1、脆性糖尿病（brittle diabetes）的臨床診治 兼談基礎胰島素的臨床應用六安市四院內分泌科六安市四院內分泌科 項興成項興成血糖波動與糖尿病并發癥的關系血糖波動與糖尿病并發癥的關系血糖波動是指一天內從最低血糖值到最高血糖值的變化。血糖波動是指一天內從最低血糖值到最高血糖值的變化。 國外進行的一項基礎研究：觀察國外進行的一項基礎研究：觀察“正常血糖和高血糖交替正常血糖和高血糖交替”對對人臍靜脈內皮細胞凋亡的影響，對照組是人臍靜脈內皮細胞凋亡的影響，對照組是“單純高血糖單純高血糖”組，組，結果發現，結果發現，“血糖波動組血糖波動組”對血管內皮細胞的損傷比對血管內皮細胞的損傷比“單純高單純高

2、血糖血糖”組更嚴重，這是因為組織細胞對于穩定的高血糖環境應組更嚴重，這是因為組織細胞對于穩定的高血糖環境應經具有了一定的適應能力，而當細胞處于顯著波動的高糖環境經具有了一定的適應能力，而當細胞處于顯著波動的高糖環境時，由于適應能力的欠缺，加速了內皮細胞的損傷和凋亡。時，由于適應能力的欠缺，加速了內皮細胞的損傷和凋亡。 隨后的臨床研究也發現，頻繁發生的低血糖及高血糖（血糖隨后的臨床研究也發現，頻繁發生的低血糖及高血糖（血糖波動）能夠加速動脈硬化，增加糖尿病人心血管事件的發生率波動）能夠加速動脈硬化，增加糖尿病人心血管事件的發生率和死亡率。和死亡率。血糖血糖時間時間Del Prato S. 199

3、9Patient APatient B相同水平HbA1c,不同全天血糖譜風平浪靜型驚濤駭浪型平穩降糖，限制漂移平穩降糖，限制漂移血糖血糖糖尿病患者生存率與血糖波動相關糖尿病患者生存率與血糖波動相關M Muggeo, G Zoppini, et al. Diabetes Care 2000; 23: 45-50. 血糖波動性對死亡率的影響大于單純高血糖 血糖變異是心血管事件病死率的預測因子血糖顯著波動比持續高血糖危害更大穩定高血糖使機體調節機制產生適應穩定高血糖使機體調節機制產生適應血糖波動使機體調節機制疲勞衰竭血糖波動使機體調節機制疲勞衰竭血糖波動血糖波動高峰值及時程高峰值及時程通過氧化應激通

4、過氧化應激導致血管急性損害；升高導致血管急性損害；升高HbA1c和和AGE（）持久損害血管，共同導致動脈硬化（）持久損害血管，共同導致動脈硬化1次嚴重低血糖抵消一生血糖維持正常帶來的益處，阻止治療次嚴重低血糖抵消一生血糖維持正常帶來的益處，阻止治療達標達標控制高血糖應當控制高血糖應當“質與量質與量” 并重并重 糖尿病慢性并發癥的發生與發展不僅與整體血糖水平的升高密切糖尿病慢性并發癥的發生與發展不僅與整體血糖水平的升高密切相關，而且與血糖波動性也有密切關系。基礎研究證實：血糖顯著波相關，而且與血糖波動性也有密切關系。基礎研究證實：血糖顯著波動，能夠增加氧化應激反應，損傷血管內皮細胞，加速動脈硬化

5、的發動，能夠增加氧化應激反應，損傷血管內皮細胞，加速動脈硬化的發生與發展。不僅如此，血糖大幅度波動，還容易導致頻發低血糖，引生與發展。不僅如此，血糖大幅度波動，還容易導致頻發低血糖，引起交感神經過度興奮，從而增加心腦血管疾病的發生率及死亡率。簡起交感神經過度興奮，從而增加心腦血管疾病的發生率及死亡率。簡言之，與穩定高血糖相比，大幅度血糖波動的危害更甚。言之，與穩定高血糖相比，大幅度血糖波動的危害更甚。 因此，對糖尿病人應強調因此，對糖尿病人應強調“精細降糖，平穩達標精細降糖，平穩達標”，它包含兩層，它包含兩層含義，一是對血糖總體水平（含義，一是對血糖總體水平（HBA1c）的控制，二是對血糖波動

