1、第第3 3章章Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞腦垂體后葉腦垂體后葉腦垂體前葉腦垂體前葉腦弓腦弓前下丘腦前下丘腦后下丘腦后下丘腦藥物，藥物，降低發(fā)熱降低發(fā)熱體溫至正常，對(duì)體溫至正常，對(duì)正常體溫?zé)o影響正常體溫?zé)o影響炎癥發(fā)燒炎癥發(fā)燒體溫升高體溫升高體溫調(diào)節(jié)中樞，體溫調(diào)節(jié)中樞，起起維持體溫平衡維持體溫平衡作用作用解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制前列腺素在下丘腦的生物合成解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制前列腺素在下丘腦的生物合成 - -這類藥物多數(shù)在體外均有抑制前列腺素還氧酶作用這類藥物多數(shù)在體外均有抑制前列

2、腺素還氧酶作用 - -解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行近年來研究表明前列腺素（近年來研究表明前列腺素（PGPG）為一種導(dǎo)致發(fā)熱物質(zhì)）為一種導(dǎo)致發(fā)熱物質(zhì) 雖然解熱鎮(zhèn)痛的機(jī)制可能是通過抑制環(huán)氧酶起作雖然解熱鎮(zhèn)痛的機(jī)制可能是通過抑制環(huán)氧酶起作用，但用，但中樞前列腺素的合成與釋放中樞前列腺素的合成與釋放不是引起機(jī)體發(fā)不是引起機(jī)體發(fā)熱的唯一原因。近年來研究表明，發(fā)熱作用可能有熱的唯一原因。近年來研究表明，發(fā)熱作用可能有外周作用的參與，即外周作用的參與，即細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原致熱原被各種刺激因子刺激后釋放出來。被各種刺激因子刺激后釋放出來。

3、 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激細(xì)胞受外源性致熱原刺激的激活，活，或抑制其或抑制其在外源性致熱原刺激下在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白釋放內(nèi)源性白細(xì)胞細(xì)胞致熱原致熱原。 解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥不同- -作用部位主要在外周作用部位主要在外周抑制環(huán)氧酶抑制環(huán)氧酶，不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥使用，不能代替嗎啡類鎮(zhèn)痛藥使用- -對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等慢性鈍痛作用良好對(duì)牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等慢性鈍痛作用良好- -對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效對(duì)創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效- -不易產(chǎn)生耐受性及成癮性不易產(chǎn)生耐受性及

4、成癮性作用部位作用部位 外周外周 中樞中樞 作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn) 環(huán)氧酶環(huán)氧酶 阿片受體阿片受體止痛效果止痛效果 慢性鈍痛慢性鈍痛 任何劇痛任何劇痛成癮性成癮性 無成癮性無成癮性 有成癮性有成癮性 水楊酸類（阿司匹林）水楊酸類（阿司匹林） 苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚）苯胺類（對(duì)乙酰氨基酚） 吡唑酮類（安乃近）吡唑酮類（安乃近）這三類化合物解熱鎮(zhèn)痛作用均發(fā)現(xiàn)比較早，臨床應(yīng)用較悠久這三類化合物解熱鎮(zhèn)痛作用均發(fā)現(xiàn)比較早，臨床應(yīng)用較悠久阿司匹林阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚副作用低副作用低應(yīng)用較廣應(yīng)用較廣毒副作用大應(yīng)用毒副作用大應(yīng)用不如水楊酸廣泛不如水楊酸廣泛2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Aceto

5、xy benzoic acid2-Acetoxy benzoic acid乙酰水楊酸乙酰水楊酸AspirinAspirin1 12水楊酸水楊酸醋酐醋酐乙酰化乙酰化阿司匹林阿司匹林催化催化合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成合成中可能有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物生成- -可引起過敏反應(yīng)可引起過敏反應(yīng)- -含量不超過含量不超過0.003%0.003%（W/WW/W）時(shí)，則無影響）時(shí)，則無影響醋酐醋酐阿司匹林阿司匹林乙酰水楊酸酐乙酰水楊酸酐脫水縮合脫水縮合水楊酸水楊酸水楊酸水楊酸醌型有色物質(zhì)醌型有色物質(zhì)繼續(xù)氧化繼續(xù)氧化堿、光線、升溫及微量銅、鐵等離子均可促進(jìn)氧化反應(yīng)進(jìn)行。堿、光線、升溫及微量銅、鐵等離子均可促

