合物Th1細胞與APC接觸活化信號2Th1細胞活化增殖細胞因子活化巨噬細胞靜止巨噬細胞分泌炎性因子遲發超敏反應（DTH）細胞活化信號1二、CTL細胞的效應功能1. 效-靶細胞結合2. CTL的極化3. 致死性攻擊1. 效-靶細胞結合T

16、CR特異性雙識別靶細胞高表達AMCytotoxic CD8 T cells detect infected cells throughTCR/Ag recognition and kill themCD8+ T cells need the CD28 signal from APC at priming stage tobecome effector CD8+ cells,But effector CD8+ cells dont need the CD28 signal (at theeffector stage) to kill target cells (APOPTOTIC cell de

17、ath).CTL內亞顯微結構極化：細胞骨架系統(如肌動蛋白、微管)、高爾基復合體及胞質顆粒等向效-靶細胞接觸部位重新排列和分布，保證CTL分泌的效應分子有效作用于所接觸的靶細胞。2. CTL的極化Fas/FasL途徑表達FasL與Fas結合，介導凋亡3. 致死性攻擊穿孔素/顆粒酶途徑分泌穿孔素和顆粒酶穿孔素“穿孔”、顆粒酶介導凋亡CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，Go=高爾基體，M=線粒體，N=核）CTL表達FasL誘導靶細胞凋亡活化的CTL表達FasLFas-FasL相互作用誘導靶細胞凋亡FasL病毒感染的靶細胞CTL殺傷靶細胞特點：抗原特異性；受MHC-I類分子限制；可連續殺傷靶細胞，而不損害正常組織，殺傷效率高。SummaryCD8+CTL細胞介導的細胞免疫應答T/靶接觸TCR識別靶細胞表面抗原肽-MHC-I類分子復合物黏附分子作用TD抗原APC處理提呈細胞CD4+Th細胞活化分泌細胞因子靜止的Tc細胞轉化為活化Tc細胞脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶Fas、FasL靶細胞死亡活化信號2活化信號1再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖，分化為效應T細胞。三、記憶性T