1、1卵巢癌化療新進展李蘇宜 東南大學腫瘤研究所中大醫院臨床腫瘤中心2單藥化療單藥化療單藥化療3單藥化療單藥化療紫杉醇紫杉醇 周療法給藥方式周療法給藥方式Kita 等 80/ d1、8、15 靜脈輸注（1H） 28天一個周期，至少兩個周期， 37例復發患者 得到了13.5%完全緩解（CR） 32.4%部分緩解（PR） 緩解率（CR+PR）45.9%的結果 25%患者出現血液毒性，其中24.3%患者出現中性粒細胞減少癥（/度）4Duder 等 80/（W1-6） 靜脈輸注（1H),，8周為一個周期，3個周期，32例對鉑類與紫杉醇耐藥卵巢癌患者接受小劑量紫杉醇，完全緩解率3.1%，部分緩解率28.1%

2、，中位無進展生存期（PFS）10.5月, 44%/度中性粒細胞減少可作為復發可作為復發卵巢癌患者補救治療卵巢癌患者補救治療方案方案5 標準化療后的鞏固性化療 周療法給藥方式周療法給藥方式 GOG和SWOG合作 262例患者一線化療(順鉑聯合紫杉醇)，完全緩解后隨機分配入組，一組接受3個周期的紫杉醇（175/，3小時，28天的周期），一組接受12個周期的紫杉醇（175/，3小時，28天的周期），中位無進展生存期分別為21個月、28個月(=0.0023)，兩組的毒性差異不大。完全緩解后給予單一紫杉醇行標準化療后的鞏固性化療，可以改善患者預后，可以耐受。 6單藥化療單藥化療拓撲替康拓撲替康 美國美國

3、FDAFDA確認單藥拓撲替康為卵巢癌的二線確認單藥拓撲替康為卵巢癌的二線治療用藥治療用藥推薦劑量推薦劑量1.51.5/ /（/d/d）,d1-5,30,d1-5,30分鐘靜分鐘靜脈輸注，每脈輸注，每2121天為一個治療周期天為一個治療周期7單藥化療單藥化療拓撲替康拓撲替康139例鉑類與紫杉醇療后復發患者，推薦劑量治療，130例療效評價緩解率為13.7%，鉑類抵抗者為12.4%，鉑類敏感者為19.2%，緩解持續時間18.1月82%患者出現度中性粒細胞減少，30%患者出現度血小板減少非血液毒性較輕 8單藥化療單藥化療拓撲替康拓撲替康怎樣減少血液毒性? 調整藥物劑量 調整給藥時間9調整藥物劑量低劑量

4、5天給藥方案： 1.0/d5 d, 21天為一個周期，緩解率（RR）22%，緩解者中位無進展生存期4.5月，病情穩定（SD）為22%，病情穩定者中位無進展生存期5月 療效療效與與標準方案相似標準方案相似50%度中性粒細胞減少，13.5%中性粒細胞減少所致發熱，5.4%度血小板減少, 骨髓抑制短暫且無累積。10調整給藥時間同劑量3天給藥方案： 1.5/（/d）3 d,每21天為1個治療周期, 29例對鉑類與紫杉醇耐藥卵巢癌接受拓撲替康治療， 24 %度中性粒細胞減少，10%度血小板減少鉑類與紫杉醇耐藥者，鉑類與紫杉醇耐藥者，療效療效與與標準方案相似且標準方案相似且毒毒副作用較小副作用較小11調整

5、給藥時間單周療法單周療法 復發者單周最大耐受劑量（MTD）為4/，低于2/療效不明顯。Bhoola等報道50例復發者的結果，部分緩解率31%，病情穩定40%，23例鉑類敏感患者部分緩解率39%，19例鉑類抵抗或耐藥患者部分緩解率21%，出現III級或IV級血液學毒性12調整藥物劑量調整給藥時間低劑量14天給藥方案：0.4/d14 d，28天重復， 緩解率約為17%，病情穩定為33%，未發生III級或IV級血液學毒性療效與其他方案相似療效與其他方案相似病例數較少病例數較少13調整藥物劑量調整給藥時間低劑量21天給藥方案： 0.4/（/d）21d,每28天為1個治療周期， 35例含鉑類的一線聯合化