6、進(jìn)氧化反應(yīng)進(jìn)行。醌氫醌結(jié)構(gòu)醌氫醌結(jié)構(gòu)脫水脫水空氣空氣空氣空氣醌型有色物質(zhì)醌型有色物質(zhì)縮合縮合代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，從腎臟排出體外。代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，從腎臟排出體外。水楊酸羥化物水楊酸羥化物體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝去酰化去酰化甘氨酸甘氨酸氧化氧化葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸百年來臨床應(yīng)用證明為百年來臨床應(yīng)用證明為有效解熱鎮(zhèn)痛藥有效解熱鎮(zhèn)痛藥，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。老藥新用途，現(xiàn)用于心血管系統(tǒng)疾病老藥新用途，現(xiàn)用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療

7、。的預(yù)防和治療。最近研究表明對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用。最近研究表明對(duì)結(jié)腸癌有預(yù)防作用。 其應(yīng)用范圍不斷被拓展。其應(yīng)用范圍不斷被拓展。為不可逆為不可逆花生四烯酸環(huán)氧酶花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制劑抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2的合成的合成 - -具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林環(huán)氧酶環(huán)氧酶過氧化物酶過氧化物酶PGIPGI2 2合成酶合成酶血栓素血栓素A A2 2合酶合酶血栓素血栓素A A2 2其它的前列腺素其它的前列腺素環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)內(nèi)過氧化物PGIPGI2 2環(huán)內(nèi)過氧化物環(huán)內(nèi)過氧化物抑制抑制Salicylic AcidSalic

8、ylic Acid陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)如果酸性降低，雖保如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗持其鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。置換羧炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響基成酚羥基可以影響療效和毒性。療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位否則活性消失羧基與羥基的位置必須是鄰位否則活性消失ParacetamolParacetamol撲熱息痛撲熱息痛N-N-（4-4-羥基苯基）乙酰胺羥基苯基）乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamideN-(4-Hydroxyphenyl)acetamide4 43.23.2酰化苯胺類酰化苯胺類對(duì)硝基苯酚對(duì)硝基苯酚對(duì)氨基酚對(duì)氨基

9、酚還原還原醋酸酰化醋酸酰化對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚路線路線路線路線在在90%90%以上的乙酸中，用以上的乙酸中，用5%5%鈀鈀- -炭炭催化氫化催化氫化對(duì)硝基酚對(duì)硝基酚，可由對(duì)，可由對(duì)硝基酚一步反應(yīng)制得成品。硝基酚一步反應(yīng)制得成品。90%90%乙酸乙酸5%5%鈀鈀- -炭炭對(duì)硝基酚對(duì)硝基酚對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚催化氫化催化氫化酰化酰化羥化羥化 氧化氧化水解脫羧水解脫羧氧化氧化磺化磺化絡(luò)合絡(luò)合氧化氧化代謝代謝代謝代謝兒童兒童成人成人N羥基衍生物羥基衍生物小部分由小部分由P450氧化酶氧化酶 轉(zhuǎn)化成轉(zhuǎn)化成結(jié)合結(jié)合產(chǎn)生肝腎毒性主要原因產(chǎn)生肝腎毒性主要原因谷胱甘肽谷胱甘肽（活性）（活性）結(jié)合結(jié)合結(jié)合

