1、1 Condensation Reaction 定義：兩個或多個有機化合物分子通過反應形成一個新的定義：兩個或多個有機化合物分子通過反應形成一個新的 較大分子的反應，或同一個分子發生分子內的反應較大分子的反應，或同一個分子發生分子內的反應 形成新分子都可稱為縮合反應。形成新分子都可稱為縮合反應。 -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應 -羥烷基、羥烷基、 -羰烷基化反應羰烷基化反應亞甲基化反應亞甲基化反應 ， -環氧烷基化（環氧烷基化（Darzens）反應）反應環加成反應環加成反應本章主要內容本章主要內容23第一節第一節 -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應羥烷基、鹵烷基、氨烷基

2、化反應一、一、 -羥烷基化反應羥烷基化反應 羰基羰基 位碳原子的位碳原子的 -羥烷基化反應（羥烷基化反應（羥醛縮合）羥醛縮合） 不飽和烴的不飽和烴的 -羥烷基化反應羥烷基化反應（Prins反應）反應） 芳醛的芳醛的 -羥烷基化反應羥烷基化反應（安息香縮合）（安息香縮合） 有機金屬化合物的有機金屬化合物的 -羥烷基化反應羥烷基化反應1. 羥醛縮合（羥醛縮合（Aldol Condensation）定義：含有-活潑氫的醛或酮在酸或堿的催化下發生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發生縮合，生成-羥基醛或酮類化合物的反應。4 反應機反應機 理理 （a）堿催化堿催化 （b）酸催化）酸催化5應用：應用：2-乙基

3、己醇（異辛醇）的生產乙基己醇（異辛醇）的生產(1) 含有含有 -活潑氫的醛或酮的自身縮合活潑氫的醛或酮的自身縮合6酮的反應活性較酮的反應活性較醛低，因此，某醛低，因此，某些酮的自身縮合些酮的自身縮合需用特殊方法，需用特殊方法，如索氏抽提器。如索氏抽提器。7堿催化的不對稱酮的縮合，反應主要發生在羰堿催化的不對稱酮的縮合，反應主要發生在羰基基 -位上取代基較少的碳原子上。位上取代基較少的碳原子上。8(2)芳醛與含有芳醛與含有-活性氫的醛酮之間的縮合活性氫的醛酮之間的縮合 (Claisen-Schimidt 反應反應)芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和

4、醛、不飽和醛、酮的反應稱為酮的反應稱為Claisen-Schimidt反應。反應。產物的構型一般都是反式產物的構型一般都是反式910芳醛與不對稱酮的縮合，在酸或芳醛與不對稱酮的縮合，在酸或堿催化下，區域選擇性不同。堿催化下，區域選擇性不同。怎么理解？怎么理解？11List, B. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395NHCOOHR = Ar, BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 -鹵代酸酯的活性順序為：鹵代酸酯的活性順序為：4041Reformatsky反應反應的應用的應用合成合成 -羥基羧酸酯羥基羧酸酯合成合成 -羥基羧酸羥基羧酸醛

5、、酮增長碳鏈的方法之一醛、酮增長碳鏈的方法之一42應用實例：應用實例：合成維生素合成維生素A43(2) Grignard反應反應44二、二、 -鹵烷基化反應（鹵烷基化反應（Blanc反應）反應）定義：芳烴在甲醛、氯化氫及無水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或質子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等縮合劑存在下，在芳環上引入氯甲基(-CH2Cl)的反應ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl氯甲基化試劑：二甲氧基甲烷/氯化氫， 氯甲基甲醚/氯化鋅 如用溴化氫、碘化氫代替氯化氫則發生溴甲基化、碘甲基化反應45機理機理：如用氯甲基甲醚如用氯甲基甲醚/氯化鋅：氯化鋅：464748Ar

6、CH2Cl可轉化為： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO,ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延長碳鏈ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3Cl應用：應用：4950三、三、 -氨烷基化反應氨烷基化反應Mannich反應反應Pictet-Spengler反應（了解）反應（了解）Strecker反應（了解）反應（了解）511. Mannich反應反應定義： 具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進行 縮合，生成氨甲基衍生物的反應稱Mannich反應。52Mechanis

7、m：5354Notes(1). 活性氫化合物有醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 酚及某些雜環化合物。55(3). 當使用胺或伯胺時，若活性氫化合物與甲醛過量，所 有氨上的氫均可參與縮合反應。同理，當反應物具有 兩個或兩個以上活性氫時，則在甲醛、胺過量的情況 下生成多氨甲基化產物。3RCOCH33HCHONH3+N(CH2CH2COR)3RCOCH3 3 HCHO 3 NH3COC(CH2NH2)3R(2). 所用的胺可以是伯胺、仲胺或氨，芳香胺也可發生 該反應。56(4). 除甲醛（多聚甲醛）外，其他活性大的脂肪醛、芳 香醛如乙醛、苯甲醛也可使用，但活性比甲醛小。 57(5). 當同一分子的兩