6、療后復發或耐藥卵巢癌患者，部分緩解率8.6%，中位進展時間(TTP)16.1周，中位生存期為43.6月，血液學毒性：8.8%度中性粒細胞減少 14單藥化療單藥化療拓撲替康拓撲替康Dark等，多中心研究，81例復發者A組40例 1.8/d, d1-3, 21天重復；B組41例單周療法，2.4/d,d1、8, 21天重復結果結果 度中性粒細胞減少（A組：B組）51%：22%客觀緩解率（A組：B組） 15.4%：4.9%15單藥化療單藥化療脂質體阿霉素 將阿霉素裝入脂質體膠囊中，血漿清除速度減低和易達到腫瘤組織，在腫瘤組織中濃度較高，在心、腎、腸等重要臟器中濃度較低推薦劑量50/, 每4周一次16單

7、藥化療單藥化療脂質體阿霉素89例對鉑類與紫杉醇耐藥者，推薦劑量，緩解率16.9% ，完全緩解1例，部分緩解14例，中位無進展生存期19.3月主要毒副作用為乏力與手足綜合癥, 39例因此而降低劑量或化療推遲17單藥化療單藥化療脂質體阿霉素Gordon等以鉑類為基礎474例一線化療失敗患者。239例接受脂質體阿霉素（109例鉑類敏感），235例接受拓撲替康（110例鉑類敏感），中位生存期為63.6周、57.0周，3年生存率為20.2%、13.2%，對于鉑類敏感患者，中位生存期為107.9周、70.1周，3年生存率為28.4%、17.5%，差異有統計學意義。對于鉑類難治者中位生存期相似，3年生存率為

8、13.8%、9.5%，差異無統計學意義。 18單藥化療單藥化療脂質體阿霉素認為對于復發卵巢癌患者，特別是鉑類敏感者，脂質體阿霉素是首選藥物目前常用劑量為40/, 每4周一次19單藥化療單藥化療多西紫杉醇多西紫杉醇 復發患者的二線治療Katsumata等，60例復發患者，70/, 21天重復，平均4個周期, 近期結果緩解率28%Markman等，30例耐藥復發患者，75/， 21天重復，緩解率10%，30%或度中性粒細胞減少Rose等，60例耐藥復發患者，100/， 21天重復， 緩解率22.4%，中位生存期12.7個月20單藥化療單藥化療多西紫杉醇多西紫杉醇 Berkenblit等，32例耐藥

9、復發者40/（d1、8、15），30分鐘靜脈輸注，28天重復，不少于兩個周期29例評價療效，9例因毒副作用減量至30/，部分緩解率6.9%22%度中性粒細胞減少，5%度中性粒細胞減少21單藥化療單藥化療雙氟胞苷雙氟胞苷 Von Minckwitz等，40例或期復發者1250/,d1、8、15, 30分鐘靜脈輸注，28天重復，3個周期79%完成預定化療，15%因血液毒性需減量完全緩解2例，部分緩解6例，緩解率22%中位生存期9個月，無級毒副作用22單藥化療單藥化療雙氟胞苷雙氟胞苷DAgostino等，50例耐藥復發者1000/,d1、8、15, 30分鐘靜脈輸注，28天重復，4個周期41例評價療

10、效，部分緩解率17%，病情穩定36.6%，病情穩定持續時間平均22月/血液毒性54%23單藥化療單藥化療雙氟胞苷雙氟胞苷一項II期臨床研究，51例鉑類與紫杉醇耐藥者，開始時10例給予1250/，由于骨髓抑制明顯，劑量調整為1000/部分緩解率16%，中位生存期7個月24單藥化療單藥化療奧沙利鉑奧沙利鉑 Fracasso等， 25例復發者單藥推薦劑量130/,靜脈輸注2小時，第1天23例評價，1例部分緩解（4.3%），持續時間6.4月，9例病情穩定（39.1%）, 中位持續時間5.6月單藥奧沙利鉑推薦劑量對鉑類耐藥與難治患者療效甚微25單藥化療單藥化療奧沙利鉑奧沙利鉑EORTC，多中心期臨床研究

