1、第三章第三章 外周神經系統藥物外周神經系統藥物局部麻醉藥局部麻醉藥 local anestheticslocal anesthetics 組胺組胺H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動劑腎上腺素受體激動劑 adrenergic receptor agonists adrenergic receptor agonists抗膽堿藥抗膽堿藥 anticholinergic drugsanticholinergic drugs擬膽堿藥擬膽堿藥 choliner

2、gic drugscholinergic drugs神經系統神經系統中樞神經中樞神經外周神經外周神經中樞神經抑制藥：鎮靜催眠藥等中樞神經抑制藥：鎮靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經：局部麻醉藥傳入神經：局部麻醉藥傳出神經：傳出神經系統藥傳出神經：傳出神經系統藥概 述傳出神經傳出神經運動神經運動神經骨骼肌骨骼肌植物神經植物神經心肌心肌、血管平滑肌、腺體血管平滑肌、腺體傳出神經系統遞質傳出神經系統遞質l去甲腎上腺素去甲腎上腺素(NA)(NA)l乙酰膽堿乙酰膽堿(Ach)(Ach)遞質遞質(transmitter)(transmitter)：當神經沖動到達神經末梢時，在突觸部

3、位：當神經沖動到達神經末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質傳遞神經的沖動和信號，從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質傳遞神經的沖動和信號，與受體結合產生效應。與受體結合產生效應。簡 介 一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 按其作用環節和機制的不同，可分為： 膽堿受體激動劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑乙酰膽堿的生物合成途徑一、膽堿受體激動劑 M受體：位于副交感神經節后纖維所支配的效應器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。 N受體：位于神經節細胞和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體，對煙堿（nicotine）比較敏感。 膽堿受體激動劑：M受體激動劑和N受體激動劑

4、 臨床使用的是M受體激動劑。 膽堿酯類：乙酰膽堿的合成類似物； 生物堿類：植物來源的生物堿及合成類似物。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine1. 膽堿酯類M受體激動劑名稱名稱 結構式結構式 臨床應用臨床應用 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine Acetylcholine 醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥口腔黏膜干燥癥；癥；支氣管哮喘診斷劑支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carbachol Carbachol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿

5、潴留 乙酰膽堿結構改造 ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。 ACh為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 ACh化學穩定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 OOCH3N+(CH3)3膽堿酯類M受體激動劑的構效關系 選擇性作用于M受體，口服有效，且S構型異構體的活性大大高于R構型異構體。 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統的作用幾無影響。 不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。 臨床主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。代表藥物：氯貝膽堿2. 生物堿類M受體激動劑名稱名稱 結構式結構式 臨

6、床應用臨床應用 毒蕈堿毒蕈堿Muscarine Muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 檳榔堿檳榔堿ArecolineArecoline驅絳蟲藥，驅絳蟲藥，瀉藥瀉藥代表藥物：毛果蕓香堿 叔胺類化合物，但在體內仍以質子化的季銨正離子為活性形式。 具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內壓降低。 臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發性青光眼。毛果蕓香堿的穩定性 內酯環在堿性條件下可被水解開環，生成無藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 在堿性條件下，C3位發生差向異構化，生成無活性的異毛果蕓香堿。毛果蕓

7、香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩定性前藥：生物利用度，化學穩定性氨甲酸酯類似物氨甲酸酯類似物 ：長效：長效3. 選擇性M受體亞型激動劑 西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 膽堿能神經興奮時釋放進入神經突觸間隙的未結合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，終結神經沖動的傳遞。 抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。 在臨床上主要

8、用于治療重癥肌無力和青光眼。 新近開發上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 ACh-AChEACh-AChE可逆復合物可逆復合物 乙酰化酶乙酰化酶 廣義堿催化乙廣義堿催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游離酶游離酶 2. 乙酰膽堿的生物合成及降解 在AChE中，由Glu-Gis-Ser構成的AChE催化三聯體負責水解底物乙酰膽堿。首先三聯體之間的氫鍵作用使Ser的羥基進攻乙酰膽堿的羰基碳，形成過渡態A。此過渡態不穩定，分解形成膽堿和乙酰化酶B。AChE一旦處于酰化狀態，就不能再與其他乙酰膽堿分子結合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速經水解重

9、新產生原來的活性AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復活，對開發抗膽堿酯酶藥具有重要意義。3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明代表藥物：溴新斯的明 可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。 大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。溴新斯的明的發現NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環環結結構構引引入入季季銨銨離離子子，增增強強與與酶酶的的結結合合，降降低低中中樞樞作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩穩定定溴新斯的明與

10、乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 在體內與AChE結合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上孤電子對的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。因此導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于AChE可逆抑制劑。溴新斯的明的結構特點 化學結構由三部分組成 季銨堿陽離子部分 香環部分 氨基甲酸酯部分 陰離子部分可以是Br-或CH3SO4-溴新斯的明同型藥物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2B