8、個活性氫與伯胺（或氨）、甲醛進 行Mannich反應時，可能形成環狀物58應用：應用：a.制備制備C-氨甲基化產物氨甲基化產物b. Mannich堿消除形成烯鍵堿消除形成烯鍵59c. 轉化轉化(如親核試劑置換如親核試劑置換)H3COCOCH3H3COCOCH2CH2NMe2. HClH3COCOCH2CH3HCHOMe2NH. HCl73%H2Raney Nid. 制備多一個碳的同系物制備多一個碳的同系物60抗瘧疾藥常洛林抗瘧疾藥常洛林的合成的合成NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2比較定位強度比較定位強度鎮吐藥奧丹西隆的合成鎮吐藥奧丹西隆的合成61ONH3C O20 步Tropino

9、neTropinoneCHOCHOONH2H3CCOOHCOOH+ONH3CCOOHCOOHH+622. Pictet-Spengler反應反應63 定義：醛或酮用氰化氫、過量氨（或胺類）作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應稱為Strecker反應。該反應是制備（d，l）-氨基酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+3. Strecker反應反應64第二節第二節 - -羥烷基、羥烷基、 - -羰烷基化反應羰烷基化反應一、一、-羥烷基化反應羥烷基化反應芳烴的芳烴的 -羥烷基

10、化羥烷基化活性亞甲基化合物的活性亞甲基化合物的 -羥烷基化羥烷基化有機金屬化合物的有機金屬化合物的 -羥烷基化羥烷基化651.芳烴的芳烴的-羥烷基化羥烷基化在Lewis酸催化下，芳烴與環氧乙烷發生Friedel-Crafts反應，生成-芳基乙醇的反應。66H2C(COOC2H5)2CH(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHC COOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)2.活性亞甲基化合物的活性亞甲基化合物的 -羥烷基化羥烷基化673.有機金屬化合物的有機金屬化合物的 -羥烷基化羥烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4

11、H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)68二、二、-羰烷基化反應羰烷基化反應1. Michael反應反應定義：活性亞甲基化合物和,-不飽和羰基化合物在堿性 催化劑存在下發生加成縮合，生成-羰烷基類化合 物的反應，稱Michael反應。ORCH2EWGBaseOREWG69Michael 供電體：在堿的催化下能形成碳負離子的活性亞 甲基化合物，如丙二酸酯類、氰乙酸酯 類、酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷 類、砜類等。Michael 受電體：

12、,-不飽和羰基化合物及其衍生物，如 ,-烯醛類、,-烯酮類、,-炔酮類、 ,-烯腈類、,-烯酯類、,-烯酰胺 類、雜環,-烯烴、,-不飽和硝基化 合物等。70ORCH2EWGBaseOREWGRCHEWGOREWGOHREWGMechanism:71Notes：(1). 堿的種類很多，有醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉、 氫化鈉、氨基鈉、Py、TEA等。如供電體酸性大，則 可選用相對較弱的堿，反之，則應選用較強的堿。 OCOOC2H5OCH3K2CO3 / acetoneOCOOC2H5COCH379%20oC, 40h72(2). 對Michael供電體而言，酸度越大則活性越高。而對 Mi

13、chael受電體來說，吸電子基的吸電子能力越強， 則其活性越大。因此，當有選擇時，應當選用活性 大的Michael供電體及受電體來完成反應。C6H5CH=CHCOC6H5CH2(CO2C2H5)2CHC6H5CH(CO2C2H5)2C6H5COCH2+NH98%heat, EtOHC6H5COCH3+same conditiondifficultC6H5CH=C(CO2C2H5)273(3). 不對稱酮的Michael加成，主要發生在取代基較多的碳 原子上。OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 側 取 代74Michael反應的應用：反應的應用：a

14、. 引進三個碳原子的側鏈引進三個碳原子的側鏈C C CO , -不飽和酮CCO共軛加成Michael 加成CCOOH1, 5-二羰基化合物BHC C COCCOO+ CH2=CHCOOCH3EtONaOCH2CH2COOCH375OOO 加成-縮合Robinson成環CCOOH1, 5-二羰基化合物:B-OOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOb. 合成二環或多環不飽和酮類合成二環或多環不飽和酮類 76安眠藥格魯米特的合成安眠藥格魯米特的合成772. 金屬有機化合物的金屬有機化合物的 -羰烷基化反應羰烷基化反應有機金屬試劑與,-不飽和羰基化合物加成時，既可進攻羰基發生1,2-加成，