11、，86例晚期患者41例紫杉醇175/，3小時靜注，D1，21天重復；45例奧沙利鉑130/, 2小時靜注， D1， 21天重復緩解率為17%、16%，TTP為14周、12周，總生存期分別為37周、42周奧沙利鉑組4%血小板減少，重度神經毒性率不足10單藥奧沙利鉑推薦劑量有效和毒性適度26單藥化療單藥化療長春瑞賓長春瑞賓 Rothenberg等，79例復發者30/（d1、8），21天重復中位進展期為3月，中位生存期10.1月在可測量病灶71例患者中，2例部分緩解（3%）52例耐藥患者中位生存期為8月27例敏感患者中位生存期為16月56% 、度中性粒細胞減少 27單藥化療單藥化療依托泊甙依托泊甙

12、口服依托泊甙50/（d1-21），28天重復，82例復發者評價療效，鉑類敏感者41例，鉑類耐藥者41例完全緩解34.1%、26.8%，部分緩解14.6%、7.3%，中位生存期16.5月、10.8月41%/度中性粒細胞減少，4%血小板減少4%度黏膜炎28單藥化療單藥化療依托泊甙依托泊甙Alici等，22例鉑類耐藥或復發者，口服依托泊甙50/（d1-14），28天重復緩解率18%（CR1例、PR3例），病情穩定32%（8例），中位生存期為11月27%/度中性粒細胞減少，18%/血小板減少非血液毒性輕微，以黏膜炎常見 29一線化療新方案一線化療新方案探索探索30探索新方案的目的標準一線化療方案“鉑類

13、與紫杉醇”總反應率為70-80%，且多數患者在2年內復發需要療效更高、毒性更低的標準方案需要療效更高、毒性更低的標準方案31探索新方案的思路在標準化療方案中加入一種與鉑類、紫杉醇無交叉耐藥的抗腫瘤藥物，組成新一代聯合化療方案，是目前臨床研究主要思路之一32表柔比星表柔比星+紫杉醇紫杉醇+卡鉑卡鉑Kristensen等，一組等，一組445例表柔比星例表柔比星75/+紫杉醇紫杉醇175/+卡鉑卡鉑AUC=5，另一組，另一組442例紫杉醇例紫杉醇175/+卡鉑卡鉑AUC=5，21天重復，天重復，6個周期個周期完全緩解率完全緩解率65%和和55%，部分緩解率，部分緩解率18%和和25%，總，總緩解率緩

14、解率83%和和80%中性粒細胞減少所致發熱中性粒細胞減少所致發熱12.5%和和1.5%口腔炎（口腔炎（度）度）4%和和0.5%左心室射血分數減少左心室射血分數減少15%以上以上3%和和1.5%，差異無統計，差異無統計意義（意義（p=0.2）33卡鉑+紫杉醇+拓撲替康序貫療法43例晚期患者，卡鉑AUC=5（d1、22）+紫杉醇175/（d43、64）+拓撲替康1.5/（d85-89、d106-110、d127-131、d148-152）34例（79%）患者完成8個療程治療CA125評價標準，36例患者總緩解率為83.3%29例可測量病灶患者中治療后19例有反應，總緩解率為65.5%結合WHO評價

15、標準，總緩解率為77%，中位生存期為22.2月毒性低34紫杉醇+卡鉑+雙氟胞苷Micha等，57例/期患者，紫杉醇175/（d1）+卡鉑AUC=5（d1）+雙氟胞苷800/（d1、8），21天重復，6個周期，完全緩解患者再進行3個療程紫杉醇175/（d1）+雙氟胞苷800/（d1、8）鞏固治療45例（84.9%）完全緩解， 3例（5.7%）部分緩解，總緩解率90.6%。3個療程后60.74%患者CA-125恢復正常， 6個周期的治療后，有90.6%患者的CA-125恢復正常中位無進展生存期15.5月，中位生存期40.8月42例（73.7%）出現 、度中性粒細胞減少，10例（17.5%）出現度血