11、r-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨地美溴銨 Demecarium Bromide 一、M受體拮抗劑 可逆性阻斷節后膽堿能神經支配的效應器上的M受體， 呈現抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。 臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。 分類： 天然茄科生物堿類及其半合成類似物 合成M受體拮抗劑 1. 茄科生物堿類M受體拮抗劑 NOOHOCH3NOOHOCH3ON

12、CH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine 托品Tropine的立體化學N12345678NOHHNOHH椅式構象椅式構象船式構象船式構象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子C-1和C-5，但由于內消旋而無旋光性。托品有3個手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內消旋也無旋光性。 硫酸阿托品Atropine Sulphate 具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各

13、種內臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。 眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。 還用于有機磷酸酯類中毒的解救。 毒副作用：中樞興奮性。托品酸的立體化學NOOCH3OHH* 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發生托品酸在分離提取過程中極易發生 消旋化，消旋化， 故故Atropine為外消旋體。為外消旋體。 左旋體抗左旋體抗M膽堿作用比消旋體強膽堿作用比消旋體強2倍。倍。 左旋體的中樞興奮作用比右旋體左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強強850倍，毒性更大。倍，毒性更大。 所以臨床用更安全、也更易制備的所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。外消旋體。 阿

14、托品的半合成類似物 溴甲阿托品溴甲阿托品 異丙托溴銨異丙托溴銨atropine methobromide ipratropium bromide后馬托品后馬托品homatropine季銨鹽不能進入中樞神經系統，分別用于消化系統和呼吸系統短時作用藥，用于眼科散瞳茄科生物堿類中樞作用NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHONOOCH3OHOOH阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine 氧橋的存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。2. 合成M受體拮抗劑藥效基本結構：

15、氨基乙醇酯藥效基本結構：氨基乙醇酯 酰基上的大基團：阻斷酰基上的大基團：阻斷M受體功能受體功能 合成合成M受體拮抗劑的結構通式受體拮抗劑的結構通式阿托品阿托品合成M受體拮抗劑的構效關系R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當R1和R2為碳環或雜環時，可產生強的拮抗活性，兩個環不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環。但環狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨格隆溴銨 奧芬溴銨奧芬溴銨合成M受體拮抗劑的構效關系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，

16、比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數M受體強效拮抗劑的R3為OH。 鹽酸苯海索鹽酸苯海索 丙環定丙環定合成M受體拮抗劑的構效關系 X是酯鍵-COO-， 氨基醇酯類 X是-O-， 氨基醚類 將X去掉且R3為OH， 氨基醇類 將X去掉且R3為H，R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或將X去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類 合成M受體拮抗劑的構效關系 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環。 環取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在24個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。代表藥物：溴丙胺太林 季銨化合物，不易透過

17、血腦屏障，中樞副作用小； 外周抗M膽堿作用較強，神經節阻斷作用弱。 特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 溴丙胺太林的合成M受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌侖西平哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacinehimbacine M2 M2 ，竇性心動過緩，心傳導阻滯，竇性心動過緩，心傳導阻滯 M受體亞型選擇

18、性拮抗劑 索利那新索利那新 solifenacin 達非那新達非那新 darifenacin M3 ，治療治療尿頻、尿失禁尿頻、尿失禁 咪達那新咪達那新 imidafenacin二、N受體拮抗劑N受體的結構及功能： 神經節阻斷劑，在交感和副交感神經節選擇性拮抗N1受體，阻斷神經沖動在神經節中的傳遞，主要呈現降低血壓的作用，現多被其他降壓藥取代。 神經肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合，阻斷神經沖動在神經肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經肌肉阻斷劑 去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時

19、間去極化，阻斷神經沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。 非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥逆轉。合成N2膽堿受體拮抗劑 四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate 避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷蓄積中毒問題。 非去極化型肌松作用強度高，起效快（12 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄

20、積性，是比較安全的肌松藥。阿曲庫銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應 b: 酯水解反應 阿曲庫銨的同型藥物 Atracurium分子結構中有4個手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺順阿曲庫銨（Cisatracurium Besilate）活性最強，為Atracurium Besilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫銨的同型藥物多庫氯銨（doxacurium chloride）和米庫氯銨（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），維持長（90120min），為一長效藥物；而后者起效快（24min），維持短（1218min）

21、，為一短效藥物。兩者均較安全。泮庫溴銨Pancuronium Bromide 結構中環A和環D部分，各存在一個乙酰膽堿樣的結構片段，屬于雙季銨結構的肌松藥。 雖為雄甾烷衍生物，卻無雄性激素作用。 肌松作用較高，起效時間（46min），持續時間（120180min），無神經節阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統影響較小。大手術輔助藥首選藥物 泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨維庫溴銨 vecuronium bromide 羅庫溴銨羅庫溴銨 rocuronium bromide 哌庫溴銨哌庫溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫溴銨瑞帕庫溴銨 rapacuronium brom