15、也可進攻共軛體系發生1,4-加成。因此，如要發生1,4-加成反應，需選擇合適的有機金屬試劑。一般來說，穩定性小但活性大的金屬試劑如CH3Li、苯基鈉一般優先進攻羰基，而活性小的有機金屬試劑才發生1,4-共軛加成。1. RMgX / CuXOOCH3OOOCH3OMgBrCuBr78CuClCH3MgBrCH3:Cu(I)Cl MgBrCH3CH=CHCOCH3HC CCH3OH3CHC+ CH3:Cu(II)ClHC CCH3OH3CHCCH3CuCl+Mechanism: (了解)792. R2CuLi特點：有機銅化鋰試劑適用于位阻較大的, 不飽和酮 的加成，并且立體選擇性較好。CHCOCH

16、3(H3C)3C(H3C)3CCH2COCH3HCH396%(CH3)2CuLi(CH3)2CuLiOCH3HOCOCH3OCH3HOCOCH3CH355%80O+OC(CH3)386%(C6H5S)(t-C4H9)CuLiH3CCOOCH3H3CCOOCH3C4H9H86%同向加成（C4H9)2CuLi, -炔羰基化合物的1，4-加成，其加成產物為同向加成產物。混合型有機銅化鋰試劑如R(ArS)CuLi、R(CN)CuLi可克服同二烴基銅化鋰試劑R2CuLi所具有的R烴基只有一個能利用并且當R為仲、叔烴基時收率不高的缺點。81第三節第三節 亞甲基化反應亞甲基化反應羰基烯化反應（羰基烯化反應（

17、Wittig 反應）反應）羰基羰基 - -位的亞甲基化位的亞甲基化KnoevenagelKnoevenagel反應反應StobbeStobbe反應反應PerkinPerkin反應反應82一、羰基烯化一、羰基烯化反應（反應（Wittig反應）反應）定義：定義：醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應的烯類化合物及氧化三苯膦的反應。R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團的芳基和烷基等。氫、烷基、烯基、芳基、含有各種官能團的芳基和烷基等。83Wittig試劑的制備試劑的制備:硫和磷與碳結合時，碳帶負電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結構

18、的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱磷Ylide，又稱為Wittig試劑反應在無水的非質子溶劑中進行，所得Wittig試劑對水及空氣不穩定，一般不經分離直接用來與醛酮反應。84Ph3P CH2Ph XPh3P CH2CO2Et XNaOEtNaOEtor NaOHPh3PCH2PhPh3P CH2CO2EtPh3P CHR2Ph3PCR2X強強堿堿LiBu, KOCR3,NaNH2 等NaCH2SCH3,O8586反應影響因素：反應影響因素：(1). Wittig 試劑若wittig試劑中取代基為脂肪族烴基，則其穩定性小，活性大。反之，當取代基為吸電子基團，則其穩定性大，活

19、性小，此時，它可與醛反應，而與酮反應很慢或不反應。(C6H5)3P=CHCO2C2H5CH3CH=CHCHObenzene, heatCHCO2C2H5benzene, heat25%80%OCH3CH=CHCH=CHCO2C2H587(2). 醛酮結構一般來說，醛較酮反應速度快，且醛酮中若含有烯基、炔基、烴基、醚基、氨基、芳香族硝基（鹵素）、酰胺基及酯基等取代基均不受影響。88Wittig試劑還可與烯酮、異腈酸脂、酸酐、亞胺、亞硝基化合物等反應，生成雙鍵化合物8990 在Wittig反應中，產物烯烴可有Z和E兩種異構體。Wittig試劑的活性、羰基化合物的結構以及反應條件（如溶劑、無機鹽存在

20、與否等）均可影響這兩種異構體的組成比例。一般來說，在非極性溶劑中且沒有無機鹽存在的條件下，當選用活性大的Wittig試劑，主產物為Z異構體， 而用活性小的Wittig試劑，則主產物為E異構體。91Wittig反應的優點：反應的優點：(1). 反應條件比較溫和，收率較高(3). 能改變反應試劑和條件，立體選擇性地合成一定構型的產物(Z或E型)(4). 與,-不飽和羰基化合物反應時，不發生1，4加成，雙鍵位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物(如胡蘿卜素等)(5). 應用面廣，具有各種不同取代基地羰基化合物均可作為反應物(2). 生成的烯鍵處于原來的位置，一般不發生異構化，可以制得能量上不利