16、小板減少54%患者因骨髓抑制雙氟胞苷第八天使用時要減量35多西紫杉醇+卡鉑SCOTROC，大樣本期臨床研究，1077例患者，80%期或期, 多西紫杉醇(75/)+卡鉑(=5)、紫杉醇(175/)+卡鉑(=5)總體緩解率分別是65%和62%,無顯著差異多西紫杉醇組血液毒性更常見，紫杉醇組神經毒性顯著(中度神經毒性分別為30%和11%)作者認為可考慮作者認為可考慮“多西紫杉醇和卡鉑多西紫杉醇和卡鉑” ” 作為新作為新一線化療的選擇一線化療的選擇36紫杉醇+卡鉑+口服依托泊甙紫杉醇200/（d1）+卡鉑AUC=6（d1）+口服依托泊甙50/與100/交替（d1-10），21天重復，六個周期36例/期

17、患者進行評價，22例（42%）完全緩解， 14例（27%）部分緩解，總中位生存期超過24月、中性粒細胞減少為50%、23%，、度血小板減少為40%、2%37二線化療新方案二線化療新方案探索探索38鉑類耐藥患者鉑類耐藥患者二線化療二線化療39紫杉醇+雙氟胞苷紫杉醇80/+雙氟胞苷1000/, d1、8、15，28天重復，平均5個周期35例，完全緩解率6%，部分緩解率34%，病情穩定為37%20%度中性粒細胞減少40脂質體阿霉素+雙氟胞苷脂質體阿霉素30/（d1）+雙氟胞苷1000/（d1、8）， 21天一個治療周期，平均5個治療周期106例評價, 完全緩解率8.5%，部分緩解率25.5%，病情穩

18、定 34%中位無進展生存期28周，中位生存期60周鉑類敏感者無進展生存期、生存期（35周、92周）優于鉑類耐藥者（28周、50周），有顯著意義41雙氟胞苷+奧沙利鉑雙氟胞苷1000/（d1、8）+奧沙利鉑130/（d2），21天一個治療周期，平均5個治療周期20例中的19例評價，16例耐藥者中4例完全緩解，1例部分緩解，3例病情穩定，3例難治者中1例病情穩定，ORR為26%，中位生存期15.5月、度中性粒細胞減少分別為30%、10%，、度血小板減少分別為40%、30%42多西紫杉醇+長春瑞賓多西紫杉醇70/（d8）+長春瑞賓25/（d1、8）,第12-16天預防使用G-CSF, 21天一個治療

19、周期，平均4個治療周期41例評價, 完全緩解率7.3%，部分緩解率19.5%，病情穩定 27%，中位無進展生存期13月，中位生存期9.3月、度中性粒細胞減少分別為11%、24%，20%度中性粒細胞減少所致發熱，4%度貧血43脂質體阿霉素+長春瑞賓脂質體阿霉素30/（d1）+長春瑞賓30/（d1），21天一個治療周期，進行六個治療周期30例，完全緩解率3.4%，部分緩解率33.3%，病情穩定 10%，中位生存期9.0月、度中性粒細胞減少4例，、度手足綜合癥2例44鉑類敏感患者鉑類敏感患者 二線化療二線化療45低劑量紫杉醇+卡鉑紫杉醇60/+卡鉑AUC=2，d1、8、15，28天重復，6個周期 2

20、5例鉑類敏感患者，緩解率65.5%（CR9例，PR7例）32%或度中性粒細胞減少 46雙氟胞苷雙氟胞苷+卡鉑卡鉑雙氟胞苷雙氟胞苷1000/（d1、8）+卡鉑卡鉑AUC=5（d1），），21天重復，平均天重復，平均6個治療周期個治療周期43例中的例中的37例評價例評價, 完全緩解率完全緩解率27%，部分緩解，部分緩解率率13.5%，中位生存期，中位生存期24.5月，中位緩解時間月，中位緩解時間0月月44%或或度血小板減少，度血小板減少，50%或或度中性粒度中性粒細胞減少細胞減少47雙氟胞苷+卡鉑雙氟胞苷1000/（d1、8）+卡鉑AUC=4（d1），21天重復，平均6個治療周期40例，完全緩解率