6、性）的控制，二是對血糖波動性的控制。不可片面強調對血糖的嚴格控制，而忽視對血糖平穩的要求的控制。不可片面強調對血糖的嚴格控制，而忽視對血糖平穩的要求。 維持血糖平穩的機制維持血糖平穩的機制 正常人的血糖并非固定不變（比如進食前后就會產生一定的正常人的血糖并非固定不變（比如進食前后就會產生一定的血糖波動），但僅限于在較小的范圍內波動，這種血糖濃度的血糖波動），但僅限于在較小的范圍內波動，這種血糖濃度的相對穩定性，主要有賴于機體具有十分完善而精細的神經內分相對穩定性，主要有賴于機體具有十分完善而精細的神經內分泌調節系統，是體內降糖激素（主要指胰島素）和升糖激素（泌調節系統，是體內降糖激素（主要指胰

7、島素）和升糖激素（包括胰高血糖素、腎上腺激素、去甲腎上腺激素等多種激素）包括胰高血糖素、腎上腺激素、去甲腎上腺激素等多種激素）平衡調節的結果。平衡調節的結果。 DM患者由于血糖調節機制受損，血糖波動明顯增強，對人患者由于血糖調節機制受損，血糖波動明顯增強，對人體的傷害亦相應增加。體的傷害亦相應增加。DM患者的血糖波動主要由餐后高血糖患者的血糖波動主要由餐后高血糖形成的形成的“峰峰”和治療后血糖低點形成的和治療后血糖低點形成的“谷谷”兩部分組成。兩部分組成。“脆性糖尿病”的概念 “脆性脆性”的含義是指病情極不穩定，血糖忽高忽低，難以控制的含義是指病情極不穩定，血糖忽高忽低，難以控制。 “脆性糖尿

8、病脆性糖尿病”又稱又稱“不穩定型糖尿病不穩定型糖尿病”，是指病情極不穩定，是指病情極不穩定、血糖波動范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將、血糖波動范圍大且難以控制的糖尿病。以往大多將“脆性糖尿脆性糖尿病病”歸于歸于1型糖尿病，而事實上，型糖尿病，而事實上，“脆性糖尿病脆性糖尿病”也可見于某些也可見于某些胰島功能近乎衰竭的晚期胰島功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動型糖尿病患者，它具有血糖晝夜波動大，病情極不穩定、不易控制，容易發生酮癥酸中毒和低血糖兩大，病情極不穩定、不易控制，容易發生酮癥酸中毒和低血糖兩極分化現象的特點。極分化現象的特點。 “脆性糖尿病脆性糖尿病”不是糖尿病的

9、一個新類型，而是根據期臨床特不是糖尿病的一個新類型，而是根據期臨床特點來命名的。點來命名的。 脆性糖尿病的臨床表現臨床上，脆性糖尿病主要呈現三大特點：臨床上，脆性糖尿病主要呈現三大特點：1）脆性糖尿病約占脆性糖尿病約占1 1型糖尿病病人的型糖尿病病人的5%5%，這種，這種病人大多比較消病人大多比較消瘦、營養不良，胰島功能極差或完全衰竭；瘦、營養不良，胰島功能極差或完全衰竭；2）患者病情極不穩定，即便是在飲食量、運動量和胰島素劑）患者病情極不穩定，即便是在飲食量、運動量和胰島素劑量不變的情況下，血糖也會出現沒有緣由的顯著波動，特別容量不變的情況下，血糖也會出現沒有緣由的顯著波動，特別容易發生低血