22、ide簡 介 腎上腺素能神經在調節血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。 腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結合的受體的總稱。 腎上腺素能效應都以-，-受體為中介。 受體： 1（1A，1B，1D） 2（2A，2B，2C） 受體： 1， 2， 3 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯受體超家族。腎上腺素的生物合成途徑 由酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）將酪氨酸苯環3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺b-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質會繼續發生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步

23、驟。按作用方式分類按作用方式分類: : A . A . 直接作用藥直接作用藥 可直接與腎上腺素受體結合，興奮受體而產生作用的可直接與腎上腺素受體結合，興奮受體而產生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。藥物；即腎上腺素受體激動劑。 B.B. 間接作用藥間接作用藥 不與腎上腺素受體結合，但能促進腎上腺素能神經末不與腎上腺素受體結合，但能促進腎上腺素能神經末梢釋放遞質，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發揮作用。梢釋放遞質，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發揮作用。 C.C. 混合作用藥混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥物。兼有直接和間接作用的藥物。代表性擬腎上腺素藥物 R1 R2 R3 R4 R5 -OH

24、 -OH -OH -H -CH3 腎上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異丙腎上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿1.腎上腺素 adrenaline性質性質：n分子中存在鄰苯二酚結構。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量分子中存在鄰苯二酚結構。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。金屬離子均能使其氧化生失活。n加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接加入抗氧劑如

25、焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接觸觸。 碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結合，其立體結構對活性有碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結合，其立體結構對活性有顯著影響。顯著影響。腎上腺素：腎上腺素：R R構型是構型是S S構型的構型的1212倍。倍。腎上腺素的合成臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮-和-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。2.去甲腎上腺素 Norepinephrine作用于-受體，對-受體作用很弱；強烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作

26、用較弱。3.多巴胺 Dopamine體內合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于-和-受體，對心臟的1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。4.麻黃堿 Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對-和-受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進入CNS，具有較強的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻塞及低血壓等。苯環上無酚羥基，碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。四個光學異構體中只有(-)-麻黃堿(1R，2S)有顯著活性，為左旋體。 作用于(1,2）受體，擴張支氣管，加快心率。 臨

27、床上用于治療支氣管哮喘，但會產生心臟興奮的副作用。5.異丙腎上腺素 Isoproterenol6.沙丁胺醇 Salbutamol 選擇性2受體激動劑。 對心臟1受體激動作用弱。 口服有效，作用時間較長。 臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。 療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。療效肯定，安全可靠，劑型齊全，屬于重鎊炸彈藥物。沙丁胺醇的合成N-取代基對，受體的選擇性有顯著影響，若無取代基主要是受體樣作用，取代基逐漸增大，受體效應變強。2起平喘作用，1有心臟毒性。不同的取代基對受體的亞型有選擇性，如叔丁基只對2受體有作用，而異丙基對一般的受體都有作用，如異

28、丙腎上腺素。 增大N取代側鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅 長而無極性的側鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇（沙甲胺醇（salmefamol）沙美特羅（沙美特羅（salmeterol）沙丁胺醇的同類藥物其他b2-受體激動劑吡布特羅吡布特羅 pirbuterol pirbuterol特布他林特布他林 terbutalineterbutaline克侖特羅克侖特羅 clenbuterolclenbuterol福莫特羅福莫特羅 formoterolformoterol苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系簡 介 組胺是由組氨酸脫羧酶催化使組氨酸脫羧形成的。 是體內重要

29、的神經遞質，參與很多復雜的生理過程，通常與肝素蛋白質形成粒狀復合物存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺。 分布于肺、胃腸道和皮膚；當變態反應或理化刺激(如食物，動物毛發，花粉，灰塵或多糖蛋白質等)時，釋放組胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT等，引起變態反應性或過敏性反應；這是由于游離組胺與肌體中相應的受體作用而產生的生理反應。組胺與組胺各種受體亞型作用可產生不同效應：n H1-R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產生水腫和癢感。nH2-R：存在于胃及十二指腸細胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。nH3-R：存

30、在于腦神經細胞及肥大細胞上，作用機制尚未完全確定。與組胺受體相對應，抗組胺藥分為：H1-受體拮抗劑： 用于治療變態反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。H2-受體拮抗劑： 用于胃潰瘍的治療，與質子泵抑制劑一起構成抗消化性潰瘍藥，在消化系統藥物中介紹。 抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結合。經典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中樞，產生中樞抑制的副作用。另外對H1受體的針對性不強，出現了抗其他神經遞質的副作用。非鎮靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有。H1受體拮抗劑的分類 親親脂脂性性芳芳環環部部分分NNONCN乙乙二二胺胺類類