10、結(jié)合（無活性）（無活性）共價(jià)加成物共價(jià)加成物含巰基化合物含巰基化合物對(duì)對(duì)乙酰氨對(duì)對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生毒性基酚產(chǎn)生毒性有解救作用有解救作用N羥基衍生物羥基衍生物解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng)。解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng)。無抗炎作用無抗炎作用（除苯胺類藥外（除苯胺類藥外其它藥其它藥均具有抗炎作用）均具有抗炎作用）對(duì)對(duì)阿司匹林阿司匹林有過敏患者對(duì)有過敏患者對(duì)對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚有很好耐受性。有很好耐受性。阿司匹林阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 。 炎癥：炎癥：是是機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制，主要表機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制，主要表現(xiàn)為：紅腫現(xiàn)為：紅腫、疼痛、疼痛等。等。 治療膠原組織疾病治療膠原組織疾病

11、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等。僅能緩解癥狀，對(duì)病原紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等。僅能緩解癥狀，對(duì)病原菌所致的炎癥無效。菌所致的炎癥無效。除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用 - -長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)，對(duì)凝血造血系統(tǒng)有不良反應(yīng)長(zhǎng)期和大量使用有胃腸道反應(yīng)，對(duì)凝血造血系統(tǒng)有不良反應(yīng) 吡唑酮類吡唑酮類 鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類 吲哚乙酸類吲哚乙酸類 芳基烷酸類芳基烷酸類 其它類其它類羥布宗羥布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬（苯乙酸類、（苯乙酸類、1 1，2 2苯并

12、噻嗪類等）苯并噻嗪類等）NHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的，篩選

13、了合成得到的350350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5 5倍，比保泰松強(qiáng)倍，比保泰松強(qiáng)2.52.5倍，這引起了人們極大倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺

14、素的合成。IndomethacinIndomethacin1-(4-1-(4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基-2-2-甲基甲基-1-1H H- -吲哚吲哚- -3-3-乙酸乙酸消炎痛消炎痛吲哚美辛吲哚美辛對(duì)甲氧基苯胺對(duì)甲氧基苯胺重氮化還原重氮化還原對(duì)甲氧基苯肼對(duì)甲氧基苯肼乙醛縮合乙醛縮合對(duì)氯苯甲酰氯對(duì)氯苯甲酰氯酰化酰化乙酰丙酸乙酰丙酸環(huán)合環(huán)合水解水解對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧基苯肼對(duì)氯苯甲酰對(duì)甲氧基苯肼縮對(duì)甲氧基苯肼縮對(duì)甲氧基苯肼口服吸收迅速口服吸收迅速 - 23小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合（與血漿蛋白高度結(jié)合（97%） -吲哚美辛為酸性物質(zhì)吲哚美辛為酸性物質(zhì)代

15、謝失活代謝失活 -大約大約50%為去甲基衍生物為去甲基衍生物 -10%與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎藥 -約為保泰松的約為保泰松的25倍倍 -解熱作用強(qiáng)于阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚解熱作用強(qiáng)于阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚 -鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重毒副作用較嚴(yán)重 不是對(duì)抗羥色胺不是對(duì)抗羥色胺而是抑制前列腺素的生物合成而是抑制前列腺素的生物合成 IbuprofenIbuprofen異丁苯丙酸異丁苯丙酸-甲基甲基-4-(2-4-

16、(2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-(2-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acidmethylpropyl)benzeneacetic acidOOH4231432156231ArXOOH對(duì)位也可以取代芳對(duì)位也可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等基、雜環(huán)、脂環(huán)等非共平面，間位非共平面，間位F F或或ClCl等疏水性基等疏水性基團(tuán)，活性增強(qiáng)，團(tuán)，活性增強(qiáng)，抗炎作用增加。抗炎作用增加。S S構(gòu)型構(gòu)型引入甲基消炎作用增強(qiáng)，毒性降引入甲基消炎作用增強(qiáng)，毒性降低，具光學(xué)活性，臨床用消旋體低，具光學(xué)活性，臨床用消旋體引入乙基得布引入乙基得布替布芬抗