10、糖、易發生低血糖、酮癥酸中毒、酮癥酸中毒、甚至昏迷；甚至昏迷；3）與一般糖尿病人不同，這種病人對胰島素注射劑量的調節）與一般糖尿病人不同，這種病人對胰島素注射劑量的調節十分敏感。當血糖升高時，稍稍增加一點胰島素注射劑量（例十分敏感。當血糖升高時，稍稍增加一點胰島素注射劑量（例如如2個單位）就發生低血糖，而血糖下降時，稍稍減少一點胰個單位）就發生低血糖，而血糖下降時，稍稍減少一點胰島素劑量，血糖又明顯升高，因此，治療難度甚大。島素劑量，血糖又明顯升高，因此，治療難度甚大。脆性糖尿病的診斷目前尚無統一標準。目前尚無統一標準。實用內分泌學實用內分泌學第第2 2版中提出的標準：版中提出的標準： 在連續

11、數月保持進食量、運動量及胰島素用法及用量恒定的情況下，在連續數月保持進食量、運動量及胰島素用法及用量恒定的情況下，仍出現以下情況：仍出現以下情況：1 1、非同日空腹血糖（、非同日空腹血糖（FPGFPG）波動）波動5.55mmol/L5.55mmol/L（100mg/dl100mg/dl）以上）以上2 2、日內血糖變動幅度達、日內血糖變動幅度達11.1mmol/L 11.1mmol/L （200mg/dl200mg/dl）以上，無明確誘因）以上，無明確誘因（須除外（須除外SomogyiSomogyi效應及黎明現象）效應及黎明現象）3 3、每日尿糖排出、每日尿糖排出3.03.0克以上克以上4 4、

12、不能預期的低血糖發作、不能預期的低血糖發作 5 5、頻繁出現尿酮體陽性、頻繁出現尿酮體陽性 脆性糖尿病的可能機理脆性糖尿病的可能機理 目前認為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內源性胰島素目前認為主要是由于病人胰島功能完全衰竭致使內源性胰島素極度匱乏，另外，病人往往同時伴隨胰腺極度匱乏，另外，病人往往同時伴隨胰腺細胞功能（即分泌胰高血細胞功能（即分泌胰高血糖素的能力）降低，如此以來，病人的血糖調控完全依賴于外源性糖素的能力）降低，如此以來，病人的血糖調控完全依賴于外源性胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調節。由于外源性胰島素在藥胰島素，而不受自身血糖濃度的反饋調節。由于外源性胰島素在藥代動力學上

13、（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等代動力學上（主要指藥物吸收、分布、作用高峰以及代謝清除等等）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助）與生理性胰島素分泌有明顯差別，加之患者自身缺乏有效的輔助調節功能，致使其血糖極不穩定，波動性顯著增加。調節功能，致使其血糖極不穩定，波動性顯著增加。 此外，腎上腺和自主神經系統對低血糖的反應（即分泌腎上腺激此外，腎上腺和自主神經系統對低血糖的反應（即分泌腎上腺激素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發生低血糖及血素、去甲腎上腺激素的能力）缺陷，也是病人容易發生低血糖及血糖波動的一個重要原因。糖波動的一個重要原因。 血糖脆性增

14、加不能以胰島素用量過大引起低血糖發作，繼而發生血糖脆性增加不能以胰島素用量過大引起低血糖發作，繼而發生反跳性血糖升高來解釋反跳性血糖升高來解釋 所有影響血糖變化和胰島素作用的因素都會使脆性糖尿病患者產所有影響血糖變化和胰島素作用的因素都會使脆性糖尿病患者產生顯著的血糖波動。如生顯著的血糖波動。如: 1 1、精神因素：焦慮、失眠等情緒變化、精神因素：焦慮、失眠等情緒變化 2 2、飲食因素：失調、胃腸功能紊亂（如頑固性腹瀉等）、飲食因素：失調、胃腸功能紊亂（如頑固性腹瀉等） 3、運動因素：運動量過大、過于疲勞、運動因素：運動量過大、過于疲勞、 4 4、氣候因素：、氣候因素： 5 5、應激因素：感染