21、15%，部分緩解率47.5%，病情穩定為30%42.5%度中性粒細胞減少,35%度中性粒細胞減少48兩個雙氟胞苷兩個雙氟胞苷+ +卡鉑方案的比較卡鉑方案的比較一組一組178178例接受雙氟胞苷例接受雙氟胞苷10001000/ /（d1d1、8 8）+ +卡鉑卡鉑AUC=4AUC=4（d1d1），一組），一組178178例接受卡鉑例接受卡鉑AUC=5AUC=5（d1d1），），2121天為天為1 1個治療周期，個治療周期，6 6個治療周期個治療周期緩解率分別是緩解率分別是47.2%47.2%和和30.9%,30.9%,中位無進展生存期中位無進展生存期分別是分別是8.68.6月、月、5.85.8月

22、，有顯著意義月，有顯著意義中位生存期分別是中位生存期分別是18.018.0月、月、17.317.3月，無顯著意月，無顯著意義義 49新輔助化療新輔助化療新輔助化療新輔助化療50新輔助化療新輔助化療v為了提高病理緩解率，進而提高總的療效 ，延長生存期v國外眾多學者提出的研究結論均未能有一個說服力強的證據v需要循證醫學資料支持51新輔助化療新輔助化療Mazzeo等，45例晚期患者，35例卡鉑AUC=6+紫杉醇175/，7例順鉑75/+環磷酰胺600/，1例順鉑75/+環磷酰胺600/+阿霉素35/，1例順鉑75/+紫杉醇175/，1例卡鉑AUC=6，21天重復，中位4個周期，42例腫瘤細胞減滅術，

23、加輔助化療總緩解率75.6% （ 34/45），中位生存期29月，減滅術者比帶瘤者生存改善（41個月：23個月）52新輔助化療新輔助化療17例晚期患者在自體外周血干細胞移植支持下接受半高劑量新輔助化療，卡鉑AUC=8.75（d1）+依托泊甙960/（d1-3），21天重復，兩個治療周期后實施腫瘤細胞減滅術，術后繼續一個療程半高劑量化療7例（41.2%）達到病理完全緩解，5例（29.4%）達到病理部分緩解，4例（23.5%）病情穩定，1例（5.9%）病情發展，中位生存期為63月，精確五年無瘤生存率52.9%可耐受和有用的53新輔助化療新輔助化療60例C/患者，30例給予新輔助化療，其中12例環磷

24、酰胺+順鉑，18例卡鉑+紫杉醇，中位四個周期，腫瘤細胞減滅術，加輔助化療；另30例腫瘤細胞減滅術+六個周期輔助化療新輔助化療組與對照組緩解率80%、70%，三年生存中位生存期為32月、40月，差異無意義54新輔助化療新輔助化療63例C患者（腹水500ml），一組31例新輔助化療給予卡鉑AUC=5+紫杉醇175/，21天重復，三周期后，腫瘤細胞減滅術，加三個周期輔助化療；一組32例腫瘤細胞減滅術+術后六個周期化療（方案同前）作為對照。中位生存期新輔助化療組明顯優于對照組（42月、23月，P=0.007）新輔助化療可以提高手術新輔助化療可以提高手術成功率成功率，延長生存期，延長生存期55新輔助化療

25、新輔助化療EORTC正在進行一項700例晚期卵巢癌患者前瞻性、隨機、對照臨床研究觀察組先進行3個周期以順鉑加紫杉醇類藥物的聯合化療，再行腫瘤細胞減滅術，術后再給予3個周期化療，對照組則先手術再進行6周期順鉑加紫杉醇類藥物的聯合化療總結新輔助化療病例的選擇、合理的療程數評價新輔助化療對改善晚期卵巢癌患者預后的確切作用 56輔助化療輔助化療 輔助化療輔助化療 57輔助化療低危狀況：病變局限于一側或兩側卵巢、組織學高分化（G1）、表面無腫瘤、包膜完整、無腹水、腹腔沖洗無癌細胞，高危狀況：卵巢以外轉移、組織學中低分化（G2、3）、透明細胞癌、包膜破裂、伴有腹水、腹腔沖洗有癌細胞58輔助化療低危狀況IA