21、的環外雙鍵化合物92CH3OCH3CH2+Ph3P=CH2DMSO莰酮應用：應用：93合成維生素合成維生素AWittig 反應的改良反應的改良Wittig-Horner反應反應(Horner-Wadsworth-Emmons 反應反應)941. 亞膦酸酯一般用亞膦酸甲酯或乙酯：P(OCH3)3, P(OC2H5)3。2. EWG 一般為酯基、醛基或酮基。3. 堿可為NaNH2、NaH、BuLi、t-BuOK等強堿，K2CO3 等無機弱堿或TEA等有機堿。4. 反應產物一般為E式構型。95Mechanism:EWGOROPOOREWGHbaseROPOOREWGROPOOREWGOP OEWGO

22、RORO+ROPOORO96(C2H5O)2P CH CO2C2H5OOPh3P CHCO2C2H5CHCO2C2H570%25%1. 膦酸酯的制備較為容易；且活性較Wittig試劑強。2. 后處理方便，因為生成的水溶性磷酸鹽易于與產物分 離。Wittig 反應中的固體三苯氧膦較難處理。3.立體選擇性高，產物主要為E-式。97OH3COSi(CH3)2Bu-tOPOOCH3OCH3H3COSi(CH3)2Bu-tONaH / DMF89%9899其他烯化反應其他烯化反應Peterson烯化反應烯化反應砷砷ylide的反應的反應穩定胂葉立德（R1, R2 為強吸電基，R為供電基）有利于生成烯烴硫

23、、硒、氮等ylide的反應.100Julia-Lythgoe烯化反應烯化反應1. Knoevenagel 反應反應定義：凡具活性亞甲基的化合物在弱堿的催化下，與醛、酮發生醛醇型縮合，脫水而得 ,不飽和化合物的反應。二、羰基二、羰基 - -位的亞甲基位的亞甲基化化反應反應101Proposed Mechanism:102影響因素：(1). 活性亞甲基化合物與醛及位阻小的酮的反應一般都 較順利，而與位阻大的酮的反應則比較困難 。103(2). 活性亞甲基化合物的活性對反應的影響也比較大， 活性愈大，反應愈易進行。104(3).丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧， 是合成,-不飽和酸的較好方法。1

24、05應用實例：應用實例：1062. Stobbe 反應反應定義：堿存在下，丁二酸酯與醛、酮縮合， 生成不飽和羧酸的反應。107Mechanism:108Notes:(1). 反應所用的堿一般為強堿, 如醇鈉、叔丁醇鉀、NaH等。 (2). 醛及不對稱酮的反應，產物為順反異構體的混合物。MeOCHOMeOCO2EtCO2HCO2EtCO2EtKOt-Bu74 E : Z = 2: 1 （3）Stobbe反應產物脫羧得, -不飽和酸。109應用實例：應用實例：1103. Perkin 反應反應定義：芳香醛和脂肪酸酐在相應的脂肪酸堿金屬鹽的催 化下縮合，生成-芳基丙烯酸類化合物的反應。OOORR+O

25、HArHOArOR1. NaOCOCH2R2. NaOH3. acid workup111H2COCH3OOHOAcH2COCH3OOPh CHOOCH3OOPhCHOOCH3OOPhOOCH3OOPhOHOAcOOPh+CH3OO112Notes:(1). 因羧酸鹽是弱堿，所以反應溫度要求較高(150200oC) (2). 芳香醛上吸電子基使反應易于進行，反之，給電 子基則使反應速度減慢。CHONO2EtOEtOOEtCOONaNO2CO2H100%+113(3).高級酸酐制備困難，可采用羧酸與醋酐反應生成 混合酸酐，再參與反應。114應用實例：應用實例：115第四節第四節 ， - -環氧烷

26、基化環氧烷基化( (Darzens) )反應反應定義：醛或酮與-鹵代酸酯在堿催化下縮合生成, -環氧 羧酸酯（縮水甘油酸酯）的反應。 116反應機理117Notes: (1). 參與反應的醛酮中，除脂肪醛外，其它各種醛酮 均可順利的反應。脂肪醛由于自身縮合，因而收 率不高。但可將溴代酸酯先與(CH3)3Si2NLi （即LHDMS）反應生成鋰鹽，然后與脂肪醛反應。CHBrCO2C2H5C2H5（Me3Si)2NLiCBrCO2C2H5C2H5LiCH3CHO-78oCC2H5CO2C2H5H3CHO118 (3). 常用的堿有醇鈉(鉀)、氨基鈉、氨基鋰(如LDA)等。(2). 除鹵代酸酯外，鹵代酮及-鹵代腈等亦可 進行類似反應。HCO