15、、應激因素：感染、感冒發燒、各種創傷感冒發燒、各種創傷 6 6、藥物因素：胰島素治療方案不合理（如蘇木杰反應等）或、藥物因素：胰島素治療方案不合理（如蘇木杰反應等）或 胰島胰島素注射方法不當，導致胰島素吸收障礙，尤其使用中效或長效胰島素注射方法不當，導致胰島素吸收障礙，尤其使用中效或長效胰島素時素時 7 7、糖尿病合并植物神經功能損害、糖尿病合并植物神經功能損害( (如糖尿病性胃輕癱，胃排空延遲如糖尿病性胃輕癱，胃排空延遲，影響食物的吸收），影響食物的吸收） 8 8、胰島素自身抗體的存在、胰島素自身抗體的存在 脆性糖尿病的可能機理（續）脆性糖尿病的可能機理（續）“脆性糖尿病脆性糖尿病”的治療的

16、治療 脆性糖尿病的血糖管理脆性糖尿病的血糖管理是臨床治療非常棘手的一個難是臨床治療非常棘手的一個難題題。其處理原則是：其處理原則是： 首先：注意生活規律化首先：注意生活規律化 包括定時作息，吃飯定時定量、少吃多餐，規律運動，保持包括定時作息，吃飯定時定量、少吃多餐，規律運動，保持良好睡眠，注意心理調節，避免情緒波動，這些都是確保血糖良好睡眠，注意心理調節，避免情緒波動，這些都是確保血糖平穩的基本前提。平穩的基本前提。飲食 每日進餐時間固定每日進餐時間固定 早餐、早餐、加餐加餐、午餐、午餐、加餐加餐、晚餐、晚餐、睡前加餐睡前加餐（即即3次正次正餐，餐，3次加餐，加餐以小點心為主次加餐，加餐以小點

17、心為主 ），按），按2/102/10、1/101/10、2/102/10、1/101/10、3/103/10、1/101/10的的比例分配全天的熱量比例分配全天的熱量運動 血糖控制不良時暫時停止運動。血糖控制不良時暫時停止運動。 固定每日的運動時間及運動量。固定每日的運動時間及運動量。心理 情緒變化可以引起血糖波動，反過來，血糖波動又可導致情緒變化可以引起血糖波動，反過來，血糖波動又可導致情緒改變，二者互為因果情緒改變，二者互為因果。情緒對血糖的影響在脆性糖尿病人情緒對血糖的影響在脆性糖尿病人的身上體現得非常突出，因此，調整心態十分重要。的身上體現得非常突出，因此，調整心態十分重要。 患者及其

18、家屬應更多地參加糖尿病教育，進行自我心理調患者及其家屬應更多地參加糖尿病教育，進行自我心理調節，了解精神與血糖控制的關系，增加對醫護人員的依從性。節，了解精神與血糖控制的關系，增加對醫護人員的依從性。監測 盡量自備血糖儀盡量自備血糖儀 定期全日多點血糖監測，尤其是夜間定期全日多點血糖監測，尤其是夜間2 23 3點的血糖點的血糖監測監測 有條件者，可接受有條件者，可接受“動態血糖監測動態血糖監測（CGMS）” 其次：治療首選其次：治療首選“雙雙C”療法療法 該療法就是將動態血糖儀（該療法就是將動態血糖儀（CGMS）和胰島素泵（）和胰島素泵（CSII）兩者聯合用于糖尿病的治療，這也是當今世界上最先