26、與IB患者無輔助化療5年生存率分別為92%100%高危狀況IA與IB患者無輔助化療五年復發率為3040% 59輔助化療ICONACTION，925例早期患者根治術后隨機分組,化療組(465例)接受以鉑類為基礎的輔助化療（21天, 6個周期）,對照組(460例)單純觀察5年生存率分別為82%、74%(=0.008),5年無復發生存率分別為76%、65%(=0.001),差異均有顯著意義輔助化療可提高早期卵巢癌患者的療效輔助化療可提高早期卵巢癌患者的療效60輔助化療輔助化療EORTC，多中心研究,試驗設計與ICON相似,448例早期卵巢癌患者入組,中位隨訪5.5年輔助化療組和對照組之間無復發生存率

27、差異有顯著意義 61輔助化療輔助化療以鉑類為基礎的輔助化療可提高早期患者5年無復發生存率早期卵巢癌特別是高危狀況下應行鉑類為基礎的輔助化療，可以改善生存，降低復發62腹腔化療腹腔化療 腹腔化療63與靜脈化療的比較546例III期減滅術后患者隨機分成兩組，一組環磷酰胺600/+腹腔順鉑100/，一組環磷酰胺600/+靜脈順鉑100/，21天重復，6個周期二探術完全緩解率分別為47%（腹腔組）和36%，中位生存期分別為49個月和41個月腹腔化療優于靜脈化療腹腔化療優于靜脈化療64與靜脈化療的比較113例例II-IV期患者（期患者（ 殘留病灶殘留病灶2cm）隨機分成）隨機分成兩組，一組接受靜脈環磷酰

28、胺兩組，一組接受靜脈環磷酰胺600/+靜脈表靜脈表柔比星柔比星60/+腹腔順鉑腹腔順鉑50/，一組接受靜，一組接受靜脈環磷酰胺脈環磷酰胺600/+靜脈表柔比星靜脈表柔比星60/+靜靜脈順鉑脈順鉑50/，4周重復，周重復，6個周期個周期中位生存期分別為中位生存期分別為67個月和個月和51個月，中位無進展個月，中位無進展生存期為生存期為42個月和個月和25個月個月腹腔化療優于靜脈化療腹腔化療優于靜脈化療65與靜脈化療的比較GOGSWOG，III期臨床研究，426例III期卵巢癌患者（ 殘留病灶1cm）隨機分成兩組，一組接受紫杉醇135/+靜脈順鉑75/，3周重復，6個周期，另一組先接受靜脈卡鉑AU

29、C=9（4周重復，2個周期），接著紫杉醇135/+腹腔順鉑100/，3周為1個治療周期，6個周期中位無進展生存期分別為22個月和28個月，中位生存期分別為63個月和52個月腹腔化療未優于靜脈化療腹腔化療未優于靜脈化療66卡鉑腹腔灌注的一線化療165例I-IV期患者卡鉑腹腔化療，22例單獨卡鉑腹腔化療，116例環磷酰胺500/（靜脈）+卡鉑腹腔化療，27例紫杉醇175/（靜脈）+卡鉑腹腔化療， 21-28天重復，平均六個周期I-II期患者，卡鉑劑量大于和小于400/與生存期無關III-IV期患者，卡鉑劑量不小于400/患者中位生存期優于小于400/患者，分別為51個月與25個月卡鉑腹腔化療安全和

30、有效卡鉑腹腔化療安全和有效67二探術后的鞏固治療期臨床試驗,30例二探術證實病理完全緩解III期患者接受腹腔順鉑100/鞏固治療(3周重復，3周期)5年生存率65%，中位無進展生存期50個月, 55%無瘤存活腹腔化療作為二探術證實病理完全緩解III期患者的鞏固治療是可行的68二探術后的鞏固治療68例二探術證實病理完全緩解III-IV期患者,腹腔順鉑100/+依托泊甙150/+米托蒽醌25 (4周重復，3個周期)中位無進展生存期34個月,中位生存期73個月,5年無進展生存率34%,5年生存率58%,而對照組5年生存率43%有效的維持治療方案副作用較大(51%/度毒性)。69腹腔溫熱化療卵巢癌細胞株對熱敏感能加強化療藥物的殺傷力,減少耐藥的發生可以直接殺傷腫瘤細胞治療惡性腹水形成療效確切70腹腔溫熱化療（Ryu等）117例IC-III期患者A組57例，腫瘤細胞減滅術+以鉑類為基礎的化療+腹腔熱化療B組60例，腫瘤細胞減滅