17、炎作替布芬抗炎作用與布洛芬相用與布洛芬相似，致潰瘍作似，致潰瘍作用較輕。用較輕。2-(4-2-(4-異丁苯基異丁苯基) )丙醛丙醛3-(4-3-(4-異丁基苯異丁基苯)-2,3-)-2,3-環(huán)氧丁酸乙酯環(huán)氧丁酸乙酯布洛芬布洛芬甲苯甲苯丙烯丙烯異丁基苯異丁基苯乙酰氯乙酰氯4-4-異丁基苯乙酮異丁基苯乙酮DarzensDarzens反應(yīng)反應(yīng)氯乙酸乙酯氯乙酸乙酯3 32 241 14 4氧化氧化催化催化催化催化失去一個(gè)失去一個(gè)HH+ +水解、脫羧、重排水解、脫羧、重排臨床常用鎮(zhèn)痛消炎藥。臨床常用鎮(zhèn)痛消炎藥。適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支

18、氣管炎等。咽喉炎及支氣管炎等。3.53.5 SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C吡羅昔康吡羅昔康(piroxicam) 結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名又名炎痛喜康，是長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥。又名炎痛喜康，是長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥。2-甲基甲基-4-羥基羥基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothia

19、zine-3-carboxamide-1,1-dioxideSNOHOOONHN21343.5 1,2-3.5 1,2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：烯醇，弱酸性烯醇，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性NSOHOCH3NHON酸堿兩性 理化性質(zhì)理化性質(zhì)1、酸性；、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色應(yīng)，顯玫瑰紅色 SNOHOOONHN臨床應(yīng)用及特點(diǎn)臨床應(yīng)用及特點(diǎn) 是是1，2-苯并噻嗪類藥物中第一個(gè)在臨床上苯并噻嗪類藥物中第一個(gè)在臨床上使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥；具有療效顯著、作用使用的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥；具有療效顯著、作用持久、耐受性好、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。持久、耐受性好

20、、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。1 1、前列腺素、前列腺素（prostaglandinprostaglandin，PGPG）：）：一類具有五元脂環(huán)帶二一類具有五元脂環(huán)帶二個(gè)側(cè)鏈（上鏈個(gè)側(cè)鏈（上鏈7 7個(gè)碳原子，下鏈為個(gè)碳原子，下鏈為8 8個(gè)碳原子）的個(gè)碳原子）的2020碳的酸，是碳的酸，是內(nèi)源性的活性物質(zhì)，具有多種生理功能。內(nèi)源性的活性物質(zhì)，具有多種生理功能。2 2、解熱鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥（antipyretic analgesicsantipyretic analgesics）：）：臨床上主要用臨床上主要用于降低發(fā)熱和鎮(zhèn)痛的一些藥物，其中除苯胺類外，大都也具有于降低發(fā)熱和鎮(zhèn)痛的一些藥物，其中除苯胺類外，

21、大都也具有抗炎作用。其作用機(jī)制被認(rèn)為是抑制前列腺素的生物合成，故抗炎作用。其作用機(jī)制被認(rèn)為是抑制前列腺素的生物合成，故也屬于非甾類抗炎藥。也屬于非甾類抗炎藥。 3 3、非甾類抗炎藥、非甾類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugnonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDNSAID）：）：抑制環(huán)氧合酶的活性，減少體內(nèi)從花生四烯酸合抑制環(huán)氧合酶的活性，減少體內(nèi)從花生四烯酸合成前列腺素和血栓素前體的一大類具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物。成前列腺素和血栓素前體的一大類具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物。這些藥物都具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。其抗炎作用的機(jī)這些藥物都具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。其抗炎作用的機(jī)制與甾類抗炎藥如可的松不同。廣義的非甾類抗炎藥也包括制與甾類抗炎藥如可的松不同。廣義的非甾類抗炎藥也包括解熱鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥。解熱鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥。4 4、COX-2COX-2抑制劑抑制劑（COX-2 inhibit