19、進的糖尿兩者聯合用于糖尿病的治療，這也是當今世界上最先進的糖尿病治療手段之一。動態血糖儀可以獲得患者病治療手段之一。動態血糖儀可以獲得患者72小時的連續血糖小時的連續血糖值，準確反映患者全天的血糖波動情況；胰島素泵可根據前者值，準確反映患者全天的血糖波動情況；胰島素泵可根據前者提供的動態血糖值精確設定泵的基礎輸注率和餐前大劑量，提提供的動態血糖值精確設定泵的基礎輸注率和餐前大劑量，提供最接近于生理性胰島素分泌的胰島素輸注，從而使患者的血供最接近于生理性胰島素分泌的胰島素輸注，從而使患者的血糖得到平穩的控制，減少血糖波動的幅度及低血糖的發生率。糖得到平穩的控制，減少血糖波動的幅度及低血糖的發生率

20、。 第三：一日多次皮下注射胰島素第三：一日多次皮下注射胰島素 對于沒有條件裝泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰島素的對于沒有條件裝泵的病人，可以采取一日多次皮下注射胰島素的方法，較之一日兩次注射預混胰島素，前者更接近于胰島素的生理作方法，較之一日兩次注射預混胰島素，前者更接近于胰島素的生理作用模式，控制血糖波動的效果更好用模式，控制血糖波動的效果更好 如果經濟條件許可，首選睡前注射如果經濟條件許可，首選睡前注射長效胰島素類似物長效胰島素類似物（如（如長秀霖長秀霖林林）、三餐前注射）、三餐前注射超短效胰島素類似物超短效胰島素類似物（如（如速霖林速霖林） 如果經濟條件稍差，也可采用睡前注射如果經

21、濟條件稍差，也可采用睡前注射中效胰島素中效胰島素（如諾和靈（如諾和靈N）， 三餐前注射三餐前注射短效胰島素短效胰島素（如諾和靈（如諾和靈R ）。）。 速效胰島素與短效胰島素相比，起效更快（速效胰島素與短效胰島素相比，起效更快（10多分鐘），作用持多分鐘），作用持續時間更短（只有續時間更短（只有34小時），作用高峰過出現在注射后小時），作用高峰過出現在注射后13小時，小時，能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。長效胰島能很好地控制餐后高血糖，而且不易引起下一餐前低血糖。長效胰島素類似物與中效胰島素相比，沒有峰值，作用維持時間長達素類似物與中效胰島素相比，沒有峰值，作用維持時間長達2

22、4小時，小時，每日只需一針，即可保證全天平穩的基礎胰島素供應。每日只需一針，即可保證全天平穩的基礎胰島素供應。 第四：酌情加用口服降糖藥物第四：酌情加用口服降糖藥物 在胰島素治療的基礎上，可以加用某些口服降糖藥（如拜唐在胰島素治療的基礎上，可以加用某些口服降糖藥（如拜唐蘋、二甲雙胍等）作為輔助治療，對于減少血糖波動也有一定蘋、二甲雙胍等）作為輔助治療，對于減少血糖波動也有一定的幫助。的幫助。 注意：注意：在用口服降糖藥作為在用口服降糖藥作為“脆性糖尿病脆性糖尿病”的輔助治療時，的輔助治療時，不要選用胰島素促泌劑，不要選用胰島素促泌劑，因為此類患者本來胰島功能就很差，因為此類患者本來胰島功能就很差，促泌劑效果不但不好而且會加速其功能衰竭。促泌劑效果不但不好而且會加速其功能衰竭。脆性糖尿病人的注意事項脆性糖尿病人的注意事項1、血糖控制標準不宜過嚴。、血糖控制標準不宜過嚴。鑒于脆性糖尿病患者對胰島素濃度變化相當敏感，極易發生低血鑒于脆性糖尿病患者對胰島素濃度變化相當敏感，極易發生低血糖，尤其是嚴重低血糖，故對此類患者的血糖控制標準應適當放糖，尤其是嚴重低血糖，故對此類患者的血糖控制標準應適當放寬，血糖寧高點也不要太低。空腹血糖控制在寬，血糖寧高點也不要太低。空腹血糖控制在810mmol/L左