31、，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環環類類1.乙二胺類H1受體拮抗劑 具有如下基本結構，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2-吡啶基，R及R常為甲基，也可環合成雜環。 抗組胺作用弱于其他結構類型，并具有中等程度的中樞鎮靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。 1.乙二胺類H1受體拮抗劑 芬苯扎胺芬苯扎胺 美吡拉敏美吡拉敏 phenbenzamine mepyraminephenbenzamine mepyramine 曲吡那敏曲吡那敏 安他唑啉安他唑啉 tripelennaminetripelennamine antazoline

32、antazoline2.氨基醚類H1受體拮抗劑 用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-部分就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。 對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構型體的活性通常高于R構型體。2.氨基醚類H1受體拮抗劑 苯海拉明苯海拉明 diphenhydramine diphenhydramine 茶苯海明茶苯海明 dimenhydrinate dimenhydrinate 氯馬斯汀氯馬斯汀 clemastine clemastine

33、 司他斯汀司他斯汀 setastinesetastine非鎮靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物非鎮靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物常用抗暈動病藥常用抗暈動病藥3.丙胺類H1受體拮抗劑 乙二胺類中的ArCH2（Ar ）N-被Ar（Ar）CH-置換，或將氨基醚類中的-O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環類等傳統抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮靜作用較弱，產生嗜睡現象較輕。 代表藥物：馬來酸氯苯那敏 抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用

34、有嗜睡、口渴、多尿等。 因含有一個手性中心，存在一對光學異構體。其S-構型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。撲爾敏為消旋的Chlorphenamine Maleate。馬來酸氯苯那敏的合成3.丙胺類H1受體拮抗劑 烯丙酸基使其具有相當的親水性而難以進入中樞神經系統，故無鎮靜作用。 E型（反式）異構體的活性大大高于Z型（順式）體。 臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。阿伐斯汀阿伐斯汀acrivastine acrivastine 4.三環類H1受體拮抗劑 將上述各類分子中的兩個芳環的鄰位相互連結，即構成三環類H1受體拮抗劑

35、。 X為氮原子，Y為硫原子時，即成為吩噻嗪類 X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進一步衍化，產生氯雷他定賽庚啶賽庚啶代表藥物：氯雷他定 4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環庚烷1,2-b吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯 為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經系統抑制作用，屬于第二代非鎮靜性抗組胺藥。 與其他三環類抗組胺藥的主要區別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結構，此變化被認為直接導致其中樞鎮靜作用的降低。 代表藥物：氯雷他定 在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desl

36、oratadine），仍具有H1受體拮抗作用，結合后經腎消除。 氯雷他定的合成5.哌嗪類 H1受體拮抗劑 用Ar（Ar ）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環，就構成了哌嗪類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。 代表藥物：鹽酸西替利嗪 2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經系統的量極少，屬于非鎮靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。 服藥后，cetirizine很快和

37、很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經腎消除。未見心臟毒副作用。 5.哌嗪類 H1受體拮抗劑美克洛嗪美克洛嗪 meclozine meclozine 桂利嗪桂利嗪 cinnarizine cinnarizine 氟桂利嗪氟桂利嗪 flunarizineflunarizine6.哌啶類H1受體拮抗劑 限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，使設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想，并由此發展出了非鎮靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。 前述的Clemastine（氨基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非

38、鎮靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine就是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮靜作用的。而Clemastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。 代表藥物：咪唑斯汀 不具中樞鎮靜作用，但優于其他第二代H1受體拮抗劑 具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質的釋放。 不良反應極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量的4倍也未發現明顯的心臟副作用。 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經450代謝，且其

39、代謝物無抗組胺活性。咪唑斯汀的合成組胺H1受體拮抗劑的結構特點全身麻醉藥和局部麻醉藥 麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。 全身麻醉藥作用于中樞神經系統，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉藥作用于神經末梢或神經干，可逆性地阻斷感覺神經沖動的傳導，在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進行外科手術。局部麻醉藥 以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為主。 還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結構類型。 構效關系不明顯。 局麻藥發展提供了從天然活性產物入手進行藥化研究的經典例證。 186

40、0年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（為可卡因（Cocaine），），1884年作為局麻藥應用。年作為局麻藥應用。 可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上主要的可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一。毒品之一。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團。把雙環打開，仍有活性，說明雙環結構并非必需基團。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團。18901890年證實苯佐卡因具年證實苯佐卡因具有局部麻醉作用。有局部麻醉作用。19041904年開發出了普魯卡因。年開發出了普魯卡因。至此，局麻藥的基本結構至此，局麻藥的基本結構得以確認。得以確認。1.苯甲酸酯類局麻藥 化學名：化學名：4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽鹽 臨床廣泛應用，具有良好的局部麻醉作用，毒性臨床廣泛應用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